本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種肉桂提取物的制備方法及其應(yīng)用，特別是肉桂提取物及其制備及其防治阿爾茨海默病中應(yīng)用。

背景技術(shù)：

肉桂（拉丁學(xué)名：Cinnamomum cassia Presl），為樟科植物肉桂的干燥樹皮。樹皮芳香，可作香料，亦是一種名貴中藥。具有補(bǔ)元陽，暖脾胃，除積冷，通血脈等功效。能夠治命門火衰，肢冷脈微，亡陽虛脫，腹痛泄瀉，寒疝奔豚，腰膝冷痛，經(jīng)閉癥瘕，陰疽，流注，及虛陽浮越，上熱下寒。發(fā)明人在對肉桂及其提取物進(jìn)行實驗研究時偶然發(fā)現(xiàn)肉桂及其提取物對改善神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是阿爾茨海默病的臨床癥狀具有顯著作用，采用肉桂尤其是其提取物對減輕病痛、提高患者生活質(zhì)量具有顯著效果。

肉桂提取物可對人體免疫功能有明顯的增強(qiáng)作用；其作用機(jī)理是，其可增強(qiáng)人體T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增殖與分化，并增強(qiáng)其功能；增強(qiáng)殺傷細(xì)胞的殺傷功能以及單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能。該研究結(jié)果為篩選有效且無毒副作用的天然中藥。但是其對阿爾茨海默病方面的應(yīng)用防治未見有文獻(xiàn)報道。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），是一種進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損傷為特征的退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因德國醫(yī)生阿爾茨海默(Alois Alzheimer)最先描述而得名。阿爾茨海默病的癥狀主要表現(xiàn)為患者記憶力和認(rèn)知能力不同程度的喪失，行為活動發(fā)生障礙。隨著疾病的發(fā)展，患者會逐漸喪失生活自理能力，給患者的個人家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)調(diào)查表明：2000年歐洲老年人群年齡標(biāo)準(zhǔn)化AD患病率為4.4%，婦女患病率約3倍于男性。估計我國有AD患者600萬，預(yù)計到2040年，全世界將有8110萬老年癡呆患者。AD的特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β-淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少，以及老年斑的形成。阿爾茨海默病的典型臨床表現(xiàn)為:①記憶障礙：學(xué)習(xí)新知識或信息、回憶以往所學(xué)知識或信息的能力缺陷。 ②認(rèn)知能力下降：失語癥，失用癥，失認(rèn)癥，大腦高級整合功能障礙，如計劃，組織，先后序列及抽象思維能力障礙等。 ③病程特點為緩慢起病，進(jìn)行性認(rèn)知功能下降，造成明顯的社會或職業(yè)的功能障礙，與以往相比呈現(xiàn)功能水平明顯下降。④生理功能上肌張力增高，肌體屈曲，病程呈進(jìn)行性，一般經(jīng)歷8～10年左右，最后發(fā)展為嚴(yán)重癡呆，常因伴隨壓力性潰瘍、骨折、肺炎、營養(yǎng)不良等繼發(fā)軀體疾病或衰竭而導(dǎo)致死亡。

阿爾茨海默病常在50歲以后產(chǎn)生，開始發(fā)展緩慢，不易被發(fā)現(xiàn)。病情發(fā)展大致分為三個階段：（1）健忘期，表現(xiàn)是記憶、定向、感知、語言、計算、思維分析、判斷和完成復(fù)雜步驟等能力的減退，在個人愛好、讀書、參與社會活動上花費(fèi)的時間減少、易疲勞、眩暈、心悸、食欲減退、興趣及主動性下降、情緒不穩(wěn)、淡漠或抑郁等。但尚且還可以保持過去熟悉的工作或技能，保持獨立的生活能力，常被誤認(rèn)為神經(jīng)癥或正常的老化而忽視治療。（2）混亂期:這個時期，上述癥狀明顯加重，突出的表現(xiàn)是視空間辨認(rèn)障礙明顯加重，很容易迷路；穿衣變得很困難，甚至把褲子當(dāng)衣服穿；不認(rèn)識朋友或親人的面貌，也記不起他們的名字；不能和別人交談。甚至出現(xiàn)行為和人格的改變，如原來一絲不茍、謹(jǐn)慎細(xì)心的人變得不修邊幅、缺乏恥辱和道德感、自私并常做些反常的舉動。以自我為中心，不關(guān)心周圍的人和事，不注意衛(wèi)生。常常抑郁焦慮、嫉妒妄想，性格孤僻，激動易怒等。（3）極度癡呆期:病人身體大多數(shù)功能喪失，生活不能自理，如吃飯、穿衣、洗澡均需人照顧，便尿失禁。晚期患者完全臥床，生活全靠別人照顧，病程維持5～10年左右而死亡。

對阿爾茨海默病的治療目前尚無特效治療或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的治療藥物。目前臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度的藥物；（2）促進(jìn)腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的存活或提高其神經(jīng)傳導(dǎo)功能的藥物；（3）減少Αβ的產(chǎn)生或促進(jìn)其降解的藥物。目前全球醫(yī)藥工作者都在積極尋找能有效防治AD的藥物或方法。臨床常用血管擴(kuò)張劑、腦代謝激活劑、谷氨酸受體調(diào)控劑等藥物，臨床效果不佳，毒副作用較大；因此，治療老年癡呆癥的藥物上的改進(jìn)是目前亟需解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明肉桂提取物及其制備及其防治阿爾茨海默病中應(yīng)用。首先是對肉桂進(jìn)行熱水浸提，得到肉桂提取物。其在治療老年癡呆癥的藥物上得到應(yīng)用，其臨床效果佳，毒副作用??；其對減輕病痛、提高患者生活質(zhì)量具有顯著效果。

本發(fā)明一種肉桂提取物，包括如下質(zhì)量組分組成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量為肉桂纖維。

本發(fā)明所述肉桂提取物中還包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

本發(fā)明的另一目的是一種肉桂提取物的制備方法，以肉桂為原料，包括如下方法，將肉桂粉碎后，加水?dāng)嚢杌旌暇鶆颍缓蠹訜崽崛?-5小時，過濾，得濾液，將濾液經(jīng)濃縮，干燥得肉桂提取物。

所述一種肉桂提取物的制備方法，優(yōu)選是所加水為去離子水，控制加入去離子水的量為肉桂質(zhì)量的8-20倍，控制加熱溫度為40-90℃。

所述一種肉桂提取物的制備方法，優(yōu)選是所述濃縮為減壓濃縮，控制將濾液濃縮至原濾液重量的1/8-1/12，所述干燥為真空干燥、熱風(fēng)干燥或噴霧干燥。。

所述將肉桂粉碎是將肉桂粉碎至20-100目，得粉碎肉桂。

本發(fā)明再另一目的是一種肉桂提取物及其制劑在治療阿爾茨海默病防治中的應(yīng)用。

優(yōu)選所述的肉桂提取物及其制劑在治療阿爾茨海默病防治中的應(yīng)用，其所述制劑為藥劑學(xué)上制劑，所述藥劑學(xué)上制劑為片劑、膠囊劑、散劑、丸劑任意一種。

本發(fā)明所述肉桂提取物包括如下質(zhì)量組分組成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量為肉桂纖維。

本發(fā)明所述肉桂提取物中還包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

其對阿爾茨海默病可以進(jìn)行有效防治，且毒副作用小，臨床效果顯著，同時可減輕病痛、提高患者生活質(zhì)量具有顯著效果。

本發(fā)明的肉桂提取物是以肉桂為原料，浸提過程為（1）選將肉桂原料粉碎至20-100目，得粉碎肉桂；（2）向粉碎肉桂中加入占粉碎肉桂8-20倍重量的水；所述水為去離子水，制成粉碎肉桂水溶液，（3）將粉碎肉桂水溶液加熱到40-90℃，保溫1-5小時；（4）離心或過濾分離，收集上清液，為原濾液；（5）將原濾液經(jīng)減壓濃縮至原濾液重量的1/8-1/12，得濃縮濾液；（6）將濃縮濾液經(jīng)真空干燥、熱風(fēng)干燥或噴霧干燥得肉桂提取物。

本發(fā)明所述肉桂提取物，包括如下質(zhì)量組分組成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量為肉桂纖維。

上述肉桂提取物及其制劑可應(yīng)用在治療阿爾茨海默病防治中，本發(fā)明所述制劑為藥劑學(xué)上的制劑，其經(jīng)適當(dāng)方法制成藥劑學(xué)上的片劑、膠囊劑、散劑、丸劑等劑型。

下面利用本發(fā)明方法制備的肉桂提取物在阿爾茨海默病防治中的應(yīng)用進(jìn)行詳細(xì)說明，所述肉桂提取包括如下質(zhì)量組分組成肉桂多酚30-60Wt％，肉桂多糖含量 20-40 Wt％，及肉桂醛0.1-5Wt%，肉桂酸0.01-1Wt%，肉桂醇0.01-1Wt%，香豆素0.01-1Wt%，余量為肉桂纖維。

本發(fā)明所述肉桂提取物中還包括香豆酸0.01-0.5Wt%。

下面是利用本發(fā)明肉桂提取物或和中草藥物一同用于阿爾茨海默病的預(yù)防及治療應(yīng)用情況說明如下。

臨床療效總結(jié)：

一般性資料：一種肉桂提取物應(yīng)用于臨床觀察病例36 例，年齡 58～82 歲，平均年齡74歲，其中男 25，女11例。 病程6個月-5 年。對照組臨床觀察病例27 例，年齡 61～81 歲，平均年齡75歲，其中男 17，女10例。 病程12個月-6 年。

診斷標(biāo)準(zhǔn): 依據(jù)美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所AD及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。即可能為AD的診斷標(biāo)準(zhǔn):A加上一個或多個支持性特征B、C、D或E。

核心診斷標(biāo)準(zhǔn)：

A.出現(xiàn)早期和顯著的情景記憶障礙,包括以下特征

1.患者或知情者訴有超過6個月的緩慢進(jìn)行性記憶減退。

2.測試發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的情景記憶損害的客觀證據(jù):主要為回憶受損，通過暗示或再認(rèn)測試不能顯著改善或恢復(fù)正常。

3.在AD發(fā)病或AD進(jìn)展時,情景記憶損害可與其他認(rèn)知功能改變獨立或相關(guān)。

支持性特征:

B.顳中回萎縮

使用視覺評分進(jìn)行定性評定（參照特定人群的年齡常模），或?qū)Ω信d趣區(qū)進(jìn)行定量體積測定（參照特定人群的年齡常模），磁共振顯示海馬、內(nèi)嗅皮質(zhì)、杏仁核體積縮小。

C.異常的腦脊液生物標(biāo)記；

β淀粉樣蛋白1-42（Aβ1-42）濃度降低,總Tau蛋白濃度升高，或磷酸化Tau蛋白濃度升高，或此三者的組合；

將來發(fā)現(xiàn)并經(jīng)驗證的生物標(biāo)記。

D.PET功能神經(jīng)影像的特異性成像，

雙側(cè)顳、頂葉葡萄糖代謝率減低；

其他經(jīng)驗證的配體，包括匹茲堡復(fù)合物B或1-{6-[（2-18F-氟乙基）-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰（18F-FDDNP）。

E.直系親屬中有明確的AD相關(guān)的常染色體顯性突變。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

病史：突然發(fā)??；早期出現(xiàn)下列癥狀：步態(tài)障礙，癲癇發(fā)作，行為改變；

臨床表現(xiàn)：局灶性神經(jīng)表現(xiàn)，包括輕偏癱，感覺缺失，視野缺損；早期錐體外系癥狀；

其他內(nèi)科疾病，嚴(yán)重到足以引起記憶和相關(guān)癥狀：非AD癡呆、嚴(yán)重抑郁、腦血管病、中毒和代謝異常，這些還需要特殊檢查。與感染性或血管性損傷相一致的顳中回MRI的FLAIR或T2信號異常。

確診AD的標(biāo)準(zhǔn)：

如果有以下表現(xiàn)，即可確診AD：既有臨床又有組織病理（腦活檢或尸檢）的證據(jù)，與NIA-Reagan要求的AD尸檢確診標(biāo)準(zhǔn)一致。兩方面的標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足。

既有臨床又有遺傳學(xué)（1號、14號或21號染色體的突變）的AD診斷證據(jù)；兩方面的標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足。

用法用量 ：臨床應(yīng)用時，每劑含肉桂提取物0.6g，一天一劑，30 劑為一療程，早、晚兩次飯前半小時溫水送服。對照組服用阿普唑侖，開始用小劑量，一次0.2mg（半片），一日3次，逐漸增加至最大耐受量，最大限量一日可達(dá)4mg（10片）。

療效標(biāo)準(zhǔn) ： 治愈 ：臨床癥狀完全消失； 顯效 ：臨床癥狀改善； 無效 ：臨床癥狀無變化或加重。

治療效果 ：臨床觀察病例中，服藥 1-3個療程，治愈 5例，顯效 27例，無效4例； 對照組治愈 3例，顯效 22例，無效2例。

本實驗結(jié)果顯示肉桂提取物對于阿爾茨海默病的治療效果優(yōu)于阿普唑侖。

附圖說明：

圖1，為本發(fā)明制備的肉桂提取物的HPLC譜圖；

圖2，為本香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合對照品的HPLC譜圖。

說明：對照品溶液的制備，是分別精密稱取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸對照品5.12 mg、7.31 mg、14.27 mg、12.50 mg、4.44 mg，分別置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成含香豆酸 0.2048 mg·mL^-1、香豆素 0.2924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.5708 mg·mL^-1、肉桂醛0.5000 mg·mL^-1和桂皮酸0.1776 mg·mL^-1的對照品儲備溶液，備用。精密吸取香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸對照品儲備溶液各1mL置于10 mL容量瓶中，用流動相稀釋至刻度，即得含香豆酸 0.02048 mg·mL^-1、香豆素 0.02924 mg·mL^-1、肉桂醇 0.05708 mg·mL^-1、肉桂醛0.05000 mg·mL^-1和桂皮酸0.01776 mg·mL^-1的對照品混合溶液。

樣品溶液 ：

取本發(fā)明的肉桂提取物在真空干燥箱中80℃下干燥4 h，精密稱取約5 mg，置于10 mL容量瓶，用流動相溶解后定容。所有樣品溶液均用0.45 μm濾膜過濾，濾液用于液相色譜進(jìn)樣分析。

色譜條件：

色譜柱為Kromasil C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相為甲醇∶水∶磷酸（45∶55∶0.1，v/v/v）；流速0.8 mL·min^-1；檢測波長280 nm；柱溫為30℃。以香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸計，理論塔板數(shù)均大于6000。香豆酸、香豆素、肉桂醇、肉桂醛和桂皮酸混合對照品溶液和肉桂提取物色譜。

具體實施方式：

實施例1： 取肉桂100kg粉碎至20-100目后，得粉碎肉桂；向粉碎肉桂中加入軟化水溶液800kg拌勻，制成粉碎肉桂水溶液，將制成的粉碎肉桂水溶液加熱到50℃提取3小時，并保溫2小時，過濾，收集上清液，為原濾液，將原濾液減壓濃縮至100kg，真空干燥得到肉桂提取物。將上述制備的肉桂提取物按醫(yī)學(xué)方法制備成藥劑學(xué)上的制劑。如取肉桂提取物加淀粉和微晶纖維素制粒、壓片，每片含肉桂提取物0.2g， 各階段尤其是1-2階段阿爾茨海默病患者每日服用3片，30天為一個療程。正常老年人亦可將本品作保健品服用，用于預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展。