相關(guān)申請

本申請要求2009年10月29日提交的美國臨時專利申請系列號61/256093的權(quán)益和優(yōu)先權(quán)，為了所有的目的其內(nèi)容通過參考并入在此。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種微流體裝置且使用這種裝置來過濾溶液的方法。

背景技術(shù)：

腎臟或與腎臟有關(guān)的系統(tǒng)由于傷害、疾病或其它健康問題而衰竭，能夠?qū)е露喾N生理問題。經(jīng)常面對的問題包括身體中的異常流體水平、鈣、磷酸鹽和/或鉀的異常水平、紊亂的酸水平和貧血癥。氮素代謝的有毒最終產(chǎn)物(例如尿素、尿酸和肌氨酸酐)可在血液或組織中堆積。在某些情況下，可能發(fā)生蛋白尿(尿中的蛋白質(zhì)損失)和/或血尿(尿中的血液損失)。長時間后，腎臟問題可在心血管疾病和其它疾病上有嚴(yán)重后果。

經(jīng)受腎衰竭或腎臟功能減少的病人通常依靠透析過程來補(bǔ)充和/或替代他們的腎臟功能。透析從身體去除多余的水、廢物和毒素，這些是健康腎臟正常自己去除的。透析治療的頻率和程度取決于例如腎臟機(jī)能障礙的程度。

有用于治療腎臟功能損失的兩種類型的透析過程：(i)血液透析和(ii)腹膜透析。使用血液透析，病人利用插入病人靜脈和/或動脈的導(dǎo)管與血液透析機(jī)連接。病人的血液通過機(jī)器，在機(jī)器中，毒素、廢物和多余的水被去除，然后血液返回到病人。血液透析通常在透析中心進(jìn)行，治療需要透析四小時，每周三次。這普遍地強(qiáng)烈干擾了病人的生活質(zhì)量和為社會作貢獻(xiàn)的能力。

在腹膜透析中，病人的腹膜被用作過濾器，毒素、廢物和多余的水被排入和排出腹部。透析液(透析溶液)被引入病人的腹膜腔，在此處透析液與病人的腹膜接觸。毒素、廢物和多余的水經(jīng)由擴(kuò)散和滲透通過腹膜且進(jìn)入透析液。然后含有毒素、廢物和水的用過的透析液被從病人排出。上述步驟需要重復(fù)幾次。

與血液透析相同，腹膜透析不方便，并且為了療法增強(qiáng)留有足夠的空間以提高病人的生活質(zhì)量。例如，處理通常需要病人重要的人力工作，病人通常需要經(jīng)受多個治療周期，每個周期持續(xù)約1小時。

由于上述原因，需要改進(jìn)過濾技術(shù)，特別是對病人更方便的血液過濾技術(shù)。本發(fā)明解決這些需要且提供其它相關(guān)優(yōu)勢。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供微流體裝置和過濾液體溶液的方法。液體溶液可以用于工業(yè)應(yīng)用或醫(yī)療應(yīng)用。例如，微流體裝置和方法計劃用來在血液透析中提供特別優(yōu)勢，并且可應(yīng)用于活動式腎臟增強(qiáng)裝置。這里描述的微流體裝置包括一個或多個具有特別適于血液透析的尺寸的第一通道。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以特定的高度、寬度和長度范圍為特征的第一通道為血液過濾應(yīng)用提供了優(yōu)越的流體流動特性。這里描述的第一通道特征的一個益處是它們提供的流體剪切速率計劃用來順從于例如包含于血液中的血紅細(xì)胞。第一通道特征還被理解為對優(yōu)化通過過濾隔膜的濾出液的量是重要的，該過濾隔膜將第一通道與一個或多個用于引導(dǎo)濾出液離開凈化的血液的第二通道分離。

因此，本發(fā)明的一個方面提供了一種微流體裝置。該微流體裝置包括：(i)一個或多個第一通道，每個第一通道具有在約50μm至約500μm范圍內(nèi)的高度、在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度和在約3cm至約20cm范圍內(nèi)的長度；(ii)與第一通道中的一個或多個互補(bǔ)的至少一個第二通道；和(iii)將所述一個或多個第一通道與所述至少一個第二通道分離的過濾隔膜。

本發(fā)明的另一方面提供了一種過濾含有被分析物的液體溶液以提供含有的被分析物比所述液體溶液少的凈化的溶液的方法。所述方法包括的步驟有：(i)將含有所述被分析物的所述液體溶液引入到這里描述的裝置的一個或多個第一通道的輸入端中，所述裝置被構(gòu)造有過濾隔膜，該過濾隔膜對于所述被分析物至少是半滲透的；和(ii)從一個或多個第一通道的輸出端收集凈化的液體溶液。

本發(fā)明的再一方面提供了一種可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置，包括：(i)過濾部件，該過濾部件包括：(a)至少一個第一通道和與至少一個第一通道互補(bǔ)的至少一個第二通道；和(b)將至少一個第一通道與至少一個第二通道分離的過濾隔膜；其中至少一個第一通道被構(gòu)造成對于37.0℃的血液提供在約100S-1至約3000S-1范圍內(nèi)的流體剪切速率；(ii)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸入端的流體連通的第一接入導(dǎo)管；(iii)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸出端的流體連通的第一返回導(dǎo)管；和(iv)擔(dān)負(fù)與至少一個第二通道的輸出端的流體連通的第二返回導(dǎo)管。

附圖說明

圖1示出了本發(fā)明的微流體裝置。

圖2示出了本發(fā)明的微流體裝置，其中第二通道(101)經(jīng)由過濾隔膜(102)與兩個第一通道(100)連接。

圖3示出了本發(fā)明的具有分支通道的微流體裝置的剖面圖。

圖4是圖表，示出了計算模型的結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的長度、寬度和/或高度的變化如何改變流經(jīng)這種通道的流體的計算出的剪切速率。

圖5是圖表，示出了計算模型的結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的寬度和高度的變化如何改變通過被附接到通道的過濾隔膜的流體的計算出的百分比。

圖6是表格，示出了計算模型的結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的長度、寬度和/或高度的變化如何改變流經(jīng)通道的流體的計算出的剪切速率，以及通過被附接到通道的過濾隔膜的流體(即，濾出液)的計算出的百分比。

具體實施方式

本發(fā)明提供了微流體裝置和過濾液體溶液的方法。微流體裝置和方法計劃用來提供血液透析中的特別優(yōu)勢。如上面提到的，這里描述的微流體裝置包括一個或多個具有特別適于血液透析的尺寸的第一通道。第一通道的高度、寬度和長度的特定組合為血液過濾提供了優(yōu)越的流體流動特性。這里描述的第一通道特征的一個益處是，這些第一通道提供的流體剪切速率計劃用來順從于例如包含在血液中的血紅細(xì)胞。第一通道特征的另一益處是它們允許最佳量的濾出液通過過濾隔膜，該過濾隔膜使第一通道與一個或多個用于引導(dǎo)濾出液離開凈化的血液的第二通道分離。

微流體裝置的某些方面被在圖1中表明，圖1示出了一個示例性微流體裝置，該裝置具有多個第一通道100，用過濾隔膜102將這些與第一通道互補(bǔ)的第二通道101分離。過濾隔膜可通過使用化學(xué)粘合劑或由機(jī)械裝置固定至支撐層103和104。待過濾的液體溶液被施加到第一通道100的輸入端。在液體溶液通過第一通道100時，被分析物通過過濾隔膜102進(jìn)入第二通道。通過了過濾隔膜的被分析物被總稱為濾出液，且被允許從第二通道排出。

在某些實施例中，可以根據(jù)圖2的布置來構(gòu)造微流體裝置，其中，用過濾隔膜102將與多個第一通道100互補(bǔ)的第二通道101分離。在該實施例中，單個第二通道101經(jīng)由過濾隔膜102與兩個第一通道100流體連接。下文會更詳細(xì)地描述包括用于第一通道和第二通道的各種布置的微流體裝置的另外實施例。

這里描述的微流體裝置計劃用來很好地適于在腎臟增強(qiáng)裝置(KAD)中使用。KAD從病人的血液中析取濾出液以便增強(qiáng)本身腎臟功能，并且治療有腎臟功能障礙的病人。該裝置可被構(gòu)造用來增強(qiáng)本身腎臟功能，包括水平衡(血容量高/低)、離子溶質(zhì)平衡、小分子排泄(血尿素氮、肌氨酸酐等)、和中分子排泄(β2-微球蛋白等)。KAD可被構(gòu)造用來提供補(bǔ)充或部分替代傳統(tǒng)腎透析或過濾的可穿戴便攜式裝置。仍進(jìn)一步地，KAD可被構(gòu)造用來經(jīng)構(gòu)建入裝置中的定時釋放機(jī)構(gòu)將離子直接給到病人血液流。

下文分區(qū)段地描述微流體裝置和KAD的各個方面。在一個區(qū)段中描述的特征不意味著被限定于任何特定的區(qū)段。

1.微流體裝置的通道特征

微流體裝置中的通道根據(jù)其高度、寬度、長度和通道幾何結(jié)構(gòu)為特征。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)以一定高度、寬度和長度為特征的通道對諸如血液透析的溶液過濾應(yīng)用提供了特定的益處。這里描述的微流體裝置包括一個或多個第一通道和至少一個第二通道。下面描述第一通道和第二通道的各種特征。

A.第一通道的特征

這里的微流體裝置包括一個或多個第一通道，其中每個第一通道具有在約50μm至約500μm范圍內(nèi)的高度、在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度、和在約3cm至約20cm范圍內(nèi)的長度。微流體裝置中的第一通道可以在裝置中大致彼此平行地行進(jìn)，如圖1所示。備選地，如在圖3所示微流體裝置的剖面圖中示出地，一個或多個第一通道可以是相互連接的通道的網(wǎng)絡(luò)的一部分。相互連接的通道的網(wǎng)絡(luò)可包括二分叉結(jié)構(gòu)或其它幾何結(jié)構(gòu)以引導(dǎo)流體流過通道。

第一通道可具有圓形、矩形、三角形或其它幾何形狀的剖面。在某些實施例中，第一通道具有矩形的剖面。

通道可用聚合材料模制，該聚合材料諸如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚二甲硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、環(huán)烯烴共聚物(例如ZEONOR)、聚砜或聚氨酯之類。對于某些應(yīng)用，使用諸如聚丙三醇癸二酸鹽、聚辛二醇檸檬酸鹽、聚二醇檸檬酸鹽、絲素蛋白、聚酰胺酯和/或聚己酸內(nèi)酯的可生物降解或可生物相容的材料是有利的。

通道尺寸

第一通道的尺寸根據(jù)第一通道的高度、寬度和長度為特征。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)根據(jù)其高度、寬度和長度為特征的某些通道尺寸對于過濾溶液(諸如血液之類)提供了優(yōu)越的性能。圖4示出了計算模型的結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的長度、寬度和/或高度的變化如何改變流經(jīng)這種通道的流體的計算出的剪切速率。在通道輸入端的流體壓力為120mmHg且通道輸出端的流體壓力為105mmHg的模型條件下執(zhí)行計算。圖5示出了計算模型的結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的寬度和高度的變化如何改變通過被附接至通道的隔膜的流體的計算出的百分比。在通道長度為7cm且通道輸出端的流體壓力為20mmHg的模型條件下執(zhí)行計算。圖6提供了計算模型的進(jìn)一步結(jié)果，該計算模型評估微流體裝置中通道的長度、寬度和/或高度的變化如何改變流經(jīng)通道的流體的計算出的剪切速率以及通過被附接至通道的隔膜的流體(即，濾出液)的百分比。

已經(jīng)識別出第一通道的特征，以試圖將這些特征用來為血液過濾提供優(yōu)越的條件(例如對于血液過濾可接受的剪切速率、在流體流經(jīng)通道時可接受的流體壓降、和通過被附接至通道的隔膜的被分析物的百分比)。例如，第一通道可期望地具有在約50μm至約500μm范圍內(nèi)的高度。在某些其它實施例中，第一通道具有在約50μm至約400μm、約50μm至約300μm、約50μm至約150μm、約100μm至約200μm、約150μm至約250μm或約80μm至約220μm范圍內(nèi)的高度。

第一通道可期望地具有在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度。在某些其它實施例中，第一通道具有約50μm至約150μm、約100μm至約200μm、約150μm至約250μm、約200μm至約300μm、約250μm至約350μm、約300μm至約400μm、約350μm至約400μm、約500μm至約600μm、約100μm至約500μm、約50μm至約2mm、約50μm至約1mm或約0.5mm至約2mm范圍內(nèi)的寬度。

第一通道可期望地具有在約3cm至約20cm范圍內(nèi)的長度。在某些其它實施例中，第一通道具有約3cm至約10cm、約3cm至約5cm、約4cm至約6cm、約5cm至約7cm、約6cm至約8cm、約6.5cm至約7.5cm、約7cm至約9cm或者7cm范圍內(nèi)的長度。

第一通道的尺寸也能夠根據(jù)高度比寬度以及高度比長度的比率為特征。在某些實施例，第一通道具有在約1:1至約1:4或約1:1至約1:2范圍內(nèi)的高寬比。在某些實施例中，第一通道具有在約1:250至約1:800或約1:250至約1:400范圍內(nèi)的高長比。在某些實施例中，第一通道具有在1:250至約1:800或約1:250至約1:400范圍內(nèi)的寬長比。

第一通道的尺寸還可以以上文描述的高度、寬度和長度范圍的組合單獨地或與上文描述的高度比寬度和高度比長度的比率組合地為特征。例如，在某些實施例中，每個第一通道具有在約50μm至約300μm范圍內(nèi)的高度、在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度和在約3cm至約10cm范圍內(nèi)的長度。在某些實施例中，第一通道具有下面表1中闡述的尺寸之一。

表1

如上面指出地，在某些實施例中，一個或多個第一通道是相互連接的通道的網(wǎng)絡(luò)的一部分。關(guān)于這種網(wǎng)絡(luò)，一個實施例提供了在網(wǎng)絡(luò)中至少90％量的通道具有在約50μm至約300μm范圍內(nèi)的高度和在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度。

剪切速率

第一通道能夠根據(jù)在溶液行進(jìn)經(jīng)過第一通道時觀察到的流體剪切速率為特征。在某些實施例中，一個或多個第一通道的特征為具有在對于37.0℃的血液約100S^-1至約4000S^-1、對于37.0℃的血液約100S^-1至約3000S^-1、對于37.0℃的血液約400S^-1至約2200S^-1、對于37.0℃的血液約1000S^-1至約2200S^-1、對于37.0℃的血液約1500S^-1至約2200S^-1、對于37.0℃的血液約1900S^-1至約2200S^-1范圍內(nèi)的剪切速率。

流體傳輸量

第一通道可以進(jìn)一步根據(jù)能夠被傳輸經(jīng)過全體所述通道的流體的量為特征。例如，在某些實施例中，8000至9000第一通道的全體能夠以約1mL/min至約500mL/min、約15mL/min至約150mL/min、約50mL/min至約100mL/min、約100mL/min至約150mL/min或約15mL/min至約50mL/min的速度傳輸血液。在某些其它實施例中，微流體裝置包含多個第一通道，該第一通道被共同地構(gòu)造用于將流體以約15mL/min至約150mL/min的量傳輸經(jīng)過所述多個第一通道。

經(jīng)過過濾隔膜的流體傳輸量

第一通道能夠進(jìn)一步根據(jù)流體從第一通道通過過濾隔膜到第二通道的量為特征。在某些實施例中，一個或多個第一通道被構(gòu)造成使得通過覆蓋至少一個第一通道的過濾隔膜的流體的量在進(jìn)入該至少一個第一通道的流體的約3％v/v至約50％v/v范圍內(nèi)。在某些實施例中，一個或多個第一通道被構(gòu)造成使得通過覆蓋至少一個第一通道的過濾隔膜的流體的量在進(jìn)入該至少一個第一通道的流體的約10％v/v至約25％v/v范圍內(nèi)。

B第二通道的特征

第二通道位于過濾隔膜的與第一通道對置的一側(cè)上，并且經(jīng)由過濾隔膜與至少一個第一通道流體連通，即，第二通道與一個或多個第一通道互補(bǔ)。與第一通道相比，第二通道可以具有相同或不同的高度和寬度特征。在某些實施例中，第二通道足夠地寬，以便覆蓋單個第一通道。在某些其它實施例中，第二通道足夠地寬，以便覆蓋多于一個第一通道，諸如它覆蓋2、3、4、10或15個第一通道。在某些其它實施例中，至少一個第二通道經(jīng)由過濾隔膜與至少兩個第一通道流體連通。

在某些實施例中，至少一個第二通道具有在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度、在約3cm至約20cm范圍內(nèi)的長度。在某些其它實施例中，至少一個第二通道具有在約50μm至約900μm范圍內(nèi)的寬度、在約3cm至約10cm范圍內(nèi)的長度。在某些其它實施例中，至少一個第二通道具有在約50μm至約500μm范圍內(nèi)的寬度。在某些實施例中，至少一個第二通道具有在約6cm至約8cm范圍內(nèi)的長度，或約7cm的長度。

在某些實施例中，第二通道可以是第一通道的正合鏡像并且被精確地定位在第一通道上方，或可代替地采取其它適當(dāng)形式(例如，越過隔膜與第一通道的網(wǎng)絡(luò)對置地定位并且與第一通道的網(wǎng)絡(luò)共同延伸的單一通道)。

II.過濾隔膜

過濾隔膜能夠被選擇用來實現(xiàn)對特定被分析物的分離。過濾隔膜優(yōu)選是多孔的且至少半滲透的。多種過濾隔膜在本領(lǐng)域中是已知的，且計劃用來順從在這里描述的微流體裝置中的使用。

隔膜孔結(jié)構(gòu)和尺寸確定哪些流體/溶質(zhì)通過到第二通道和容器。在某些實施例中，隔膜厚度可以具有從大約1μm至大約500μm的范圍，在某些實施例中，隔膜厚度可以具有從大約1μm至大約100μm、從大約100μm至大約200μm、從大約200μm至大約300μm、或從大約230μm至大約270μm的范圍。

為了允許質(zhì)量傳遞越過隔膜，隔膜或至少其一部分應(yīng)該是可滲透的或半滲透的(即，對一些離子和分子選擇性地滲透，但是對其它離子和分子則不能滲透)。可以通過利用半孔隙的或多孔的材料(諸如聚醚砜)來實現(xiàn)滲透性，從而經(jīng)過孔進(jìn)行質(zhì)量傳遞。

隔膜中的孔可以經(jīng)由諸如徑跡饋刻、溶質(zhì)浸出、溶劑降解、選擇蝕刻、模制或轉(zhuǎn)相技術(shù)之類的工藝形成。隔膜孔尺寸可以具有0-100nm的范圍，并且可以被選定以選擇保留特定溶質(zhì)和去除其它溶質(zhì)。除了要從血液除掉的液體或水之外，隔膜還可以允許除掉離子(包括鉀、鈉、氯和鎂)、小分子(諸如尿素和肌氨酸酐之類)和中分子(諸如β2-微球蛋白之類)?？偟膩碚f，隔膜將能夠保留血液中的蛋白質(zhì)(諸如白蛋白、纖維蛋白和纖維連接蛋白之類)和細(xì)胞。

示例性隔膜材料包括聚醚砜、聚碳酸酯、聚酰亞胺、硅、纖維素、聚二甲硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚砜(PS)、聚碳酸酯(PC)，或者來自諸如PLGA、聚己酸內(nèi)酯(PCL)或生物橡膠之類的可降解材料。在某些實施例中，隔膜包括聚醚砜。

III.流體導(dǎo)管和泵

這里描述的微流體裝置可以可選地包括一個或多個的：(i)擔(dān)負(fù)與一個或多個第一通道的輸入端的流體連通的第一接入導(dǎo)管；(ii)擔(dān)負(fù)與一個或多個第一通道的輸出端的流體連通的第一返回導(dǎo)管；(iii)提供與至少一個第二通道的輸出端的流體連通的第二返回導(dǎo)管；和(IV)用于確保進(jìn)入第一接入導(dǎo)管的流體流經(jīng)一個或多個第一通道并且流出第一返回導(dǎo)管的泵。

接入導(dǎo)管將諸如病人血液的流體運(yùn)送到第一通道和第二通道，而返回導(dǎo)管將諸如病人血液的流體從第一通道和第二通道運(yùn)送?？梢越?jīng)由IV針、插管、瘺管、導(dǎo)管或植入式接入裝置實現(xiàn)接入。接入點可以是以前治療(例如血液透析)的現(xiàn)有點，并且可以在性質(zhì)上可以是動脈－靜脈接入點或靜脈－靜脈接入點。導(dǎo)管可以是標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)療管材料，包括諸如硅橡膠、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯和乳膠橡膠之類的聚合物。接入導(dǎo)管的內(nèi)徑的大約尺寸范圍可以是300μm至1cm。接入導(dǎo)管能夠與微流體裝置結(jié)合成一體，或者替代地能夠是分離的并且具有附接點以便連接到微流體裝置。

例如如果動脈血壓對特定應(yīng)用不足夠高，或者例如如果認(rèn)為更加期望靜脈-靜脈接入，那么泵可以調(diào)整進(jìn)入裝置中的血液流動速率。在某些情況下，120mmHg的生理血壓會足以用來將從動脈接入的血流驅(qū)動經(jīng)過微流體裝置并返回至病人。在其它情況下，特別是在使用靜脈-靜脈接入的情況下，泵被用來驅(qū)動血液經(jīng)過微流體裝置。泵的流量和壓力同隔膜的多孔性以及通道的幾何尺寸一起，確定了流體/溶質(zhì)被析取的速率。增大的泵壓力增加了血液液體和溶質(zhì)傳送越過隔膜進(jìn)入容器的傳送速率。另外，增大的泵壓力驅(qū)動更高的流動經(jīng)過微流體裝置。盡管最佳泵壓力取決于期望的血液流動和過濾速率，具有0-650mmHg范圍的泵壓力是代表性的。經(jīng)過微流體裝置的血液流動速率可以稍低于1.5L/min的典型腎血液流動，例如在0-500mL/min的范圍內(nèi)。

微泵和微閥技術(shù)的使用能夠被用來控制水、小分子和蛋白質(zhì)的傳送傳輸速率，以及浸出分子或吸附劑分子的遞送和分布。也可以使用具有控制在通道尺寸和結(jié)構(gòu)范圍內(nèi)的流動的能力的微流動傳感器和其它元件。微泵、微閥和微流動傳感器的使用計劃用來能夠在單個小電池充電的情況下長期操作。

IV.用于流體存儲的容器

微流體裝置可以可選地包括用于收集經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的容器。在某些實施例中，容器具有確定經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的量的容積。在某些其它實施例中，容器是至少一個第二通道的延伸。在某些其它實施例中，容器與第二返回導(dǎo)管流體聯(lián)接。

容器(例如，用于來自血液透析的水和其它廢物)可以是可移除的，從而使裝置的重量和病人的負(fù)擔(dān)最小化。容器容量確定析取的流體/溶質(zhì)的量，一旦容器充滿時擴(kuò)散和傳送被嚴(yán)格限制。本質(zhì)上，當(dāng)定排量容器裝滿時，它提供背壓來防止對來自血液的液體進(jìn)一步過濾，并且限制傳送流動越過隔膜。另外，容器中溶質(zhì)的濃度隨著時間增加，從而使溶質(zhì)越過隔膜擴(kuò)散的速率變慢。廢流中的主要重量由水組成，因為95％重量的尿成分是水。由于成年人的典型排尿量是每天1.5L，如果微裝置去除了約50％的每天正常排泄的水，那么在24小時的周期中，三個250ml(約9oz.)的水袋能夠被安全容易地從裝置拆除。不像可植入的水過濾單元，在裝置和泌尿系統(tǒng)之間不需要侵入式的流體連接，從而消除了感染和其它外科并發(fā)癥的風(fēng)險?？梢愿鶕?jù)以下因素定容器的尺寸，諸如病人體重、要求的液體去除量、每天所需的容器更換次數(shù)、病人的液體攝入量和病人血壓之類。

V.吸附劑系統(tǒng)

微流體裝置可包括一個或多個額外的部件，諸如吸附劑系統(tǒng)之類，以便選擇性地結(jié)合某些化合物或者吸收流體用于儲存在容器中。吸附劑材料可以駐留在容器內(nèi)，并且僅吸收水，從而穩(wěn)定從病人析取的流體。在另一應(yīng)用中，吸附劑材料能夠?qū)ｉT結(jié)合尿素、肌氨酸酐或其它溶質(zhì)，以便減少它們在濾出液中的濃度，從而從血液去除更大量的這些物質(zhì)。

VI.遞送系統(tǒng)

可以并入微流體裝置的另一個部件是遞送系統(tǒng)——諸如可降解離子浸出系統(tǒng)、基于微泵的裝置或多孔容器之類——以便將物質(zhì)(諸如離子、抗凝結(jié)組分和/或營養(yǎng)物之類)直接地給與病人的血液流。遞送系統(tǒng)可以以定時釋放的形式將例如離子釋放入在裝置內(nèi)的血液中，從而補(bǔ)充在過濾期間損失的離子，或者平衡病人體內(nèi)的離子濃度。離子可以包括鈉、鎂、氯和鉀?？山到庀到y(tǒng)可以包括被封在可降解基質(zhì)中的待被遞送的物質(zhì)。當(dāng)水接觸到基質(zhì)時，基質(zhì)降解，從而按時間地釋放物質(zhì)。微泵系統(tǒng)可以利用泵壓力來釋放規(guī)定量的含有物質(zhì)的液體溶液。多孔容器例如允許離子經(jīng)由在容器中的高濃度離子驅(qū)動下的擴(kuò)散而通過多孔介質(zhì)。

VII.含有細(xì)胞的微流體裝置

可以通過將細(xì)胞包括在裝置的內(nèi)部結(jié)構(gòu)上，具體地襯在通道的壁上，來進(jìn)一步增強(qiáng)裝置。因此，本發(fā)明的一方面涉及這里描述的微流體裝置，其中細(xì)胞被附著在通道中的至少一個的內(nèi)壁上。細(xì)胞可以是人類或哺乳動物的細(xì)胞，并且可以源自例如腎臟組織以便包括腎臟的一般實質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、原始細(xì)胞、干細(xì)胞、或者來自腎單位及其結(jié)構(gòu)(諸如近端小管和亨利氏環(huán))的上皮細(xì)胞。細(xì)胞可以是來自各種源的組織、病人活檢細(xì)胞、商業(yè)細(xì)胞株或工程化細(xì)胞的初步分離物。

VIII.微流體裝置的制備

這里描述的微流體裝置能夠通過以下方式制備，即，將過濾隔膜固定在兩個聚合裝置(具有在聚合裝置的表面上的一個或多個通道)之間。兩個聚合裝置被定向成使得每個聚合裝置的載有通道的表面被附接至過濾隔膜，來自第一聚合裝置的通道被排成一行以與來自第二聚合裝置的通道重疊，如圖6所示?？梢岳玫入x子接合、粘合劑接合、熱接合、交聯(lián)、機(jī)械卡裝、或前述方式的組合將過濾隔膜(即，在圖6中被認(rèn)出的多孔隔膜)附著到聚合裝置。

可以利用本領(lǐng)域公知的技術(shù)，諸如通過經(jīng)由微制造技術(shù)造出的模具在聚合物中模制出通道結(jié)構(gòu)來制備聚合裝置。可以經(jīng)由照相平版印刷術(shù)或電子束平版印刷術(shù)使模具圖案化，并且利用濕蝕刻、溶劑蝕刻、或干蝕刻步驟(諸如反應(yīng)離子蝕刻之類)對模具進(jìn)行蝕刻。可以在硅、二氧化硅、氮化物、玻璃、石英、金屬或粘著到基板的光致抗蝕劑中制造模具。可選地，可以經(jīng)由在聚二甲硅氧烷、環(huán)氧樹脂或金屬中的復(fù)制將模具轉(zhuǎn)變成更耐用的形式。然后，可以將模具用來模制裝置的聚合物結(jié)構(gòu)，諸如用于血液或濾出液流動的較小的通道或大接入導(dǎo)管。可以經(jīng)由熱壓成型、注射成型、鑄造、或其它傳統(tǒng)復(fù)制步驟完成模制。

在某些實施例中，微流體裝置由硬聚合物(或“硬塑料”)制造。適當(dāng)?shù)挠簿酆衔锊牧习ǎ簾峁绦跃酆衔?諸如例如聚酰亞胺、聚氨酯、環(huán)氧樹脂之類)、和硬橡膠、以及熱塑性聚合物(諸如例如聚苯乙烯、聚二甲硅氧烷、聚碳酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、環(huán)烯烴共聚物、聚乙烯、聚乙烯苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯、polycaproleacton(PCA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PGLA)之類)。這些材料中的一些(例如，PCA、PLA、PGA和PGLA)是可生物降解的，因此也適用于組織工程應(yīng)用。

可以使用環(huán)烯烴共聚物(COC)，它具有良好的光學(xué)性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和大塊性質(zhì)(bulk property)。例如，COC表現(xiàn)強(qiáng)耐化學(xué)性和低吸水性，這對于經(jīng)常在化學(xué)溶劑中消毒和在含水環(huán)境中使用的裝置而言是重要的特性。

硬聚合物材料便于利用熱壓成型(或在一些實施例中，冷壓成型)方法來制造裝置。制造過程從設(shè)計和制造限定微通道的光掩模開始，接著對涂覆有光致抗蝕劑的硅晶片(例如標(biāo)準(zhǔn)4-英寸)進(jìn)行照相平版印刷圖案化。在一個實施例中，圖案化步驟包括用SU8光致抗蝕劑(例如可從MicroChem，MA，USA獲得)在2000rpm下旋轉(zhuǎn)涂覆預(yù)烘焙、干凈的硅晶片30秒兩次；用掩模對準(zhǔn)器(例如Karl Suss MA-6，Suss America，Waterbury，VT)將光掩模放置在晶片上，并且將晶片暴露至UV光；在顯影劑(例如Shipley AZ400K)中顯影晶片12分鐘；在150℃烘焙晶片15分鐘。在形成的SU8圖案中，微通道與具有在一個實施例中為110μm±10μm高度的升高的特征相對應(yīng)。

圖案化的SU8光致抗蝕劑作為模具來產(chǎn)生PDMS(例如來自Dow Chemical，MI，USA的Sylgard 184)的第二負(fù)復(fù)制鑄模(步驟306)。在一個實施例中，PDMS基彈性體和固化劑以10:1的質(zhì)量比混合，澆注在圖案化的SU8晶片上，放置在真空下約30分鐘以除氣，并且在烤爐中以80℃固化多于兩小時。在PDMS模具中，通道是凹進(jìn)的?？山又鴱腜DMS模具造出耐用環(huán)氧樹脂主模。在一個實施例中，通過以將環(huán)氧樹脂灌封膠(FR-1080，Cytec Industries Inc.，Olean，NY，USA)混合在3:2的體積比的樹脂和固化劑中,將混合物澆注到PDMS模具中并在120℃固化6小時。

然后，將固化的環(huán)氧樹脂主模從PDMS模具脫離，并將其熱壓入COC或其它熱塑性基底中以形成微流體特征件。壓制步驟典型地在負(fù)載溫度和升高的溫度下執(zhí)行，例如在便于經(jīng)由熱電偶和加熱器控制系統(tǒng)控制溫度的壓機(jī)中執(zhí)行，并且經(jīng)由壓縮空氣和真空施加壓力。在環(huán)氧樹脂主模與基材直接接觸時，溫度、壓力和它們作用的持續(xù)時間構(gòu)成制造參數(shù)，這些參數(shù)可被選擇以優(yōu)化被壓制的特征件的逼真度，和被壓制的層的脫離能力和機(jī)械特性。在一個實施例中，COC(或其它熱塑性)板被放置在環(huán)氧樹脂主模上，裝載到壓機(jī)中，并在100kPa和120℃下壓制一小時。然后形成的被壓制的板在100kPa壓力下被冷卻到60℃，從壓機(jī)中卸載，并與環(huán)氧樹脂主模分離。

耐用主模能夠經(jīng)受高溫和壓力，并且用作將微流體圖案壓制到熱塑性晶片中的印模，但是主模不必由環(huán)氧樹脂制成。在備選實施例中，可以使用被蝕刻的硅、或者被電成形或微加工的金屬(例如鎳)的模具。環(huán)氧樹脂主模是有利的，因為它們不僅耐用，而且制造相當(dāng)便宜。

當(dāng)微流體裝置包括泵時，泵可被結(jié)合到裝置中成一體，如在通道的用作蠕動泵的柔性部分中，或者作為組裝到微流體裝置中的分離的部件。微流體裝置本身可以是柔性的，并且模制的聚合物與隔膜接合后，微流體裝置可以被折疊、卷繞、或成形以提供緊湊和方便的形式因素。接入導(dǎo)管可以被附接至微流體裝置中的通道，或在模制過程中被結(jié)合到微流體裝置中成一體。

IX.微流體過濾裝置在腎臟增強(qiáng)裝置中的應(yīng)用

這里描述的微流體裝置可被并入腎臟增強(qiáng)裝置(KAD)中。在某些實施例中，KAD對病人本身腎臟功能提供足夠的增強(qiáng)，以便短期補(bǔ)充、減少或避免透析。與傳統(tǒng)透析不同，KAD允許完全的病人活動性，同時提供更長時期的、更溫合和更生理性的透析速率?？梢圆槐靥峁┡c傳統(tǒng)透析系統(tǒng)同樣多的腎臟功能，因為在各個實施例中，KAD意在用于相對短期的操作以便替換或補(bǔ)充一些透析療程。與可穿戴式透析系統(tǒng)相比，KAD更簡單且更緊湊，從而減少了病人的風(fēng)險、花費和復(fù)雜性，且允許更大的病人活動性。

在某些實施例中，KAD可采取微流體裝置的形式，該微流體裝置包括一個或多個第一通道和與第一通道互補(bǔ)的一個或多個第二通道；將第一和第二通道分離的過濾隔膜；擔(dān)負(fù)與第一通道的輸入端的流體連通的第一接入導(dǎo)管；擔(dān)負(fù)與第一通道的輸出端的流體連通的第一返回導(dǎo)管；擔(dān)負(fù)與第二通道的輸出端的流體連通的第二返回導(dǎo)管；用于保證進(jìn)入第一接入導(dǎo)管的流體流經(jīng)第一通道并流出第一返回導(dǎo)管的泵；和用于收集經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的容器。

該裝置可具有擔(dān)負(fù)與第二通道的輸入端的流體連通的第二接入導(dǎo)管。在一些實施例中，有采取網(wǎng)絡(luò)形式的多個第一通道。例如，這些通道可包括直徑或通道寬度不大于500μm的分支通道。第二通道可以是第一通道的正合鏡像且被精確地定位第一通道上方，或者可以替代地采取其它適當(dāng)?shù)男问?例如，越過隔膜與第一通道的網(wǎng)絡(luò)對置地定位并且與第一通道的網(wǎng)絡(luò)共同延伸的單一通道)。在其它實施例中，第一通道是單個寬且淺的通道，具有至少為100的寬高比，例如為7-10μm深并且數(shù)mm寬。

微通道的網(wǎng)絡(luò)輸送血液和收集濾出液。微通道從血液接入導(dǎo)管延伸且采取分支網(wǎng)絡(luò)、二分叉結(jié)構(gòu)、或其它幾何結(jié)構(gòu)的形式，以引導(dǎo)流體從大直徑血液接入導(dǎo)管下至微通道，該微通道具有7-500μm范圍的通道寬度或直徑。小通道寬度減少血液中的流體和溶質(zhì)的擴(kuò)散距離，從而改進(jìn)從通道內(nèi)到過濾隔膜的傳輸。

通道可以在柔性基質(zhì)中形成，使得裝置表現(xiàn)出柔性。隔膜典型地是多孔的且至少半滲透的。隔膜在其面積上可以具有可變的屬性，并且可以有多于一個的隔膜(例如每個具有不同的選擇性)。

容器被期望地構(gòu)造成使得其容積確定經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的流體和溶質(zhì)的量。容器可以是第二通道的延伸或可以是與第二返回導(dǎo)管流體聯(lián)接的分離結(jié)構(gòu)。

KAD的代表性實施例包括用于病人的血液供應(yīng)的接入和返回導(dǎo)管、按需要推動流體經(jīng)過裝置的泵、用于血液流動的微通道的網(wǎng)絡(luò)、收集析取出的流體/溶質(zhì)的第二組通道、分離第一和第二組通道的隔膜、和收集析取出的流體/溶質(zhì)的容器。病人的血液流動經(jīng)過導(dǎo)管并且流入小通道。在那里，流體/溶質(zhì)從血液析取出經(jīng)由擴(kuò)散和傳送越過隔膜到第二組通道中。然后析取出的流體/溶質(zhì)流到臨時儲存用容器。被過濾的血液繼續(xù)流經(jīng)小通道，這些小通道與返回線路連接并且將血液返回到病人。

在某些實施例中，KAD包括微流體裝置，該裝置包括(i)至少一個第一通道和與該至少一個第一通道互補(bǔ)的至少一個第二通道；(ii)將至少一個第一通道與至少一個第二通道分離的過濾隔膜；(iii)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸入端的流體連通的第一接入導(dǎo)管；(iv)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸出端的流體連通的第一返回導(dǎo)管；(v)擔(dān)負(fù)與至少一個第二通道的輸出端的流體連通的第二返回導(dǎo)管；(vi)用于確保進(jìn)入第一接入導(dǎo)管的流體流經(jīng)至少一個第一通道并流出第一返回通道的泵；和(vii)用于收集經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的容器。在某些實施例中，至少所述至少一個第一通道包括網(wǎng)絡(luò)形式的多個通道。在某些實施例中，至少一個第一通道包括直徑或通道寬度不大于500μm的分支通道。在某些實施例中，隔膜是多孔的且至少是半滲透的。在某些實施例中，容器具有確定經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的量的容積。在某些實施例中，裝置進(jìn)一步包括吸附劑系統(tǒng)。在某些實施例中，裝置進(jìn)一步包括遞送系統(tǒng)。在某些實施中，裝置進(jìn)一步包括粘著到通道中的至少一個的內(nèi)壁的細(xì)胞。在某些實施例中，通道在柔性基質(zhì)中形成，使得裝置表現(xiàn)出柔性。在某些實施例中，裝置進(jìn)一步包括擔(dān)負(fù)與至少一個第二通道的輸入端的流體連通的第二接入導(dǎo)管。在某些實施例中，容器是至少一個第二通道的延伸。在某些實施例中，容器與第二返回導(dǎo)管流體聯(lián)接。在某些實施例中，至少一個第一通道是一個寬且淺的通道，具有至少為100的寬高比。

KAD可以是緊湊的，在一些實施例中，能夠被穿戴在病人的臂、腿或軀干上，且能夠被捆在病人上以防止移動和血液接入點脫除的可能性。血液接入能夠通過臂或腿的動脈或靜脈，以及軀干中的更大血管。KAD的安裝能夠在透析診所或醫(yī)生辦公室完成，也可以通過病人自己完成。

KAD的優(yōu)勢包括：病人活動性；導(dǎo)致低成本的簡單設(shè)計；相對于傳統(tǒng)方法更慢、更溫和的透析速率，這增加了效率并且減少了副作用；可允許減少透析療程以節(jié)約醫(yī)療費用；由于簡單設(shè)計而減少了病人風(fēng)險；由于相對于傳統(tǒng)備選方案更頻繁且更溫和的治療提高了病人的療效；由于微制造的通道，更好地控制了流體流動和減少了有害的血液-裝置相互作用；通過定時釋放遞送系統(tǒng)管理離子；用于濾出液的一次性/可拆除的容器允許了處置和調(diào)節(jié)從病人血液去除的濾出液容積的低成本且簡單的手段。

在某些實施例中，本發(fā)明提供一種可穿戴的腎臟增強(qiáng)裝置，該裝置包括：(i)過濾部件，該過濾部件包括：(a)至少一個第一通道和與至少一個第一通道互補(bǔ)的至少一個第二通道；和(b)將至少一個第一通道與至少一個第二通道分離的過濾隔膜；其中至少一個第一通道被構(gòu)造用來對于37.0℃的血液提供在約100S^-1至約3000S^-1范圍內(nèi)的流體剪切速率；(ii)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸入端的流體連通的第一接入導(dǎo)管；(iii)擔(dān)負(fù)與至少一個第一通道的輸出端的流體連通的第一返回導(dǎo)管；和(iv)擔(dān)負(fù)與至少一個第二通道的輸出端的流體連通的第二返回導(dǎo)管。

在某些實施例中，一個或多個第一通道的特征為具有對于37.0℃的血液在約400S^-1至約2200S^-1范圍內(nèi)、對于37.0℃的血液在約1000S^-1至約2200S^-1范圍內(nèi)、對于37.0℃的血液在約1500S^-1至約2200S^-1范圍內(nèi)、或?qū)τ?7.0℃的血液在約1900S^-1至約2200S^-1范圍內(nèi)的流體剪切速率。在某些實施例中，可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置具有至少一個第一通道，該第一通道被構(gòu)造成使得通過覆蓋至少一個第一通道的過濾隔膜的流體的量在進(jìn)入至少一個第一通道的流體的約3％v/v至約50％v/v范圍內(nèi)。在某些實施例中，可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置具有至少一第一通道，該第一通道被構(gòu)造成使得通過覆蓋至少一個第一通道的過濾隔膜的流體的量在進(jìn)入至少一個第一通道的流體的約10％v/v至約25％v/v范圍內(nèi)。在某些實施例中，可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置包括多個第一通道，該第一通道被總體地構(gòu)造成將流體以約1mL/min至約50mL/min的量傳輸經(jīng)過所述多個第一通道。在某些實施例中，可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置進(jìn)一步包括用于確保進(jìn)入第一接入導(dǎo)管的流體流經(jīng)至少一個第一通道并流出第一返回導(dǎo)管的泵。在某些實施例中，可穿戴式腎臟增強(qiáng)裝置進(jìn)一步包括用于收集經(jīng)由過濾隔膜從流體析取的濾出液的容器。

X.微流體裝置用于將流體遞送到血液的使用

這里描述的微流體裝置也可以被用于將流體遞送到血液或其它液體。例如，在血液通過第一通道時，流體能夠視情況施加到第二通道，使得流體通過過濾隔膜進(jìn)入第一通道且與通過第一通道的血液混合。流體能夠在壓力下被應(yīng)用到第二通道，使得流體從第二通道通過過濾隔膜進(jìn)入第一通道。在這種情況下，泵可被連接到第二通道以將流體在壓力下遞送。備選地，流體可由于被分析物濃度梯度或其它手段從第二通道通過過濾隔膜進(jìn)入第一通道。

XI.過濾出液體溶液的方法

本發(fā)明的另一方面提供了一種方法，該方法過濾含有被分析物的液體溶液，從而提供含有的被分析物比所述液體溶液少的凈化的溶液，該方法包括步驟：(i)將含有所述被分析物的液體溶液引入到這里描述的裝置的一個或多個第一通道的輸入端中，該裝置被構(gòu)造有對所述被分析物至少半滲透的過濾隔膜；和(ii)從一個或多個第一通道的輸出端收集凈化的液體溶液。

在某些實施例中，液體溶液是血液。在某些實施例中，被分析物是尿素、尿酸、肌氨酸酐或其混合物。在某些實施例中，被分析物是水、堿金屬離子或堿土金屬離子。

通過參考并入

這里引用的專利文獻(xiàn)和科學(xué)文章的每一個的全部內(nèi)容為了所有的目的通過參考并入。

等同情況

在不背離本發(fā)明的精神或?qū)嵸|(zhì)特征的情況下，本發(fā)明可被體現(xiàn)為其它的具體形式。因此前述實施例在所有方面被認(rèn)為是說明性的，而不是對這里描述的本發(fā)明的限制。因而本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求表示，而不是由之前的描述表示，這里意在包括落入權(quán)利要求的含義和等同情況的范圍內(nèi)的所有變化。