本發(fā)明涉及一種用于補(bǔ)肺活血的中藥膠囊及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：慢性肺原性心臟病(簡稱肺心病)主要指由于慢性呼吸系統(tǒng)疾病所致肺部血管慢性病變引起肺循環(huán)阻力增加，持續(xù)肺動(dòng)脈高壓造成右心室肥厚，最后導(dǎo)致呼吸衰竭及心力衰竭的一種疾??；是以肺、心功能障礙為主的全身性疾病，亦是中老年人的常見病、多發(fā)病；因此，防治肺心病是醫(yī)務(wù)工作者的重要課題。肺心病的發(fā)病原因以慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫最為常見，病人往往合并嚴(yán)重的支氣管炎及肺氣腫癥狀，病期長、病情痛苦，影響正常生活甚至喪失勞動(dòng)能力；在開展對(duì)肺心病緩解期的治療證實(shí)，能夠提高生命質(zhì)量、延長人的壽命、恢復(fù)部分勞動(dòng)力、減輕病人痛苦；根據(jù)肺心病專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議交流和大量的醫(yī)療實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)利用中草藥對(duì)肺心病緩解期進(jìn)行益氣活血、扶正固本的治療行之有效，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為：“肺病日久，肺氣耗傷，肺病即深則氣虛氣滯，血脈瘀阻，必然累及于心，心氣不足，則血流不暢，血瘀益甚，腎陽是五臟六腑功能之根，陽氣充足，鼓動(dòng)血脈有力，血運(yùn)正常?！睔馓撗鍪侵匾牟±頇C(jī)理，也是治療中要解決的主要矛盾；肺心病的臨床研究指導(dǎo)原則將肺心病緩解期辯證分型主證定為肺腎氣虛，同全國肺心病會(huì)議制定的肺心病緩解期辯證分型相一致，在治療上根據(jù)中醫(yī)學(xué)“治病必求于本”、“緩則治其本”的原則，基于慢阻肺和肺心病患者緩解期“虛”、“瘀”的本質(zhì)，采取益氣活血立法用藥，達(dá)到益氣化瘀、補(bǔ)肺固腎的功效?，F(xiàn)代中藥制劑“補(bǔ)肺活血膠囊”(國藥準(zhǔn)字Z20030063)具有益氣活血，補(bǔ)肺固腎之功效，適用于肺腎氣虛血瘀癥。該藥物主要由君藥黃芪、臣藥赤芍和佐藥補(bǔ)骨脂制成，劑型為膠囊劑。方中君藥黃芪，甘、微溫，入肺脾二經(jīng)。益肺健脾，培土生金，大補(bǔ)肺腎之氣。臣藥赤芍，苦、平，入肝、脾二經(jīng)，能通血脈，化瘀血，行血中之滯。補(bǔ)骨脂，辛、大溫，入脾、腎經(jīng)。補(bǔ)腎助陽，壯火益土，納氣平喘。與黃芪合用，一補(bǔ)后天，兩顧脾胃；二補(bǔ)先天，壯之陽，消陰翳。使腎氣充足，攝納正常，氣歸下元，虛喘自平；使腎陽充足，溫煦有根，腰膝酸軟、肢寒畏冷等癥狀得以改善。與赤芍相伍，溫通血脈，是為佐藥。三藥合用，益氣化瘀，溫陽納氣，具有協(xié)同之功效。而每味藥物歸經(jīng)直達(dá)所所需之臟，故可不用使藥?？v觀全方，益氣化瘀、補(bǔ)肺固腎，具有恢復(fù)臟腑功能的作用，為治本之方。專利CN102068507A公開了一種用于補(bǔ)肺活血的中藥膠囊制備方法，其通過正交試驗(yàn)方法，以提取率、黃芪甲苷以及芍藥苷含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，摸索到了一種可以獲得最佳提取率、黃芪甲苷以及芍藥苷含量的補(bǔ)肺活血膠囊。雖然這些指標(biāo)與中國藥典2015版的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)類似，但是需要指出的是由于中藥成分的復(fù)雜性，每味中藥的代表性成分的提取率并不能與其活性直接相關(guān)，例如，黃芪甲苷的含量并不能客觀的代表黃芪的活性，因此，過于追求與藥典標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)的標(biāo)志性成分并不能獲得活性更佳的補(bǔ)肺活血膠囊。還需要指出的是，專利CN102068507A的制備方法仍然是傳統(tǒng)水提醇沉工藝，所獲得的提取物成分較雜，非有效成分較多，工藝粗略難以進(jìn)行較好的質(zhì)量控制。另外，其以赤芍細(xì)粉為主要輔料，雖然可以成功制粒，但是該方法制備的膠囊制劑穩(wěn)定性不佳。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的第一方面是提供一種補(bǔ)肺活血中藥膠囊，其由中藥提取物和輔料組成，所述中藥提取物與輔料的重量比為1：0.05-0.2。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥提取物與輔料的重量比為1：0.1。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述中藥提取物的制備方法為：將黃芪、赤芍及補(bǔ)骨脂藥材放入萃取釜進(jìn)行超臨界流體萃取而獲得的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，黃芪、赤芍及補(bǔ)骨脂藥材的重量比為2：2：1。在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述的超臨界流體是處于超臨界狀態(tài)的二氧化碳；所述超臨界流體萃取采用如下的萃取條件：夾帶劑用量為藥材質(zhì)量0.1-0.3倍，浸泡2-4小時(shí)后，在40MPa、50℃的條件下，靜態(tài)萃取0.1-0.5小時(shí)后再以0.1-1.0L/min動(dòng)態(tài)萃取1.5-2小時(shí)。所述夾帶劑由水、乙醇和氯仿組成，三者的體積百分比為35％：45％：20％。在進(jìn)一步地實(shí)施方案中，所述超臨界流體萃取采用如下的萃取條件：夾帶劑用量為藥材質(zhì)量0.2倍，浸泡3小時(shí)后，在40MPa、50℃的條件下，靜態(tài)萃取0.2小時(shí)后再以0.5L/min動(dòng)態(tài)萃取1.5小時(shí)。所述夾帶劑由水、乙醇和氯仿組成，三者的體積百分比為35％：45％：20％。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述輔料為-乳糖和微晶纖維素，兩者的重量比為1：1。本發(fā)明的第二方面是提供一種補(bǔ)肺活血中藥膠囊的制備方法，具體為：將所述中藥提取物和輔料混合均勻，以50％乙醇制粒，裝入膠囊即得。本發(fā)明通過采用超臨界萃取意外獲得了一種效果極佳的中藥提取物，較現(xiàn)有技術(shù)其活性明顯提升。另外，通過復(fù)雜輔料篩選改善了所述補(bǔ)肺活血膠囊的吸濕性強(qiáng)、穩(wěn)定性不佳的技術(shù)問題，從而使補(bǔ)肺活血膠囊的穩(wěn)定性大幅改善。具體實(shí)施方式還可進(jìn)一步通過實(shí)施例來理解本發(fā)明，其中所述實(shí)施例說明了一些制備或使用方法。然而，要理解的是，這些實(shí)施例不限制本發(fā)明?，F(xiàn)在已知的或進(jìn)一步開發(fā)的本發(fā)明的變化被認(rèn)為落入本文中描述的和以下要求保護(hù)的本發(fā)明范圍之內(nèi)。實(shí)施例1補(bǔ)肺活血膠囊制備1)制備中藥提取物：取黃芪藥材20kg、赤芍20kg和補(bǔ)骨脂10kg，粉碎后放入萃取釜中進(jìn)行超臨界萃取，超臨界流體萃取條件：夾帶劑用量為藥材質(zhì)量0.2倍，浸泡3小時(shí)后，在40MPa、50℃的條件下，靜態(tài)萃取0.2小時(shí)后再以0.5L/min動(dòng)態(tài)萃取1.5小時(shí)。所述夾帶劑由水、乙醇和氯仿組成，三者的體積百分比為35％：45％：20％。2)制粒：取步驟1制備的中藥提取物200g、10g的-乳糖和10g微晶纖維素混合均勻后，以50％乙醇制粒，裝入膠囊即得。實(shí)施例2補(bǔ)肺活血膠囊的活性研究1取SD大鼠，雌雄各半，體重200g左右，模型制備：以野百合堿制備肺心病肺動(dòng)脈高壓大鼠模型，具體為模型組和給藥組每天腹腔注射一次野百合堿，劑量60mg/kg；連續(xù)注射14天，對(duì)照組注射生理鹽水。在注射野百合堿1天后，給藥組大鼠灌胃給予不同方法制備的補(bǔ)肺活血膠囊內(nèi)容物，劑量均為50mg/kg，給藥4周后，進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測，對(duì)照組及模型組給予等量生理鹽水。指標(biāo)1：存活率考察在給藥結(jié)束后，統(tǒng)計(jì)各組大鼠死亡情況，計(jì)算各組大鼠存活率存活率(％)對(duì)照組100模型組80給藥組1100給藥組287給藥組393給藥組1為實(shí)施例1制備的補(bǔ)肺活血膠囊(下同)給藥組2為按照專利CN102068507A公開的說明書實(shí)施例制備的補(bǔ)肺活血膠囊(下同)給藥組3為按照實(shí)施例1制備的補(bǔ)肺活血膠囊，區(qū)別在于在超臨界流體萃取過程中不使用夾帶劑指標(biāo)2：血清學(xué)指標(biāo)(ET-1和NO含量)給藥結(jié)束后，頸動(dòng)脈取血，3000rpm離心分離血清，采用ELISA方法測定血清中ET-1和NO含量。指標(biāo)3：大鼠肺動(dòng)脈壓以及右室壓通過頸內(nèi)靜脈插管結(jié)合壓力換能器測定mPAP和RSVP，插管前插管中充滿含肝素的生理鹽水，緩慢插入后依次經(jīng)過右心房、右心室以及肺動(dòng)脈，待波形穩(wěn)定后收集數(shù)據(jù)。肺動(dòng)脈壓(mmHg)右室收縮壓(mmHg)對(duì)照組14.6±1.326.1±2.1模型組31.2±1.9##53.9±3.6##給藥組117.4±1.5**^^30.5±2.4**^^給藥組224.7±1.7**41.9±2.2**給藥組321.8±1.6**37.1±2.3**經(jīng)Oneway-ANOVA檢驗(yàn)，##代表與對(duì)照組相比P<0.01；**代表與模型組相比P<0.01；^^代表與其它給藥組相比P<0.01指標(biāo)4：右心指數(shù)收集各組大鼠心臟，分離右室自由壁，計(jì)算右室自由壁與心臟其他部分的重量比即為右心指數(shù)指標(biāo)5：肺小動(dòng)脈血管情況取各組大鼠左肺組織，4％多聚甲醛固定，石蠟包埋，冷凍切片后進(jìn)行HE染色，顯微鏡下觀察肺動(dòng)脈管壁厚度與血管外徑比值管壁厚/管外徑(％)對(duì)照組26.2±3.6模型組52.9±4.2##給藥組130.7±3.7**^^給藥組241.8±3.3*給藥組337.5±3.9**實(shí)施例3補(bǔ)肺活血膠囊的活性研究2取雄性Wistar大鼠，200g左右，隨機(jī)分組，采用肺炎克雷伯菌制備大鼠慢性阻塞性肺病模型，具體為通過鼻腔注入方式對(duì)模型組及給藥組進(jìn)行肺部細(xì)菌感染，每只大鼠注入0.1ml菌液(細(xì)菌濃度為6×108CFU/ml)，每周2次，連續(xù)8周，對(duì)照組鼻腔注入等量生理鹽水，在鼻腔注入4周后，給藥組開始灌胃給藥，劑量為50mg/kg，每天一次，給藥4周。然后將大鼠麻醉，分離氣管，用生理鹽水進(jìn)行在體肺泡灌洗，收集回抽液體，1000rpm離心5min，收集上清液測定TNF-a和LTB4含量(ELISA)，離心沉淀用生理鹽水懸浮后，用血細(xì)胞計(jì)數(shù)板進(jìn)行細(xì)胞計(jì)數(shù)，具體結(jié)果如下：1、白細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(108)對(duì)照組1.6±0.4模型組6.1±1.5##給藥組12.1±0.7**^給藥組24.4±1.2*給藥組33.7±0.9**2、灌洗液中TNF-a和LTB4含量LTB4(ng/ml)TNF-a(ng/ml)對(duì)照組1.4±0.20.44±0.07模型組4.3±0.4##0.96±0.11##給藥組11.8±0.3**^0.51±0.08**^給藥組23.1±0.4*0.74±0.09*給藥組32.6±0.3**0.69±0.07**實(shí)施例4補(bǔ)肺活血膠囊的穩(wěn)定性研究按照中國藥典2015年版二部附錄原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，在高溫條件下(溫度為40℃±2℃，相對(duì)濕度為75％RH±5％RH)進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(9個(gè)月)，通過HPLC檢測方法測定實(shí)施例1制得的補(bǔ)肺活血膠囊在保存后0個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月后的黃芪甲苷和芍藥苷含量。對(duì)比例1為按照專利CN102068507A公開的說明書實(shí)施例制備的補(bǔ)肺活血膠囊對(duì)比例2為按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備膠囊，區(qū)別僅在于輔料僅為-乳糖，用量同實(shí)施例1對(duì)比例3為按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備膠囊，區(qū)別僅在于輔料僅為微晶纖維素，用量同實(shí)施例1本
發(fā)明內(nèi)容僅僅舉例說明了要求保護(hù)的一些具體實(shí)施方案，其中一個(gè)或更多個(gè)技術(shù)方案中所記載的技術(shù)特征可以與任意的一個(gè)或多個(gè)技術(shù)方案相組合，這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案也在本申請保護(hù)范圍內(nèi)，就像這些經(jīng)組合而得到的技術(shù)方案已經(jīng)在本發(fā)明公開內(nèi)容中具體記載一樣。當(dāng)前第1頁1 2 3