本發(fā)明涉及一種18復(fù)方氨基酸注射液的制備方法及其產(chǎn)品，特別涉及一種不含抗氧劑以及pH調(diào)節(jié)劑的18復(fù)方氨基酸注射液的制備方法及其產(chǎn)品，本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：氨基酸是生物體內(nèi)構(gòu)成蛋白質(zhì)分子的基本單位，與生物的生命活動有著密切的關(guān)系，是生物體內(nèi)不可缺少的營養(yǎng)成分之一，蛋白質(zhì)在機體內(nèi)的消化和吸收是通過氨基酸來完成，人體對蛋白質(zhì)的需要實際上是對氨基酸的需要，氨基酸在蛋白質(zhì)的合成與分解過程中起維持氮平衡的作用。必需氨基酸、半必需氨基酸和非必需氨基酸按適當配比，再加上碳水化合物、電解質(zhì)等組成氨基酸制劑，可以促進體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝正常，糾正其負氮平衡。氨基酸是一種兩性化合物，含有羧基和氨基，根據(jù)取代基的不同可以分為中性氨基酸、酸性氨基酸、堿性氨基酸，中性氨基酸有甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、蛋氨酸和脯氨；酸性氨基酸有谷氨酸、門冬氨酸；堿性氨基酸有賴氨酸、精氨酸、組氨酸。目前國內(nèi)生產(chǎn)的18氨基酸注射液均含有抗氧劑如亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等，由于亞硫酸鹽的存在雖然解決了氨基酸容易被氧化的問題，其也可以引起常見的副反應(yīng)，如支氣管痙攣、呼吸困難、惡性喉部水腫、低血壓、休克等。各國藥典對注射劑中附加量雖有差異，但從安全性考慮用量越少越好，亞硫酸鹽日允許攝入量相當于70公斤體重的人80毫克亞硫酸氫鈉，中國藥典收載的所有氨基酸產(chǎn)品均含有抗氧劑亞硫酸氫鈉或焦亞硫酸鈉，其用量為千分之零點五，從注射液使用的安全角度出發(fā)，生產(chǎn)出不含抗氧劑的18氨基酸注射液刻不容緩。此外，含十八種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液(簡稱18AA)各原輔料水溶后pH為3.8左右，而18AA樣品穩(wěn)定的pH范圍為5.0～7.0，故需準備pH調(diào)節(jié)劑來調(diào)節(jié)制劑pH使其穩(wěn)定，因此耗時長，工藝復(fù)雜，并且易引入許多不確定因素，增大污染概率。因此如何改變現(xiàn)有制備工藝，解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，是本領(lǐng)域技術(shù)人員一直努力探索以及研究的主要方向。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明目的是提出一種不含抗氧劑以及pH調(diào)節(jié)劑的18復(fù)方氨基酸注射液的制備方法及其產(chǎn)品。為了達到上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段：本發(fā)明的一種不含抗氧劑以及pH調(diào)節(jié)劑的18復(fù)方氨基酸注射液的制備方法，其包括以下步驟：(1)用注射用水沖洗所有生產(chǎn)設(shè)備，在配制罐中注入注射液總體積70％～90％的注射用水；(2)通入氮氣，調(diào)節(jié)氮氣壓力至0.02MPa，待氧濃度降低至0.8～1.5ppm時，按照先后順序依次加入精氨酸、醋酸賴氨酸、組氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、纈氨酸、絲氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸，并使其終濃度分別達到如下所示的濃度：(3)在攪拌下將氨基酸原料全部溶解，補足注射用水至注射液總體積，取樣測試藥液pH值；(4)配制好的氨基酸溶液經(jīng)過過濾器轉(zhuǎn)至配制罐內(nèi)，經(jīng)自動灌裝機裝入洗好的玻璃瓶內(nèi)，并立即充氮，經(jīng)加塞機加塞，再由全自動軋蓋機軋蓋；(5)按照設(shè)定的滅菌程序?qū)Π被崛芤涸?21℃滅菌，滅菌時間8～12分鐘。(6)滅菌后的氨基酸溶液經(jīng)燈檢合格后，貼標裝箱入庫，即得氨基酸注射液。在本發(fā)明所述的制備方法中，優(yōu)選的，步驟(2)中待氧濃度降低至0.9～1.1ppm，更優(yōu)選為1.0ppm時，按照先后順序依次加入各氨基酸。進一步的，本發(fā)明還提出了按照本發(fā)明所述的制備方法制備得到的不含抗氧劑以及pH調(diào)節(jié)劑的18復(fù)方氨基酸注射液，所述的注射液的pH值為5.5～6.5，更優(yōu)選的，所述的注射液的pH值為5.9～6.1。相較于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：按照本發(fā)明提出的加入順序以及用量溶解氨基酸，在不加入抗氧化劑的情況下可提高產(chǎn)品的抗氧化性，而且無需再調(diào)pH值即可將注射液的pH值控制為5.5～6.5，因此生產(chǎn)過程簡單，更易控制。附圖說明圖1為按照順序1加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖2為按照順序2加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖3為按照順序3加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖4為按照順序4加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖5為按照順序5加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖6為按照順序6加入各氨基酸后溶液的pH變化以及各氨基酸的等電點；圖7為按照順序1-6加入各氨基酸所配制得到的溶液在60℃放置2天后的顏色變化。具體實施方式下面結(jié)合具體實施例和附圖來進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明的優(yōu)點和特點將會隨著描述而更為清楚。但這些實施例僅是范例性的，并不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細節(jié)和形式進行修改或替換，但這些修改和替換均落入本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。實施例118復(fù)方氨基酸注射液(10L)的制備(1)按下表1稱量各氨基酸原料：表1氨基酸加入的量單位異亮氨酸53.2g亮氨酸118.8g醋酸賴氨酸117.8g甲硫氨酸33.3g苯丙氨酸88.8g蘇氨酸61.8g色氨酸12.4g絲氨酸20.9g纈氨酸42.8g組氨酸57.0g精氨酸75.1g丙氨酸58.9g門冬氨酸36.1g半胱氨酸9.5g谷氨酸61.8g脯氨酸31.4g酪氨酸3.3g甘氨酸101.7g(2)用注射用水沖洗所有生產(chǎn)設(shè)備，在配制罐中注入注射液總體積7L的注射用水；(3)通入氮氣，調(diào)節(jié)氮氣壓力至0.02MPa，待氧濃度降低至1.0ppm時，按照先后順序依次加入稱量好的精氨酸、醋酸賴氨酸、組氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、纈氨酸、絲氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在攪拌下將氨基酸原料全部溶解，補足注射用水至10L，取樣測試藥液pH值，pH值5.91；(4)配制好的氨基酸溶液經(jīng)過過濾器轉(zhuǎn)至配制罐內(nèi)，經(jīng)自動灌裝機裝入洗好的玻璃瓶內(nèi)，并立即充氮，經(jīng)加塞機加塞，再由全自動軋蓋機軋蓋；(5)按照設(shè)定的滅菌程序?qū)Π被崛芤涸?21℃滅菌，滅菌時間8分鐘。(6)滅菌后的氨基酸溶液經(jīng)燈檢合格后，貼標裝箱入庫，即得氨基酸注射液，批號Y160411E1。實施例218復(fù)方氨基酸注射液(10L)的制備(1)按下表2稱量各氨基酸原料：表2(2)用注射用水沖洗所有生產(chǎn)設(shè)備，在配制罐中注入注射液總體積8L的注射用水；(3)通入氮氣，調(diào)節(jié)氮氣壓力至0.02MPa，待氧濃度降低至1.1ppm時，按照先后順序依次加入稱量好的精氨酸、醋酸賴氨酸、組氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、纈氨酸、絲氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在攪拌下將氨基酸原料全部溶解，補足注射用水至10L，取樣測試藥液pH值，pH值5.95；(4)配制好的氨基酸溶液經(jīng)過過濾器轉(zhuǎn)至配制罐內(nèi)，經(jīng)自動灌裝機裝入洗好的玻璃瓶內(nèi)，并立即充氮，經(jīng)加塞機加塞，再由全自動軋蓋機軋蓋；(5)按照設(shè)定的滅菌程序?qū)Π被崛芤涸?21℃滅菌，滅菌時間8分鐘。(6)滅菌后的氨基酸溶液經(jīng)燈檢合格后，貼標裝箱入庫，即得氨基酸注射液，批號Y160412E1。實施例318復(fù)方氨基酸注射液(10L)的制備(1)按下表3稱量各氨基酸原料：表3(2)用注射用水沖洗所有生產(chǎn)設(shè)備，在配制罐中注入注射液總體積9L的注射用水；(3)通入氮氣，調(diào)節(jié)氮氣壓力至0.02MPa，待氧濃度降低至1.0ppm時，按照先后順序依次加入稱量好的精氨酸、醋酸賴氨酸、組氨酸、脯氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、甘氨酸、纈氨酸、絲氨酸、谷氨酸、門冬氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸；(3)在攪拌下將氨基酸原料全部溶解，補足注射用水至10L，取樣測試藥液pH值，pH值5.99；(4)配制好的氨基酸溶液經(jīng)過過濾器轉(zhuǎn)至配制罐內(nèi)，經(jīng)自動灌裝機裝入洗好的玻璃瓶內(nèi)，并立即充氮，經(jīng)加塞機加塞，再由全自動軋蓋機軋蓋；(5)按照設(shè)定的滅菌程序?qū)Π被崛芤涸?21℃滅菌，滅菌時間10分鐘。(6)滅菌后的氨基酸溶液經(jīng)燈檢合格后，貼標裝箱入庫，即得氨基酸注射液，批號Y160413E1。實驗例1對本發(fā)明實施例1-3制備得到的三批氨基酸注射液樣品的性狀外觀、pH值、透光率以及滲透壓進行了檢測，結(jié)果如下表4所示：表4可見，采用本發(fā)明方法制備得到的氨基酸注射液能夠滿足復(fù)方氨基酸注射液(14AA)的國家標準，同時不含有抗氧化劑以及pH調(diào)節(jié)劑，使用上更加安全，且制備工藝更加簡單，易控。實驗例2不同氨基酸加入順序?qū)寡趸缘挠绊憺榱俗C明不同氨基酸的加入順序?qū)Π被嶙⑸湟嚎寡趸缘挠绊?，本發(fā)明進行了如下對比實驗：(1)按照表1縮小100倍的量分別稱取各氨基酸，分別稱量6份；(2)按照下表5的順序加入各氨基酸，共制得6組溶液：表5(3)上述配制過程均未進行氮氣保護，每加入一種氨基酸記錄溶液pH值的變化，配制完不滅菌，剛配制完所有溶液均幾乎無色溶液，60℃放置2天，觀察溶液的顏色。結(jié)果：各組氨基酸溶液的pH值以及顏色變化如圖1-7以及表6所示。表6加料順序溶液60℃放置2天后的顏色pH值順序1黃色4.95順序2黃色5.37順序3黃色5.02順序4黃色5.02順序5微黃5.02順序6微黃(略淺于5號樣品)5.91從圖1-7以及表6結(jié)果可以看出，采用本發(fā)明的順序加入各氨基酸(順序6)能夠使溶液的pH保持在5.9～6.1，而且60℃放置2天，溶液顏色變化最小，說明溶液穩(wěn)定，抗氧化性強。當前第1頁1 2 3