本發(fā)明涉及一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白(MD2)，具體涉及一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途。

背景技術(shù)：

淋巴細(xì)胞抗原96(Lymphocyte antigen 96)，也稱MD2蛋白，是人細(xì)胞膜上的蛋白，由LY96基因編碼。MD2蛋白能與一些化合物結(jié)合，如細(xì)菌脂多糖(lipopo-lysaccharide,LPS)，它是革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜中的重要組成成分，在革蘭陰性細(xì)菌感染及疾病演化中有重要作用，被認(rèn)為是造成全身性炎癥綜合征的主要原因。細(xì)菌成份脂多糖(LPS)與Toll樣受體4蛋白(Toll-like receptor 4,TLR4)及MD2蛋白復(fù)合物結(jié)合，TLR4蛋白活化后能夠進(jìn)一步激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)，從而合成一系列的炎癥因子，引起炎癥反應(yīng)。雖然TLR4蛋白在整個(gè)炎癥反應(yīng)信號(hào)途徑中起著主要作用，但是在一些臨床前研究或臨床實(shí)驗(yàn)中靶向TLR4的試劑均未取得成功，研究發(fā)現(xiàn)LPS直接與MD2蛋白結(jié)合，并非直接與TLR4直接結(jié)合，MD2蛋白是TLR4在細(xì)胞內(nèi)的分布以及TLR4和LPS的識(shí)別所必需的蛋白。因此，靶向阻斷MD2蛋白與LPS的結(jié)合可以用于治療炎癥。

雷公藤紅素是一個(gè)具有多種生物活性的天然產(chǎn)物，來源于中藥雷公藤的根皮，屬三萜類化合物。雷公藤紅素是治療類風(fēng)濕病雷公藤片、雷公藤多甙片等制劑的有效成分之一。研究表明，它有很強(qiáng)的抗氧化的作用，抗癌癥新生血管生成的作用，以及抗炎癥的作用。

目前，尚未報(bào)道雷公藤紅素具有阻斷MD2活化的作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途，該阻斷劑能夠與MD2蛋白結(jié)合的疏水區(qū)域結(jié)合，抑制MD2蛋白的活化，進(jìn)而阻斷下游的炎癥反應(yīng)。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途，該阻斷劑包含雷公藤紅素。

一種根據(jù)所述的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療肥胖的藥物或藥物組合物的用途，其特征在于，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

一種根據(jù)所述的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療糖尿病的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

一種根據(jù)所述的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

一種根據(jù)所述的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備抗炎癥的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

一種根據(jù)所述的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑作為制備治療急性肺損傷的藥物或藥物組合物的用途，所述的藥物組合物包含雷公藤紅素或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的輔料。

本發(fā)明提供的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑為雷公藤紅素，具有以下優(yōu)點(diǎn)：

雷公藤紅素與MD2蛋白結(jié)合的疏水區(qū)域與LPS與MD2蛋白結(jié)合的疏水區(qū)域相同；雷公藤紅素與MD2蛋白結(jié)合能夠阻斷雷公藤紅素與MD2蛋白的結(jié)合；雷公藤紅素與MD2蛋白結(jié)合能夠抑制MD2蛋白的活化，進(jìn)而阻斷了下游的炎癥反應(yīng)。

附圖說明

圖1為雷公藤紅素的化學(xué)分子式及三維結(jié)構(gòu)圖。

圖2為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例1的分子對(duì)接圖。

圖3為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例2的流式細(xì)胞儀檢測(cè)雷公藤紅素的熒光強(qiáng)度圖(圖3的A為蛋白印跡的條帶，圖3的B為雷公藤紅素?zé)晒鈴?qiáng)度-細(xì)胞數(shù)圖)。

圖4為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例2的流式細(xì)胞儀檢測(cè)雷公藤紅素的熒光強(qiáng)度的立體圖。

圖5為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例3的流式細(xì)胞儀檢測(cè)脂多糖的熒光強(qiáng)度圖。

圖6為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例3的流式細(xì)胞儀檢測(cè)脂多糖的熒光強(qiáng)度的立體圖。

圖7為本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)例3用Western blot法檢測(cè)NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的結(jié)果圖(圖7的A為為蛋白印跡的條帶，圖7的B為NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的統(tǒng)計(jì)圖)。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說明。

本發(fā)明提供了一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑，該阻斷劑為雷公藤紅素。

本發(fā)明的淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑能夠用于制備治療與TLR4上調(diào)疾病有關(guān)的疾病，其具體用途如下：

1、制備治療肥胖的藥物或藥物組合物

目前，肥胖患者越來越多，2015年就已經(jīng)有大約7億成年肥胖患者，肥胖是代謝綜合征發(fā)展的主要因素，胰島素耐受性和弱炎癥反應(yīng)在肥胖的發(fā)病病理中具有重要的作用。肥胖和提高循環(huán)游離脂肪酸的水平有關(guān)，游離脂肪酸能夠激活各種促炎癥途徑，飽和脂肪酸(saturated fatty acids，SFAs)能夠增強(qiáng)TLR信號(hào)和巨噬細(xì)胞中核因子kappaB(NF-κB)的活性，并且提高了胰島素耐受性。TLR信號(hào)的增強(qiáng)，使得促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)增強(qiáng)，而NF-κB和促炎細(xì)胞因子能夠阻斷“肥胖抑制劑”—瘦素的分泌，而瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制可導(dǎo)致肥胖，MD2阻斷劑能夠抑制TLR4的活性。因此，MD2阻斷劑能夠用于制備治療肥胖的藥物或藥物組合物。

2、制備治療糖尿病的藥物或藥物組合物

TLR4受非細(xì)菌物質(zhì)激活(如飽和脂肪酸)，一旦TLR信號(hào)通路被激活,細(xì)胞內(nèi)炎癥通路均上調(diào)，如應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)、IKBα(核因子kappaB抑制蛋白)/NF-κB，進(jìn)而誘導(dǎo)胰島素抵抗。大鼠在TLR4失去激活功能并給予高脂飲食的情況下，能使肥胖減輕、胰島素敏感性增加、糖耐量改善、胰島素誘發(fā)的胰島素受體底物1(IRS-1)和AKT(蛋白激酶B)磷酸化增加，故TLR4在肥胖誘發(fā)的胰島素抵抗中起重要作用，是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。因此，MD2阻斷劑能夠用于制備治療糖尿病的藥物或藥物組合物。

3、制備抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物或藥物組合物

MD2蛋白在干擾素γ(IFNγ，Interferon Gamma)和高葡萄糖刺激基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP-1)的表達(dá)中具有重要的作用，MMP-1是一種調(diào)節(jié)血管重構(gòu)和動(dòng)脈粥樣硬化所必需的蛋白酶，對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解及細(xì)胞內(nèi)多種可溶性因子的調(diào)控起重要作用，其主要分解細(xì)胞外基質(zhì)的Ⅰ型和Ⅲ型膠原，在形成不穩(wěn)定斑塊中起重要作用。MMP-1含量越高，斑塊越容易破裂，復(fù)雜冠狀動(dòng)脈病患者的血MMP-1水平要高于病變輕的患者，阻斷MD2的表達(dá)或者基因敲出MD2都會(huì)影響MMP-1的表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而影響MMP-1對(duì)血管內(nèi)可溶性因子等的影響，MMP-1的下調(diào)可以穩(wěn)定斑塊。因此，MD2阻斷劑能夠用于制備治療脈粥樣硬化的藥物或藥物組合物。

4、制備抗炎癥的藥物或藥物組合物的用途

MD2蛋白是細(xì)胞內(nèi)TLR4的分布和TLR4的識(shí)別所必需的，MD2蛋白與TLR4與LPS的識(shí)別有關(guān)，能夠調(diào)節(jié)TLR4與LPS的相互作用，敲出MD2基因的小鼠對(duì)LPS和LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)均沒有反應(yīng)。LTR4的激活會(huì)引起下游的促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而引起組織炎癥。因此，MD2阻斷劑能夠用于制備抗炎癥的藥物或藥物組合物。

5、制備治療急性肺損傷的藥物或藥物組合物的用途

急性肺損傷是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，導(dǎo)致的急性低氧性呼吸功能不全。敗血癥和急性炎癥疾病是最普遍的引起急性肺損傷的原因，而急性炎癥疾病和細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)與急性肺損傷和敗血癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。LTRs對(duì)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)十分重要，MD2參與LPS識(shí)別LTR4的過程，MD2阻斷劑雷公藤紅素可以與MD2結(jié)合，阻斷了LPS與MD2結(jié)合，使得LTR4的下游促炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)被阻斷。因此，MD2阻斷劑能夠用于制備治療急性肺損傷的藥物或藥物組合物。

上述藥物或藥物組合物為片劑、膠囊、丸劑、栓劑、口服液、混懸劑或注射液中的任意一種。

術(shù)語“藥學(xué)上可接受的各種鹽”指本發(fā)明的雷公藤紅素與堿形成的鹽類，上述件包括有機(jī)堿和無機(jī)堿。上述堿包括(但不限于)：堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂鹽或鈣鹽)，以及銨鹽(如低級(jí)的烷醇銨鹽以及其它藥學(xué)上可接受的胺鹽)等，上述銨鹽包括(但不限于)：甲胺鹽、乙胺鹽、丙胺鹽、二甲基胺鹽、三甲基胺鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、叔丁基胺鹽、乙二胺鹽、羥乙胺鹽、二羥乙胺鹽、三羥乙胺鹽，以及分別由嗎啉、哌嗪、賴氨酸形成的胺鹽。

實(shí)驗(yàn)例1計(jì)算機(jī)模擬進(jìn)行分子對(duì)接(Docking)

如圖2所示，為從蛋白網(wǎng)站(RCSB)下載MD2分子的三維結(jié)構(gòu)(文件編號(hào)：2e56pdb)，如圖2的A所示，為從蛋白庫(kù)(PDB)下載的LPS分子的三維結(jié)構(gòu)(文件編號(hào)：4G8A)。如圖1和圖2的B所示，為從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院化合物網(wǎng)站(PubChem Compound)下載雷公藤紅素三維結(jié)構(gòu)文件，然后用分子對(duì)接軟件(AutoDock V4.1)進(jìn)行分子對(duì)接模擬。

分子對(duì)接模擬結(jié)果分析：

如圖2的D所示，LPS結(jié)合在MD2蛋白圍成的一個(gè)區(qū)域中，如圖2的F所示，雷公藤紅素進(jìn)入的上述區(qū)域呈現(xiàn)疏水性。如圖2的C和圖2的E所示，雷公藤紅素也能進(jìn)入MD2與LPS結(jié)合的上述區(qū)域內(nèi)，上述區(qū)域也是LPS分子活化MD2所需進(jìn)入的區(qū)域，雷公藤紅素進(jìn)入該區(qū)域以后，能阻斷其它分子，如LPS再進(jìn)入該區(qū)域。

實(shí)驗(yàn)例2流式細(xì)胞儀測(cè)定雷公藤紅素與細(xì)胞結(jié)合的實(shí)驗(yàn)

(1)細(xì)胞培養(yǎng)

MEM培養(yǎng)液：購(gòu)自Hyclone公司，屬于成熟商品，含有2.00mmol/L的L-谷氨酰胺和平衡鹽溶液。

細(xì)胞培養(yǎng)：肝細(xì)胞用MEM培養(yǎng)液培養(yǎng)(購(gòu)自Hyclone公司)，生長(zhǎng)于含有5％的CO₂的37度培養(yǎng)箱中，培養(yǎng)液中加入10％的胎牛血清和1％抗生素(100IU/mL青霉素和100ug/mL鏈霉素)，待培養(yǎng)瓶里的細(xì)胞匯合度達(dá)到80％左右時(shí)，消化鋪至6孔板中，每孔細(xì)胞數(shù)約為1×10⁶個(gè)。

(2)siRNA Oligo轉(zhuǎn)染

將混有干擾MD2蛋白的siRNA-siRNA(購(gòu)自上海吉瑪生物公司)的寡核苷酸(Oligo)序列和siRNA轉(zhuǎn)染對(duì)照組序列(購(gòu)自上海吉瑪生物公司)分別稀釋成1μmol/L，分別取10μL 1μmol/L的上述Oligo溶液加入到200μL的無血清的MEM培養(yǎng)基(Minimum Essential Medium)中，輕輕混勻，室溫放置5min，分別得到MD2蛋白R(shí)NA干擾組(siR-MD2)和RNA干擾對(duì)照組(Mock)的轉(zhuǎn)染混合液。

取4μL siRNA-MATE分別加入至上述兩溶液中，加入后立即用振蕩器混勻，輕微離心后，室溫放置10min，分別形成siRNA-siRNA oligo siRNA-MATE復(fù)合物和siRNA oligo siRNA-MATE復(fù)合物。

在孵育以上復(fù)合物的10min內(nèi)，去除6孔板內(nèi)原有的培養(yǎng)基，每孔加入2ml的與上述細(xì)胞培養(yǎng)相同的培養(yǎng)基(新鮮預(yù)熱)。

分別將siRNA-siRNA oligo siRNA-MATE復(fù)合物和siRNA oligo siRNA-MATE復(fù)合物逐滴滴加至每一個(gè)孔中，輕輕前后搖動(dòng)6孔板混合均勻。使用siRNA-MATE轉(zhuǎn)染時(shí)，無需去除復(fù)合物或改換培養(yǎng)基。

在培養(yǎng)的人肝臟細(xì)胞中加入轉(zhuǎn)染試劑后，37℃培養(yǎng)24-96h，通過蛋白印跡實(shí)驗(yàn)檢測(cè)siRNA轉(zhuǎn)染效果，如圖3的A所示，RNA干擾對(duì)照組(Mock)的MD2蛋白含量明顯高于MD2蛋白R(shí)NA干擾組(siR-MD2)的MD2蛋白含量，表明MD2蛋白R(shí)NA干擾組的MD2蛋白的表達(dá)水平顯著降低。

上述siR-MD2組的基因序列，LY96-homo-439(MD2蛋白基因序列代號(hào)，購(gòu)自上海吉瑪生物公司)，其引物的序列如下：

上游引物序列：5′‐GGGAGAGACUGUGAAUACATT‐3′

下游引物序列：5′‐UGUAUUCACAGUCUCUCCCTT‐3′。

(3)流式細(xì)胞儀測(cè)定

取上述人肝臟細(xì)胞均分為四組，分別為：空白對(duì)照組(Blank)、雷公藤紅素組(Cel)、RNA干擾對(duì)照+雷公藤紅素組(Mock+Cel)、MD2蛋白R(shí)NA干擾+雷公藤紅素組(siRNA-MD2+Cel)?？瞻讓?duì)照組是不做任何處理的人肝臟細(xì)胞，雷公藤紅素組是在人肝臟細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入50μmol/L雷公藤紅素50μL(購(gòu)自sigma公司，貨號(hào)：C0869-10MG，用二甲基亞砜(DMSO)溶解配制為50μmol/L)和BSA(牛血清白蛋白)150μL，RNA干擾對(duì)照+雷公藤紅素組是在siRNA轉(zhuǎn)染的人肝臟細(xì)胞中加入50μmol/L雷公藤紅素50μL和BSA(牛血清白蛋白)150μL，MD2蛋白R(shí)NA干擾+雷公藤紅素組是在干擾MD2蛋白siRNA-siRNA的人肝臟細(xì)胞中加入和50μmol/L雷公藤紅素50μL和BSA(牛血清白蛋白)150μL。

將上述四組細(xì)胞放入流式管中，在37攝氏度孵育15分鐘后，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)雷公藤紅素的熒光強(qiáng)度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

如圖3的B和圖4所示，為流式細(xì)胞儀檢測(cè)的熒光強(qiáng)度，RNA干擾對(duì)照+雷公藤紅素組和雷公藤紅素組檢測(cè)到的結(jié)合雷公藤紅素的細(xì)胞數(shù)量基本相當(dāng)，而空白對(duì)照組和MD2蛋白R(shí)NA干擾+雷公藤紅素組檢測(cè)到的結(jié)合雷公藤紅素的細(xì)胞數(shù)量基本相當(dāng)，上述結(jié)果表明MD2蛋白R(shí)NA干擾后，MD2蛋白R(shí)NA干擾+雷公藤紅素組細(xì)胞基本不能結(jié)合雷公藤紅素，進(jìn)一步說明雷公藤紅素能與MD2蛋白結(jié)合。

實(shí)驗(yàn)例3雷公藤紅素對(duì)LPS與MD2相互作用的影響實(shí)驗(yàn)

(1)雷公藤紅素阻斷細(xì)胞結(jié)合LPS(MD2活化劑)

將培養(yǎng)的肝細(xì)胞中加入胰消化酶，使貼壁細(xì)胞從培養(yǎng)板上消化下來，加入MEM培養(yǎng)液終止消化。收集細(xì)胞懸液，移入1.5ml EP管中，1000g離心5min，棄上清。用PBS(磷酸鹽緩沖溶液)洗3次，然后計(jì)數(shù)細(xì)胞并將結(jié)果記錄在管上。取2×10⁵個(gè)細(xì)胞用4％多聚甲醛4℃固定1h。固定結(jié)束后1000g離心5min,棄上清液，用1％BSA(牛血清白蛋白)洗滌細(xì)胞3次，得到處理的細(xì)胞。

收集上述細(xì)胞沉淀，先用PBS洗三次，再用4％多聚甲醛4度固定1小時(shí)，固定結(jié)果后，用PBS清洗三次后，再先后加入50μmol/L雷公藤紅素和10μmol/L的LPS的溶液，此混合液用1％的BSA配制，總?cè)芤后w積為200μL。

上述50μmol/L雷公藤紅素通過在150μL的1％BSA溶液中加入2×10^-4mol/L雷公藤紅素50μL配制。上述10μmol/L LPS通過在180μL的1％BSA溶液中加入100μmol/L LPS 20μL配制。

空白對(duì)照組為不做任何處理的正常細(xì)胞；雷公藤紅素+脂多糖組為在得到的上述處理的細(xì)胞中加入雷公藤紅素室溫孵育10min后，1000g離心5min，棄上清液，用1％BSA洗滌細(xì)胞3次后，再加入熒光標(biāo)記的LPS(購(gòu)自Thermo Scientific公司，商品名：Alexa594(590/617)，染料：Texas Red)在37℃孵育45min，得到的細(xì)胞；雷公藤紅素組為在得到的上述處理的細(xì)胞中加入雷公藤紅素室溫孵育10min后得到的細(xì)胞；脂多糖組為在得到的上述處理的細(xì)胞中加入熒光標(biāo)記的LPS在37℃孵育45min后得到的細(xì)胞。

上述各組細(xì)胞分別用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測(cè)定LPS的熒光強(qiáng)度。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

如圖5和圖6所示，空白對(duì)照組含LPS的細(xì)胞數(shù)量最少，脂多糖組含LPS的細(xì)胞數(shù)量最多，而雷公藤紅素組和雷公藤紅素+脂多糖組含LPS的細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)，表明先加入雷公藤紅素后，細(xì)胞結(jié)合LPS的數(shù)量降低。

(2)雷公藤紅素阻斷LPS活化MD2蛋白

培養(yǎng)人肝臟細(xì)胞，待培養(yǎng)瓶里的細(xì)胞匯合度達(dá)到80％左右時(shí)，消化鋪至6孔板中，每孔細(xì)胞數(shù)約為1×10⁶個(gè)。

實(shí)驗(yàn)對(duì)照組(Con)為不做任何處理的正常細(xì)胞，脂多糖組(LPS)為待細(xì)胞貼壁后在3mL培養(yǎng)液中加入0.1mg/mL LPS(購(gòu)自sigma公司)30μL與細(xì)胞反應(yīng)1h得到的細(xì)胞，脂多糖+載體對(duì)照組(DMSO+LPS)為待細(xì)胞貼壁后在3mL培養(yǎng)液中加入0.1mg/mL LPS 30μL和DMSO 30μL反應(yīng)1h得到的細(xì)胞，雷公藤紅素+脂多糖組(Cel+LPS)為待細(xì)胞貼壁后在3mL培養(yǎng)液中加入2×10^-4mol/L雷公藤紅素9μL和0.1mg/mL LPS 30μL反應(yīng)1h得到的細(xì)胞。

上述各組細(xì)胞分別提取細(xì)胞總蛋白，用Western blot法檢測(cè)NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白的變化。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：

如圖7的A所示，Western blot法檢得到的條帶中，各組的NF-κB蛋白條帶均較淺，P-NF-κB蛋白的條帶以脂多糖組和脂多糖+載體對(duì)照組最深，雷公藤紅素+脂多糖組相對(duì)較淺，實(shí)驗(yàn)對(duì)照組的最淺，如圖7的B所示，對(duì)各組NF-κB蛋白和P-NF-κB蛋白含量的統(tǒng)計(jì)，明顯的看出P-NF-κB蛋白含量以脂多糖組和脂多糖+載體對(duì)照組最高，而雷公藤紅素+脂多糖組顯著降低，表明雷公藤紅素的加入使得NF-κB蛋白被活化為P-NF-κB蛋白的數(shù)量減少，進(jìn)一步表明了雷公藤紅素阻斷了LPS與MD2蛋白的結(jié)合，使得MD2蛋白的活化受到影響，進(jìn)而影響了TLR4/NF-κB的活化。

綜上所述，本發(fā)明用于提供一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途，該阻斷劑為雷公藤紅素，雷公藤紅素與MD2結(jié)合的疏水區(qū)域和LPS與MD2結(jié)合的疏水區(qū)域相同，雷公藤紅素可以阻斷LPS與MD2的結(jié)合，抑制MD2的活化，進(jìn)而可以影響炎癥反應(yīng)的途徑，可以用于制備治療抗炎癥的藥物及藥物組合物。

盡管本發(fā)明的內(nèi)容已經(jīng)通過上述優(yōu)選實(shí)施例作了詳細(xì)介紹，但應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到上述的描述不應(yīng)被認(rèn)為是對(duì)本發(fā)明的限制。在本領(lǐng)域技術(shù)人員閱讀了上述內(nèi)容后，對(duì)于本發(fā)明的多種修改和替代都將是顯而易見的。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)由所附的權(quán)利要求來限定。

<110> 張登海，張雪，彭彬

<120> 一種淋巴細(xì)胞抗原96蛋白活化的阻斷劑及其用途

<130> 0

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 21

<212> RNA

<213> 人工合成

<400> 1

gggagagacugugaauacatt 21

<210> 2

<211> 21

<212> RNA

<213> 人工合成

<400> 2

uguauucacagucucuccctt 21