本發(fā)明屬于醫(yī)藥保健品技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療難治性心衰的藥物組合物。
背景技術(shù)：
難治性心衰（refractory heart failure RHF）是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴(yán)重階段。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)心衰發(fā)生發(fā)展機(jī)制的逐步明確，規(guī)范化長(zhǎng)期修復(fù)性策略能顯著改善慢性心衰的遠(yuǎn)期預(yù)后。然而，由于體質(zhì)衰弱、癥狀復(fù)雜、數(shù)病同見(jiàn)，雖經(jīng)規(guī)范抗心衰處理，癥狀和體征未能緩解或呈進(jìn)行性加重的RHF患者臨床上并非少見(jiàn)。
同時(shí)，傳統(tǒng)治療藥物的用量、時(shí)機(jī)及其選擇的種類、搭配方式經(jīng)常顧此失彼。采用靜脈輸液治療及長(zhǎng)期口服藥物控制心衰臨床癥狀，對(duì)RHF患者的生活質(zhì)量和預(yù)后有潛在的危害。洋地黃遠(yuǎn)期療效欠佳，且易于出現(xiàn)中毒反應(yīng)；利尿劑的“心臟毒性”會(huì)對(duì)水電解質(zhì)平衡、糖脂代謝造成不良影響；ACEI容易引起低血壓、高血鉀血癥、干咳及腎功能惡化；螺內(nèi)酯會(huì)引起乳房腫脹和高血鉀血癥；β受體阻滯劑潛在加重心力衰竭癥狀，在頑固性心衰難有使用的空間。
因此，在心臟病的最后戰(zhàn)場(chǎng)，面臨著RHF發(fā)病率高、治療難度大、遠(yuǎn)期預(yù)后差、再住院率高、費(fèi)用昂貴等諸多問(wèn)題挑戰(zhàn)。而中醫(yī)藥治療慢性心衰能明顯緩解患者的臨床癥狀、改善預(yù)后且副作用小，在RHF治療上具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
中醫(yī)學(xué)典籍并無(wú)“心衰”病名，心衰常見(jiàn)的心悸怔忡、胸悶氣短、肢體浮腫等臨床表現(xiàn)隸屬于“喘證”“胸痹”“心悸”“痰飲”“水腫”等范疇。近年來(lái)中醫(yī)學(xué)對(duì)心衰病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)在爭(zhēng)論中漸趨于一致，即為本虛標(biāo)實(shí)之證。本虛為氣虛、陰虛、陽(yáng)虛；標(biāo)實(shí)為血瘀、水濕、痰飲。病變臟腑以心為主，涉及肝、脾、肺、腎四臟。心衰的中醫(yī)辨證分型雖尚未見(jiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床研究多以八綱辨證結(jié)合臟腑辨證進(jìn)行分型，如《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》將其分為七種證型，包括心肺氣虛、氣陰兩虧、心腎陽(yáng)虛、氣虛血瘀、陽(yáng)虛水泛、痰飲阻肺、陰竭陽(yáng)脫。付純升等（益氣溫陽(yáng)化淤法治療難治性心力衰竭34例臨床研究[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2011）經(jīng)過(guò)大量的臨床研究認(rèn)為難治性心力衰竭的病機(jī)多屬陽(yáng)氣虛損、血瘀水停，陽(yáng)氣虛損是其關(guān)鍵性病理基礎(chǔ)，血瘀是其主要病理環(huán)節(jié)，水停是其重要病理產(chǎn)物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療難治性心衰的藥物組合物，其可明顯提高RHF患者LVEF，降低血清BNP濃度和RDW水平，有效改善RHF患者臨床癥狀及生活質(zhì)量，減少再住院率。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種用于治療難治性心衰的藥物組合物，其所用原料按重量份計(jì)包括：西洋參20-50份、冬蟲夏草5-20份、五味子8-16份、頭發(fā)七6-10份、槭葉草6-15份、龜板20-60份、鹿茸8-18份、雁肪8-10份、石風(fēng)丹10-16份、三七15-20份、丹參6-12份、海馬5-20份、靈芝8-20份、蛇膽10-15份、骨節(jié)草6-10份。
優(yōu)選地，所用原料按重量份計(jì)包括：西洋參30份、冬蟲夏草16份、五味子10份、頭發(fā)七8份、槭葉草12份、龜板40份、鹿茸15份、雁肪9份、石風(fēng)丹12份、三七18份、丹參10份、海馬12份、靈芝12份、蛇膽11份、骨節(jié)草7份。
所述用于治療難治性心衰的藥物組合物的制備方法包括以下步驟：
1）將西洋參、五味子、三七、丹參及原料量1/4的靈芝粉碎成細(xì)粉；
2）將冬蟲夏草、頭發(fā)七、槭葉草、龜板、鹿茸、石風(fēng)丹、海馬、蛇膽、骨節(jié)草及剩余的靈芝加水煎煮兩次，每次1-2h，其中第一次加水量為藥材重量的8倍，第二次加水量為藥材重量的6倍；然后合并兩次煎煮液，過(guò)濾；
3）將步驟2）所得濾液加熱至60℃以上，加入雁肪溶解，再將其濃縮成相對(duì)密度為1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）將所得清膏拌入細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，然后以煉蜜加水泛丸，干燥，包衣打光。
西洋參味甘、微苦，性涼，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰、清熱生津的功效；
冬蟲夏草味甘，性平，具有補(bǔ)肺益腎、止血化痰的功效；
五味子味酸、甘，性溫，具有收斂固澀、益氣生津、補(bǔ)腎寧心的功效；
頭發(fā)七味淡，性平，具有滋腎養(yǎng)肝、澀精止汗、利水消腫的功效；
槭葉草味甘、微苦，性平，具有補(bǔ)益心陽(yáng)、寧心安神的功效；
龜板味咸，性寒，具有滋陰潛陽(yáng)、益腎強(qiáng)骨、養(yǎng)血補(bǔ)心的功效；
鹿茸味甘、咸，性溫，具有壯腎陽(yáng)、益精血、強(qiáng)筋骨的功效；
雁肪味甘，性平，具有益氣補(bǔ)虛、活血舒筋的功效；
石風(fēng)丹味苦、辛，性溫，具有行氣活血、止咳平喘、舒肝養(yǎng)腎的功效；
三七味甘、微苦，性溫，具有散瘀止血、消腫定痛的功效；
丹參味苦，性微寒，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰的功效；
海馬味甘，性溫，具有溫腎壯陽(yáng)、散結(jié)消腫的功效；
靈芝味甘，性平，具有補(bǔ)氣安神、止咳平喘的功效；
蛇膽味甘、微苦，性涼，具有清熱解毒、化痰鎮(zhèn)痙的功效；
無(wú)漏子味甘，性溫，具有益氣補(bǔ)虛、消食除痰的功效；
骨節(jié)草味甘、微苦，性平，具有疏風(fēng)、明目、活血、舒筋的功效。
本發(fā)明以西洋參、鹿茸為君，平補(bǔ)陰陽(yáng)；將吸收天地日月精華之氣的草本植物藥?kù)`芝、丹參、三七等，與血肉有情的龜板、海馬等動(dòng)物類藥物相伍，對(duì)人體進(jìn)行全方位的補(bǔ)益和調(diào)節(jié)，顯示中醫(yī)藥多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的治療優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明“養(yǎng)心強(qiáng)腎固其本，益氣補(bǔ)血扶其正，祛瘀化痰逐其實(shí)，理氣利水消其腫”的組方理念與RHF心脾肺腎積虛成損、痰瘀水飲互結(jié)同源的病理過(guò)程相契合，促進(jìn)“水津四布、五經(jīng)并行”正常水液代謝，為難治性心衰標(biāo)本兼治的中醫(yī)藥治療尋找新的突破點(diǎn)，并克服了單純利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等短期血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑、β受體阻滯劑的不良反應(yīng)，可明顯減少抗心衰藥物的劑量、縮短用藥時(shí)間和減輕藥物毒副作用，改善RHF遠(yuǎn)期預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。
近年來(lái)，以左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、B型尿鈉肽（BNP）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）作為慢性心衰診斷、治療效果評(píng)價(jià)的客觀指標(biāo)受到國(guó)內(nèi)外指南的一致推薦。本發(fā)明經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在規(guī)范化心衰治療基礎(chǔ)上采用本發(fā)明藥物組合物治療RHF，心功能改善總有效率、LVEF平均水平較治療前明顯提高，BNP和RDW水平較治療前明顯下降，其具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明本發(fā)明藥物組合物對(duì)心衰具有顯著治療效果，可用于難治性心衰的治療。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明所述的內(nèi)容更加便于理解，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所述的技術(shù)方案做進(jìn)一步的說(shuō)明，但是本發(fā)明不僅限于此。
實(shí)施例1
一種用于治療難治性心衰的藥物組合物，其原料配方為：西洋參30 g、冬蟲夏草16 g、五味子10 g、頭發(fā)七8 g、槭葉草12 g、龜板40 g、鹿茸15 g、雁肪9 g、石風(fēng)丹12 g、三七18 g、丹參10 g、海馬12 g、靈芝12 g、蛇膽11 g、骨節(jié)草7 g。
其制備方法為：
1）將西洋參、五味子、三七、丹參及原料量1/4的靈芝粉碎成細(xì)粉；
2）將冬蟲夏草、頭發(fā)七、槭葉草、龜板、鹿茸、石風(fēng)丹、海馬、蛇膽、骨節(jié)草及剩余的靈芝加水煎煮兩次，每次1h，其中第一次加水量為藥材重量的8倍，第二次加水量為藥材重量的6倍；然后合并兩次煎煮液，過(guò)濾；
3）將步驟2）所得濾液加熱至60℃以上，加入雁肪溶解，再將其濃縮成相對(duì)密度為1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）將所得清膏拌入細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，然后以煉蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
實(shí)施例2
一種用于治療難治性心衰的藥物組合物，其原料配方為：西洋參20 g、冬蟲夏草5 g、五味子8 g、頭發(fā)七6 g、槭葉草6 g、龜板20 g、鹿茸8 g、雁肪8 g、石風(fēng)丹10 g、三七15 g、丹參6 g、海馬5 g、靈芝8 g、蛇膽10 g、骨節(jié)草6 g。
其制備方法為：
1）將西洋參、五味子、三七、丹參及原料量1/4的靈芝粉碎成細(xì)粉；
2）將冬蟲夏草、頭發(fā)七、槭葉草、龜板、鹿茸、石風(fēng)丹、海馬、蛇膽、骨節(jié)草及剩余的靈芝加水煎煮兩次，每次1h，其中第一次加水量為藥材重量的8倍，第二次加水量為藥材重量的6倍；然后合并兩次煎煮液，過(guò)濾；
3）將步驟2）所得濾液加熱至60℃以上，加入雁肪溶解，再將其濃縮成相對(duì)密度為1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）將所得清膏拌入細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，然后以煉蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
實(shí)施例3
一種用于治療難治性心衰的藥物組合物，其原料配方為：西洋參50 g、冬蟲夏草20 g、五味子16 g、頭發(fā)七10 g、槭葉草15 g、龜板60 g、鹿茸18 g、雁肪10 g、石風(fēng)丹16 g、三七20 g、丹參12 g、海馬20 g、靈芝20 g、蛇膽15 g、骨節(jié)草10 g。
其制備方法為：
1）將西洋參、五味子、三七、丹參及原料量1/4的靈芝粉碎成細(xì)粉；
2）將冬蟲夏草、頭發(fā)七、槭葉草、龜板、鹿茸、石風(fēng)丹、海馬、蛇膽、骨節(jié)草及剩余的靈芝加水煎煮兩次，每次2h，其中第一次加水量為藥材重量的8倍，第二次加水量為藥材重量的6倍；然后合并兩次煎煮液，過(guò)濾；
3）將步驟2）所得濾液加熱至60℃以上，加入雁肪溶解，再將其濃縮成相對(duì)密度為1.20~1.22（70℃）的清膏；
4）將所得清膏拌入細(xì)粉混勻，干燥，粉碎，然后以煉蜜加水泛丸，干燥，包衣打光，制成1000丸，即得。
用法與用量：口服，每日1-2次，每次10-15粒。
應(yīng)用實(shí)例
1．臨床資料
1.1 一般資料：臨床資料所選150例均為2013年9月-2016年9月某院心血管科經(jīng)規(guī)范抗心衰治療、臨床癥狀緩解不滿意或持續(xù)惡化的RHF患者。實(shí)驗(yàn)組男27例，女23例；平均年齡69.16±14.8歲；平均病程11.02±8.87年；基礎(chǔ)疾病為高心患者11例，冠心病患者19例，擴(kuò)心病患者3例，肺心病患者15例，風(fēng)心患者2例；以NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能為Ⅲ級(jí)患者28例，心功能為Ⅳ級(jí)患者22例。對(duì)照組男28例，女22例；平均年齡70.95±13.49歲；平均病程11.32±11.02年；基礎(chǔ)疾病為高心患者10例，冠心病患者18例，擴(kuò)心病患者3例，肺心病患者16例，風(fēng)心患者3例；以NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能III級(jí)者27例，心功能IV級(jí)者23例。觀察組男26例，女24例；平均年齡69.05±14.7歲；平均病程11.21±10.87年；基礎(chǔ)疾病為高心患者11例，冠心病患者18例，擴(kuò)心病患者4例，肺心病患者13例，風(fēng)心患者4例；以NYHA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，心功能為Ⅲ級(jí)患者27例，心功能為Ⅳ級(jí)患者23例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，三組患者治療前性別、平均年齡、基礎(chǔ)疾病構(gòu)成比及紐約心功能分級(jí)等臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析P>0.05，具有可比性。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)“慢性心力衰竭診斷治療指南”；心功能分級(jí)參照美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)；慢性心衰的癥狀和體征依據(jù)“慢性心力衰竭診斷治療指南”規(guī)范抗心衰藥物治療，癥狀和體征持續(xù)不見(jiàn)好轉(zhuǎn)或進(jìn)行性惡化；NYHA心功能分級(jí)為III-IV級(jí)；心臟彩超提示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40％；符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的心衰患者。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；患有急性冠脈綜合征及惡性心律失常；合并有嚴(yán)重的肺部感染、肝腎功能障礙；妊娠或哺乳期婦女；過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)實(shí)驗(yàn)組藥物過(guò)敏者；或同時(shí)兼有精神障礙，無(wú)法正常判斷能力、不愿意簽署知情同意書或資料不全者。
2．治療方法
納入者均依據(jù)“慢性心力衰竭診斷治療指南(2007)”所推薦的診療方案，給予包括利尿劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、洋地黃制劑、血管擴(kuò)張劑、治療原發(fā)病、去除誘發(fā)因素糾正電解質(zhì)平衡及休息、限鹽等綜合治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用實(shí)施例1所制備藥物丸劑，口服，每日2次（早、晚飯后），每次10丸；對(duì)照組在此基礎(chǔ)上加用益安寧丸（由同溢堂藥業(yè)有限公司提供），口服，每日（早、晚飯后），每次10丸；8周后觀察臨床療效。
3．療效觀察
3.1 采用NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)定治療后療效標(biāo)準(zhǔn)，顯效標(biāo)準(zhǔn)：心衰癥狀基本緩解或心功能評(píng)分提高至II級(jí)以上；有效標(biāo)準(zhǔn)：心衰癥狀緩解或心功能評(píng)分提高I級(jí)，但不及II級(jí)者；無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)：心衰癥狀無(wú)緩解或心功能評(píng)分提高不足I級(jí)者；惡化標(biāo)準(zhǔn)：心衰癥狀加重或心功能惡化I級(jí)或I級(jí)以上。
3.2 觀察患者治療前后心臟彩超左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、B型尿鈉肽（BNP）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）及心衰積分變化。
3.3 心衰積分標(biāo)準(zhǔn)：采用Lee氏于1982年首次采用的臨床與X射線改變所制定的積分系統(tǒng)（見(jiàn)表1），積分愈高顯示心衰程度愈重，反之則心衰程度較輕。
表1 心衰記分值表
4．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用美國(guó)SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、處理。其中計(jì)量資料以（）表示，觀察兩組治療前后各指標(biāo)變化情況，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
5. 結(jié)果
5.1 不同方案治療后心功能總有效率（療效）的比較情況
表2 不同方案治療后心功能總有效率（療效）比較 (%)
由表2可知，實(shí)驗(yàn)組治療后總有效率為90%，對(duì)照組治療后總有效率為76%，觀察組治療后總有效率為66%，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后總有效率與觀察組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中實(shí)驗(yàn)組顯示出更好的改善心功能。
5.2 不同方案治療前后LVEF值的比較情況
表3 不同方案治療前后LVEF值比較(，%)
由表3可知，各組患者LVEF均有效提高，且治療前后LVEF對(duì)比及治療前后LVEF差值對(duì)比均提示P＜0.01，其中實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組提高心臟射血分?jǐn)?shù)效果更明顯。
5.3 不同方案治療前后BNP濃度的比較情況
表4 不同方案治療前后BNP濃度比較（，pg/mL）
由表4可知，治療前各組BNP水平對(duì)比P>0.05，具有可比性，治療后各組患者BNP水平均較前下降，且治療前后對(duì)比及治療前后BNP水平差值對(duì)比均提示P＜0.05，其中實(shí)驗(yàn)組能更大幅度降低BNP水平。
5.4 不同方案組治療前后心衰積分比較情況
表5 不同方案組治療前后心衰積分比較（，分）
由表5可知，治療前各組心衰積分P＞0.05，具有可比性，治療后各組心衰積分均有不同程度降低，且治療前后對(duì)比及治療前后心衰積分差值對(duì)比均提示P＜0.05，其中實(shí)驗(yàn)組能更大程度降低心衰積分?jǐn)?shù)值。
5.5 不同方案治療前后RDW值的比較情況
表6 不同方案治療前后RDW值比較(，%)
由表6可知，治療前各組RDW對(duì)比P＞0.05，具有可比性，治療后各組患者RDW水平均較治療前降低，且治療前后對(duì)比及治療前后RDW差值對(duì)比均提示P＜0.05，其中實(shí)驗(yàn)組在降低RDW方面優(yōu)于其他兩組。
由此證明，本發(fā)明藥物組合物可明顯改善心功能，提高LVEF平均水平，降低BNP和RDW水平，其對(duì)難治性心衰具有顯著治療效果。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，凡依本發(fā)明申請(qǐng)專利范圍所做的均等變化與修飾，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。