本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

隨著人類對(duì)于肺部的結(jié)構(gòu)功能、生理特征以及疾病研究的不斷深入，肺部藥物傳遞系統(tǒng)(pulmonary drug delivery system，PDDS)已逐漸成為備受青睞的新型藥物傳遞系統(tǒng)。PDDS是將藥物有效輸送到肺部，并使其直接作用于傳遞部位或在傳遞部位吸收入血，從而達(dá)到預(yù)防、治療或診斷疾病的目的。PDDS具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)給藥無胃腸道刺激和酶解作用；(2)避免肝臟首過作用，且局部酶活性低，尤其適用于蛋白質(zhì)、多肽類藥物；(3)肺泡吸收表面積大，藥物吸收迅速，可直接吸收入血，起效快。

現(xiàn)階段，肺部藥物傳遞系統(tǒng)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺炎、哮喘、非囊性纖維化、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病的治療。肺部給藥具有廣闊的市場(chǎng)前景，美國(guó)調(diào)研機(jī)構(gòu)BCC Research于2014年發(fā)布報(bào)告預(yù)測(cè)，全球肺部給藥系統(tǒng)市場(chǎng)將在未來五年內(nèi)保持每年6.2％復(fù)合增長(zhǎng)率，2018年將增至6080億美元。

用于PDDS的藥物制劑主要包括噴霧劑、壓力定量氣霧劑(pressurized meter-dose inhalers,pMDIs)和干粉吸入劑(dry powder inhalers,DPIs)三種。其中DPIs由于具有攜帶和使用方便，制劑穩(wěn)定好而成為PDDS中的新寵。DPIs是指將載體和微粉化的藥物或者直接將微粉化的藥物裝入吸入裝置中，由患者自行吸入藥物顆粒的一種給藥體系。

DPIs可分為載體型和無載體型。對(duì)于DPIs，其所含主藥的用量一般較低，故而純藥物(無載體)型的DPIs在制備過程中常常產(chǎn)生分劑量不準(zhǔn)確的情況。而且，由于DPIs中藥物顆粒細(xì)小，表面能巨大，容易發(fā)生聚集，影響制劑的穩(wěn)定性和均一性。因此，需要通過加入載體來規(guī)避這些問題。加入一定的載體可以改善藥物在填充膠囊過程中的流動(dòng)性和增加藥物在噴射或吸入過程中的分散性，并對(duì)于低劑量藥物起稀釋作用。目前市售的DPIs產(chǎn)品中，90％以上含有載體。以大量實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)觀之，含載體的DPIs更易獲得較高的肺部有效沉積率(fine particle fraction，F(xiàn)PF)。

決定DPIs的FPF的因素主要有3個(gè)：顆粒性質(zhì)、吸入裝置和呼吸氣流速率。由于后兩個(gè)因素可變性低，因此為了提高DPIs的FPF，目前的研究大多是針對(duì)顆粒性質(zhì)。而由于藥物的加工性能一般劣于載體，故更多考慮改善載體的性質(zhì)以提高FPF。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

基于此，本發(fā)明提供了一種多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒。該多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒具有密度低、比表面積大的特點(diǎn)，作為干粉吸入劑載體可有效提高DPI的藥物沉積效率。

具體技術(shù)方案如下：

一種多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，由小分子糖醇、致孔劑和溶劑制備而成，所述小分子糖醇和致孔劑的質(zhì)量比為1:9-9:1；所述小分子糖醇選自海藻糖、甘露醇、乳糖、半乳糖、木糖醇和葡萄糖中的至少一種；所述致孔劑選自碳酸銨和碳酸氫銨中的至少一種。

在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇和致孔劑的質(zhì)量比為1-7:1。

在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇和致孔劑的質(zhì)量比為2-5:1。

在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇和致孔劑的質(zhì)量比為2.5-3.5:1。

在其中一些實(shí)施例中，所述小分子糖醇為甘露醇；及/或所述致孔劑為碳酸銨；及/或所述溶劑為水。

本發(fā)明還提供了上述多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒的制備方法。該制備方法簡(jiǎn)單，可一步制備得到多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒產(chǎn)品。

具體技術(shù)方案如下：

一種上述多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒的制備方法，包括以下步驟：將小分子糖醇和致孔劑溶于溶劑中，得到溶液A；將溶液A進(jìn)行噴霧干燥，即得所述多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒；所述溶液A中小分子糖醇和致孔劑的總濃度為10-50mg/ml；所述噴霧干燥的條件為：進(jìn)風(fēng)溫度115-145℃，出風(fēng)溫度60-90℃，霧化壓力50-120KPa，進(jìn)料速度5-15ml/min。

在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥的條件包括：進(jìn)風(fēng)溫度125-135℃，出風(fēng)溫度70-80℃，霧化壓力為85-95KPa。

在其中一些實(shí)施例中，所述進(jìn)風(fēng)溫度為128-132℃，所述出風(fēng)溫度為73-77℃。

在其中一些實(shí)施例中，所述霧化壓力為88-92KPa

在其中一些實(shí)施例中，所述進(jìn)料速度為9-11ml/min。

在其中一些實(shí)施例中，所述溶液A中小分子糖醇和致孔劑的總濃度為20-30mg/ml。

本發(fā)明還提供了上述多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒的應(yīng)用。

具體技術(shù)方案如下：

上述的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒作為干粉吸入劑載體在制備干粉吸入劑中的應(yīng)用。本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒具有密度低、比表面積大的特點(diǎn)，作為干粉吸入劑載體可有效提高DPI的藥物沉積效率。

本發(fā)明還提供了一種干粉吸入劑。該干粉吸入劑的藥物有效沉積率高。

具體技術(shù)方案如下：

一種干粉吸入劑，由藥物與干粉吸入劑載體制備而成，所述干粉吸入劑載體為上述的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒。

在其中一些實(shí)施例中，所述藥物為鹽酸環(huán)丙沙星或布地奈德。

在其中一些實(shí)施例中，所述藥物與干粉吸入劑載體的質(zhì)量比為1:10-50。

在其中一些實(shí)施例中，所述藥物與干粉吸入劑載體的質(zhì)量比為1:25-35。

本發(fā)明通過選擇特定的小分子多糖醇和致孔劑以特定比例配合制備得到具有多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，該多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒具有密度低，比表面積大的特點(diǎn)，將其作為干粉吸入劑載體能有效提高干粉吸入劑的藥物有效沉積率。其原理如下：

空氣動(dòng)力學(xué)直徑(aerodynamic diameter,d_ae)反映霧化顆粒肺部沉降的固有趨勢(shì)，由顆粒形態(tài)、密度和幾何大小決定，通常由質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(mass median aerodynamic diameter,MMAD)表征。目前，公認(rèn)的適合肺部傳遞藥物顆粒的MMAD應(yīng)在0.5～5um之間，該粒徑范圍內(nèi)，顆粒粒徑越小，藥物肺部總沉積率(FPF)越大。在藥物顆粒的粒徑固定時(shí)，密度將對(duì)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(d_ae)的大小將起決定性作用，這是根據(jù)d_ae的計(jì)算公式(公式(1))得出的結(jié)論：

式(1)中，ρ為顆粒的密度，ρ1為固定值1g/cm³，x為球形粒子參數(shù)(默認(rèn)為1)，d為顆粒的幾何粒徑。在顆粒的粒徑固定時(shí)，密度將對(duì)d_ae的大小將起決定性作用。降低密度，將得到更低的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。同時(shí)，低密度的載體更易被分散，所需吸入速度小，更易進(jìn)入下呼吸道，從而提高FPF。

現(xiàn)有方法通常通過改變載體的晶型，選擇密度較低的晶型來降低載體密度；或者通過加入其他低密度的載體(如亮氨酸)降低整個(gè)載體體系的平均密度，但是載體本身可能不具有多晶型現(xiàn)象，或各種晶型之間密度差異不大，而第三組分的加入除了對(duì)密度產(chǎn)生影響，也會(huì)導(dǎo)致顆粒的粒徑和粗糙度等其他因素發(fā)生改變，難以控制過程參數(shù)，使問題復(fù)雜化。本發(fā)明通過蝕刻孔洞(多孔化)的方法降低載體顆粒的密度，具有如下優(yōu)點(diǎn)：可顯著降低載體顆粒的密度，可以降低載體顆粒的內(nèi)聚力，從內(nèi)降低粉末的聚集；提高孔隙率，顯著增大載體顆粒的比表面積，從而提高表面粗糙度，降低藥物和載體間的脫附力，而且有利于藥物吸入后在肺部肺泡液中的溶出；對(duì)載體顆粒的晶型和粒徑基本沒有影響；該多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒作為干粉吸入劑載體可有效提高干粉吸入劑的霧化和傳遞性能。

本發(fā)明采用噴霧干燥法制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，克服了雙乳液溶劑揮發(fā)法、滲透壓法、合成法以及相分離法存在的步驟繁瑣、有機(jī)溶劑殘留、不安全添加劑過多的問題，且克服了鹽濾法制備的多孔載體孔洞不一，難以批量制備的問題，本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單、基本沒有有機(jī)溶劑以及添加劑的殘留，參數(shù)可控性好，適用于工業(yè)化批量生產(chǎn)。

因此，本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

(1)本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒具有密度低，比表面積大的特點(diǎn)，作為干粉吸入劑載體可有效提高干粉吸入劑的霧化和傳遞性能，從而有效提高干粉吸入劑的藥物有效沉積率。

(2)本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆?；緵]有添加劑的殘留，特別是當(dāng)優(yōu)選水為溶劑時(shí)，不但能獲得效果更好的載體顆粒，而且不使用任何有機(jī)溶劑，不存在任何有機(jī)溶劑的殘留。

(3)本發(fā)明的制備方法可一步制備得到多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，操作簡(jiǎn)單，參數(shù)可控性好，適用于工業(yè)化批量生產(chǎn)。通過對(duì)制備方法中工藝條件的進(jìn)一步優(yōu)化，可以制備得到成型性更好，效果更佳的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，將其用于干粉吸入劑載體可以更有效的提高干粉吸入劑的藥物有效沉積率。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中以不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨制備的多孔結(jié)構(gòu)載體顆粒的掃描電鏡圖，其中a-f分別對(duì)應(yīng)于表1中的M1-M6；

圖2為新一代藥用撞擊器(NGI)的示意圖；

圖3為實(shí)施例1中載體顆粒的密度和布地奈德干粉吸入劑的FPF之間的相關(guān)性圖；

圖4為實(shí)施例1中不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨制備的多孔結(jié)構(gòu)載體顆粒的XRD圖譜；

圖5為實(shí)施例1中不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨制備的多孔結(jié)構(gòu)載體顆粒的DSC圖譜；

圖6為實(shí)施例1中加入與不加入碳酸銨制備的甘露醇載體顆粒的紅外圖譜；

圖7為實(shí)施例1中加入與不加入碳酸銨制備的甘露醇載體顆粒的熱重曲線；

圖8為實(shí)施例1中加入與不加入碳酸銨制備的甘露醇載體顆粒的的XPS圖譜；

圖9為實(shí)施例4中不同溶劑對(duì)多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒成型性影響的結(jié)果圖；

圖10為實(shí)施例5中不同霧化壓力對(duì)多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒成型性影響的結(jié)果圖；

圖11為實(shí)施例6中不同進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒成型性影響的結(jié)果圖，其中a為120℃、b為130℃、c為140℃；

圖12為實(shí)施例7中不同載藥量對(duì)布地奈德干粉吸入劑藥物有效沉積率的影響結(jié)果圖；

圖13為實(shí)施例8中布地奈德干粉吸入劑在SD大鼠中的藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果圖，A為肺中藥物濃度；B為血中藥物濃度。

具體實(shí)施方式

以下將結(jié)合具體實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒及其制備方法和應(yīng)用做進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

實(shí)施例1

將甘露醇和碳酸銨按不同的質(zhì)量比(1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、7:1)或者單獨(dú)的甘露醇溶解在水中，分別配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備載體顆粒，噴霧干燥的條件如下：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，霧化壓力為90Kpa，氣流量為0.60m³/h。對(duì)該條件下得到的甘露醇載體顆粒進(jìn)行如下評(píng)價(jià)或表征。

(1)密度測(cè)定，具體方法為：稱取適量的載體m g置于1ml精密注射器中，記錄載體的初始體積V₀，則載體的松密度為ρ_b＝m/V₀；輕敲注射器至載體體積不變，記錄載體的振實(shí)體積V_t，則載體的堆密度為ρ_t＝m/V_t。結(jié)果如表1所示。從表中可以看到，隨著碳酸銨的加入以及比例的增大，顆粒載體的密度先減小，再增大，當(dāng)甘露醇/碳酸銨的質(zhì)量比＝3/1時(shí)，顆粒載體的密度最小，最利于肺部藥物的傳遞。

表1不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨對(duì)載體顆粒性質(zhì)的影響

(2)載體形態(tài)：采用掃描電鏡對(duì)載體顆粒表面形態(tài)進(jìn)行表征，結(jié)果如圖1所示。結(jié)果顯示：不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨對(duì)載體顆粒的多孔形態(tài)有顯著的影響。當(dāng)碳酸銨的比例偏大時(shí)(甘露醇/碳酸銨＝1/1、2/1)，會(huì)出現(xiàn)較多的碎片，載體顆粒的球形度不好，且不是均一的孔洞，會(huì)有一些很大的孔，可能是由于碳酸銨比例過大，碳酸銨在受熱過程中揮發(fā)產(chǎn)氣過于劇烈，在甘露醇球形表面某一處強(qiáng)行沖破微球球壁，致使微球變成碎片，或者孔洞不均一；當(dāng)甘露醇/碳酸銨＝3/1時(shí)，球形度很好，球體表面遍布密密麻麻的孔洞，孔徑均一，幾乎無碎片；而隨著碳酸銨比例的減小，當(dāng)甘露醇/碳酸銨＝4/1，微球表面依然出現(xiàn)孔洞，但孔洞數(shù)量開始變少，孔洞的深度也逐漸變小，微球的大小不再均一，當(dāng)碳酸銨的比例過低時(shí)(甘露醇/碳酸銨＝5/1、7/1),在微球表面的孔洞繼續(xù)變少到幾乎沒有，孔洞的深度也繼續(xù)變小到幾乎看不到。

(3)載體比表面積：采用N₂吸附-脫吸附法測(cè)定載體顆粒的比表面積，結(jié)果如表1所示。結(jié)果顯示，不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨對(duì)載體顆粒的比表面積具有顯著差異，當(dāng)甘露醇/碳酸銨＝3/1時(shí)，比表面積最大，由此可見，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒可以明顯提高載體比表面積。

(4)藥物有效沉積率FPF：將噴霧干燥后的載體顆粒與微粉化的布地奈德藥物顆粒以質(zhì)量比30：1混合，裝入3號(hào)hpmc膠囊中(10±0.5mg/顆)，即得布地奈德干粉吸入劑，采用新一代藥用撞擊器(NGI，圖2)測(cè)定干粉吸入劑的體外藥物沉積率。

測(cè)定方法：取上述布地奈德干粉吸入劑的供試品膠囊1粒，裝到吸入裝置Turbospin^TM內(nèi)，用手指撳壓裝置底端的按鈕，將膠囊底端刺破，開啟真空泵，設(shè)定氣流量為60L/min(由吸入裝置Turbospin^TM的固有內(nèi)阻決定)；吸入裝置與適配器連接并插入Induction port(喉)，抽氣4秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊。

用無水乙醇分別收集適配器、喉、預(yù)分離器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1-s7、MOC分別對(duì)應(yīng)于第1-8級(jí)收集盤)中的干粉制劑并測(cè)定含量。可吸入細(xì)顆粒部分(Fine Particle Fraction,FPF，即藥物有效沉積率)反映藥物傳遞至肺部的能力，因此作為篩選干粉吸入劑載體的最重要指標(biāo)。具體地，F(xiàn)PF等于s3至s6四個(gè)收集盤收到的藥物量除以裝置中總藥物量。將載體顆粒的密度和干粉吸入劑的FPF之間的相關(guān)性進(jìn)行擬合，結(jié)果如表1以及圖3所示。結(jié)果顯示：載體顆粒的多孔結(jié)構(gòu)(密度以及比表面積)與藥物的沉積率呈現(xiàn)一定的正性相關(guān)，當(dāng)載體顆粒表面孔洞越多越均勻時(shí)，其密度最低，比表面積最大，其藥物有效沉積率也越高。由此可見，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆?？梢悦黠@提高藥物的有效沉積率。

(5)粒徑測(cè)定：采用激光粒度分析儀干法測(cè)定載體顆粒的粒徑，分散壓力為3.5bar，每份平行測(cè)定3次，結(jié)果如表1所示。結(jié)果表明：不同質(zhì)量比的甘露醇和碳酸銨對(duì)載體顆粒的粒徑影響不大，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

(6)晶型評(píng)價(jià)：采用X射線粉末衍射儀XRD和差示掃描量熱儀DSC測(cè)定載體顆粒的晶型，結(jié)果分別如圖4和圖5所示。結(jié)果表明：當(dāng)加入不同比例的碳酸銨后對(duì)甘露醇的晶型沒有影響。

(7)載體顆粒中碳酸銨殘留量的檢測(cè)：①采用紅外光譜儀對(duì)干燥的樣品進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如圖6所示；②采用同步熱分析測(cè)定載體在20-200℃下的熱重曲線，結(jié)果如圖7所示；③采用X射線光電子能譜(XPS)對(duì)載體表面元素分布進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果如圖8所示。結(jié)果顯示，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝3:1(M3))和無孔甘露醇載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝1:0(M0))的紅外圖譜中在1700cm^-1左右無N元素的明顯吸收，而在929cm^-1,959cm^-1,和1029cm^-1都具有典型的甘露醇穩(wěn)定β晶型的吸收，說明多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒和無孔甘露醇載體顆粒都處于穩(wěn)定晶型；碳酸銨通常受熱在62℃～72℃分解，揮發(fā)成CO₂，H₂O,NH₃，熱重結(jié)果顯示在20～200℃下多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝3:1(M3))的質(zhì)量沒有變化，和無孔甘露醇載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝1:0(M0))的曲線類似，證明碳酸銨在制備過程中已經(jīng)完全揮發(fā)，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒中無任何碳酸銨和水的殘留。XPS結(jié)果中，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝3:1(M3))和無孔甘露醇載體顆粒(甘露醇/碳酸銨＝1:0(M0))的元素分析中C、O無明顯差異，多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒中無N元素存在，證明碳酸銨已完全揮發(fā)，無殘留。

實(shí)施例2

將小分子糖醇(乳糖、甘露醇或海藻糖)和碳酸胺按3:1的質(zhì)量比溶解于水中，分別配制成濃度為25mg/ml(小分子糖醇與碳酸胺的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，噴霧干燥的條件如下：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，霧化壓力為90Kpa，氣流量為0.60m³/h。

將噴霧干燥后的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒與微粉化的鹽酸環(huán)丙沙星藥物顆粒、布地奈德藥物顆粒分別以質(zhì)量比30：1混合，裝入3號(hào)膠囊中(10±0.5mg/顆)，即得鹽酸環(huán)丙沙星干粉吸入劑或布地奈德干粉吸入劑，采用新一代藥用撞擊器(NGI)對(duì)鹽酸環(huán)丙沙星干粉吸入劑的體外藥物沉積率做出評(píng)價(jià)。

檢測(cè)方法：取上述鹽酸環(huán)丙沙星干粉吸入劑或布地奈德干粉吸入劑的供試品膠囊1粒，裝到吸入裝置Turbospin^TM內(nèi)，用手指撳壓裝置底端的按鈕，將膠囊底端刺破，開啟真空泵，設(shè)定氣流量為60L/min(由吸入裝置Turbospin^TM的固有內(nèi)阻決定)；吸入裝置與適配器連接并插入Induction port(喉)，抽氣4秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，

用水溶液/乙醇溶液分別收集適配器、喉、預(yù)分離器、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC(s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、MOC分別對(duì)應(yīng)于第一級(jí)、第二級(jí)、第三級(jí)、第四級(jí)、第五級(jí)、第六級(jí)、第七級(jí)、第八級(jí)收集盤)中的干粉制劑并測(cè)定含量，可吸入細(xì)顆粒部分(Fine Particle Fraction,FPF，即藥物有效沉積率)等于s3至s6四個(gè)收集盤收到的藥物量除以裝置中總藥物量。該指標(biāo)為篩選干粉吸入劑載體的最重要指標(biāo)。

結(jié)果如表2、3所示：以甘露醇和碳酸胺為原料制備的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，可以獲得更高的藥物有效沉積率。

表2不同載體的鹽酸環(huán)丙沙星干粉吸入劑的藥物的體外有效沉積率(n＝3)

表3不同載體的布地奈德干粉吸入劑的藥物的體外有效沉積率(n＝3)

實(shí)施例3

將甘露醇和致孔劑(碳酸銨或碳酸氫銨)以質(zhì)量比3：1溶解在水中，分別配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和致孔劑的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，噴霧干燥的條件如下：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，霧化壓力為90Kpa，氣流量為0.60m³/h。噴霧干燥后的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒的中值粒徑、松密度和堆密度見表4。結(jié)果表明：以碳酸銨作為熱分解型致孔劑制備的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，其中值粒徑和以碳酸氫銨作為致孔劑時(shí)的中值粒徑差異不大，但是松密度和堆密度卻顯著下降，密度越低，越能提高藥物的體外沉積率，說明以碳酸銨作為致孔劑制備的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒作為干粉吸入劑的載體時(shí)可以獲得更高的藥物有效沉積率。

表4不同致孔劑對(duì)載體顆粒粒徑、密度的影響。

實(shí)施例4

將甘露醇和碳酸銨按3:1的質(zhì)量比溶解在一定濃度的乙醇-水溶液或者水中，分別配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，噴霧干燥的條件如下：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，霧化壓力為90Kpa，氣流量為0.60m³/h。將噴霧干燥得到的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒采用掃描電鏡拍照。結(jié)果如圖9所示：溶劑的種類對(duì)載體顆粒的成型性有影響，乙醇的濃度越低，載體顆粒的成型性越好，以水為溶劑時(shí)載體顆粒的成型性比乙醇水溶液好。同時(shí)以水為溶劑更加綠色安全，使制備得到的載體顆粒不存在任何有機(jī)溶劑的殘留。

實(shí)施例5

將甘露醇和碳酸銨按3:1的質(zhì)量比溶解在水中，配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，固定如下噴霧干燥條件：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，氣流量為0.60m³/h。改變霧化壓力，將其分別設(shè)為50Kpa、70Kpa、90Kpa、120Kpa。將不同噴霧壓力條件下得到的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒采用掃描電鏡拍照。掃描電鏡結(jié)果如圖10所示。發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)：噴霧壓力對(duì)顆粒的成型性以及顆粒形態(tài)有較大影響，噴霧壓力過高、過低都不利于多孔結(jié)構(gòu)顆粒的形成。當(dāng)噴霧壓力過大時(shí)，最初噴霧出的液滴過小，會(huì)使形成的顆粒粒徑過小，而剛形成的微球球壁不均勻，碳酸銨在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)氣偏快，可能在微球球壁最薄弱處找到一個(gè)突破點(diǎn)，強(qiáng)烈排出氣體，導(dǎo)致部分多孔微球的破碎；當(dāng)噴霧壓力過小時(shí)，液滴變大，導(dǎo)致粒徑偏大，球形度不夠好，且氣體產(chǎn)生偏慢，剛形成的孔洞可能會(huì)被逐漸干燥的液體逐漸填補(bǔ)，所形成的載體微球顆粒的多孔結(jié)構(gòu)不太明顯，無法很好地保證每個(gè)微球都能形成明顯的多孔結(jié)構(gòu)。當(dāng)噴霧壓力在50-120Kpa的范圍內(nèi)均可制備得到一定量的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，其中，當(dāng)噴霧壓力為90kpa時(shí)，液滴大小最合適，所形成的載體顆粒大小最合適，球形度最好，氣體產(chǎn)氣速度和液滴干燥的速度相匹配，所以制備得到的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒的成型性最好。

實(shí)施例6

將甘露醇和碳酸銨按3:1的質(zhì)量比溶解在水中，分別配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，固定如下噴霧干燥條件：泵液速率為10ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，氣流量為0.60m³/h，霧化壓力為90Kpa。改變噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度，將其設(shè)為120℃、130℃、140℃，對(duì)應(yīng)的出風(fēng)溫度為65℃、75℃、85℃，將不同進(jìn)風(fēng)溫度條件下得到的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒采用掃描電鏡拍照。結(jié)果如圖11所示。發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)：進(jìn)風(fēng)溫度對(duì)載體顆粒的成型性以及載體顆粒的形態(tài)有較大影響，進(jìn)風(fēng)溫度過高、過低都不利于多孔結(jié)構(gòu)顆粒的形成，當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度過低時(shí)，碳酸銨揮發(fā)偏慢，所形成的多孔結(jié)構(gòu)不夠明顯，或者可能出現(xiàn)一個(gè)整個(gè)大孔的結(jié)構(gòu)；當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度過高時(shí)，碳酸銨受熱揮發(fā)、產(chǎn)氣偏快，強(qiáng)行通過顆粒表面，可能致使部分多孔顆粒表面的破碎；當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度在120-140℃的范圍內(nèi)均可制備得到一定量的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒，其中，當(dāng)進(jìn)風(fēng)溫度為130℃時(shí)，載體顆粒的成型性最好，能夠形成完整無破碎的多孔結(jié)構(gòu)載體顆粒，且粒徑均一，大小合適，孔量多，孔洞明顯，孔徑均一。

實(shí)施例7

將甘露醇和碳酸銨按3:1的質(zhì)量比溶解在水中，配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，按實(shí)施例1所述的噴霧干燥條件，制備甘露醇多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒。將制得的載體顆粒與微粉化的布地奈德按1:10、1:20、1:30、1:40和1:50的質(zhì)量比進(jìn)行混合制備布地奈德干粉吸入劑，按實(shí)施例3的方法測(cè)定藥物有效沉積率，結(jié)果如表5、圖12所示。

表5不同載藥量對(duì)布地奈德干粉吸入劑藥物有效沉積率的影響(n＝3)

實(shí)施例8

將甘露醇、甘露醇和碳酸銨按3:1質(zhì)量比溶解在水中，分別配制成濃度為25mg/ml(甘露醇和碳酸銨的總濃度)的溶液，然后采用噴霧干燥機(jī)對(duì)上述溶液進(jìn)行噴霧干燥制備載體顆粒，噴霧干燥的條件如下：進(jìn)風(fēng)溫度為130℃，出風(fēng)溫度為75℃，泵液速率為7ml/min，噴嘴直徑為0.71mm，霧化壓力為90Kpa，氣流量為0.60m³/h。將噴霧干燥后的兩種載體顆粒(以甘露醇制備的無孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒、以甘露醇和碳酸銨制備的多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒)分別與微粉化的布地奈德藥物顆粒以質(zhì)量比30：1進(jìn)行混合，裝膠囊，制備成兩種布地奈德干粉吸入劑，備用。

取162只雄性SD大鼠(體重180-220g)，隨機(jī)分成三組，采用Pen-century公司為大鼠肺部給藥設(shè)計(jì)的給藥裝置DP-4R給藥，給藥劑量為174ug/200g，第一組給予以無孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒為干粉吸入劑載體制備的布地奈德干粉吸入劑，第二組給予以多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒為干粉吸入劑載體制備的布地奈德干粉吸入劑，第三組予以市售布地奈德干粉吸入劑普米都可保中的藥粉，采集給藥后0-8小時(shí)的血樣和肺組織測(cè)定血和肺組織中布地奈德的濃度(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)6只SD大鼠)。

結(jié)果表明(表6，圖13)，在肺組織中，三組達(dá)峰時(shí)間相同，肺部消除半衰期相當(dāng)、但第一組和第二、三組相比略有差異，第二組比第一組和第三組的達(dá)峰濃度高，且肺組織藥時(shí)曲線下面積明顯高于第一、三組；在血中，三組達(dá)峰時(shí)間相近，血中滯留時(shí)間相當(dāng)、但消除半衰期略有差異，第二組比第一組和第三組的達(dá)峰濃度高，且血藥時(shí)曲線下面積也明顯高于第一、三組。由此可見，布地奈德藥物顆粒在大鼠體內(nèi)的傳遞效果，第二組明顯優(yōu)于第一組以及第三組的市售制劑，即以多孔結(jié)構(gòu)的載體顆粒作為干粉吸入劑的載體，其藥物傳遞效果明顯優(yōu)于無孔結(jié)構(gòu)的甘露醇載體顆粒。

表6布地奈德干粉吸入劑在SD大鼠的藥動(dòng)學(xué)結(jié)果(n＝6)

以上所述實(shí)施例的各技術(shù)特征可以進(jìn)行任意的組合，為使描述簡(jiǎn)潔，未對(duì)上述實(shí)施例中的各個(gè)技術(shù)特征所有可能的組合都進(jìn)行描述，然而，只要這些技術(shù)特征的組合不存在矛盾，都應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本說明書記載的范圍。

以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。