本發(fā)明涉及一種組合物，尤其涉及一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物。

背景技術(shù)：

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，多發(fā)于老年。其主要病征是患者大腦中出現(xiàn)以β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Abeta)為主要成分的老年斑和異常磷酸化的tau蛋白形成的神經(jīng)纖維纏繞(neuroFibrillary tangles,NFTs)以及神經(jīng)元缺失。阿爾茨海默癥患者的認知、動作等一系列高級神經(jīng)功能會逐漸發(fā)生障礙，最終喪失生活自理能力。隨著全球人口的老齡化，阿爾茨海默癥的患病幾率在世界各地都持續(xù)增長。近年來，我國60歲以上的人群中約有1.6％被診斷為阿爾茨海默癥，并且該比例正在逐年升高。對阿爾茨海默癥患者的護理和治療，已給家庭和社會帶來越來越沉重的精神壓力和經(jīng)濟負擔，成為人們面臨的一個嚴峻的醫(yī)療和社會問題；然而，目前國內(nèi)外缺少預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的有效藥物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)所存在的不足之處，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物。

為了解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

優(yōu)選的，一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

優(yōu)選的，一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由40份的蝦青素、20份的牛磺酸、5份的姜黃素、5份的銀杏黃酮、10份的茶多酚、5份的枸杞多糖、5份的維生素B12、5份的維生素E組成。

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，制成片劑或膠囊或口服液使用。

本發(fā)明的配方依據(jù)如下：

蝦青素(3,3’-二羥基-beta,beta-胡蘿卜素-4,4’-二酮)屬于類胡蘿卜素，是存在于魚、蝦和藻類中的一種強抗氧化劑，其抗氧化活性大約為β-胡蘿卜素的10倍、維生素E的100倍。在細胞和動物模型中，蝦青素能有效清除細胞內(nèi)的氧自由基，降低脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激。人體補充蝦青素具有一系列的健康促進作用，包括免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防和治療心血管疾病和癌癥等。近年來國內(nèi)外對蝦青素功能的研究使我們對它的生物活性有了更多的認識。體外實驗顯示，在神經(jīng)細胞模型中，蝦青素可以降低6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、線粒體損傷和細胞凋亡；在大腦缺血動物模型中，蝦青素可通過抑制氧化應(yīng)激、減少谷氨酸釋放和細胞凋亡降低大腦的自由基損傷和腦梗塞。

?；撬嵊址Qβ-氨基乙磺酸，是生物體內(nèi)的一種含硫氨基酸，具有多種生理功能。作為人體必需的營養(yǎng)成分之一，?；撬釋τ趮胗變旱闹橇鸵曈X功能的發(fā)育具有促進作用。同時，?；撬嵊幸嬗诰S持細胞內(nèi)的鉀鈉鈣平衡。此外，?；撬嵋簿哂锌寡趸δ?，能夠降低細胞內(nèi)的氧化應(yīng)激。

姜黃素是姜黃中的一種重要的活性物質(zhì)，有很強的抗氧化性以及抗炎、防癌作用。在AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，姜黃素可以抑制β-淀粉樣蛋白的生成并促進其分解。

銀杏黃酮是銀杏葉提取物中的活性成分，對預(yù)防心血管疾病有較好作用。此外，細胞實驗和動物實驗研究成果顯示，銀杏黃酮能夠抑制β-淀粉樣蛋白對神經(jīng)細胞造成的毒性損傷以及β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的其它病理行為。

茶多酚是茶葉中多酚類物質(zhì)的總稱，主要化學(xué)成分為兒茶素類(黃烷醇類)、黃酮及黃酮醇類、花青素類、酚酸及縮酚酸類、聚合酚類等化合物的復(fù)合體。茶多酚不僅具有較強的抗氧化作用，而且具有廣泛的生物活性，如預(yù)防和治療輻射損傷、抵抗病毒和細菌、降脂和預(yù)防動脈粥樣硬化以及癌癥預(yù)防和輔助治療等。動物實驗發(fā)現(xiàn)，茶多酚可以抑制β-淀粉樣蛋白的生成并增強動物的記憶能力。

枸杞多糖是從枸杞中提取的活性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)枸杞多糖具有多種生物活性，包括免疫調(diào)節(jié)功能、抗衰老、抗腫瘤、降低血脂和預(yù)防心血管疾病等。同時，動物實驗研究顯示枸杞多糖對β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性具有抑制作用。

維生素B12是人體必需的維生素。它除了對DNA的合成具有重要作用之外，還是維護神經(jīng)髓鞘的代謝與功能所必須的，維生素B12的缺乏可造成神經(jīng)、大腦系統(tǒng)的退化損傷。

維生素E是應(yīng)用較為廣泛的脂溶性抗氧化劑，對羥基、超氧陰離子、含氮自由基都有明顯的清除作用，可以有效防止活性氧引起的細胞損傷，具有保護細胞、延緩衰老的作用。

本發(fā)明配方搭配合理巧妙，各組分間相互協(xié)同，可對阿爾茨海默癥起到很好的預(yù)防和治療作用，且該產(chǎn)品安全、有效率高、無任何毒副作用。

附圖說明

圖1為實施例一AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的非癱瘓率曲線圖。

圖2為實施例一AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的Abeta沉積柱狀圖。

圖3為實施例一AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的ROS水平柱狀圖。

圖4為實施例一AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的GSH水平柱狀圖。

圖5為實施例一AD轉(zhuǎn)基因小鼠對可見平臺的訓(xùn)練結(jié)果柱狀圖。

圖6為實施例一AD轉(zhuǎn)基因小鼠對隱藏平臺的訓(xùn)練結(jié)果柱狀圖。

圖7為實施例一AD轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦切片Abeta沉積柱狀圖。

圖8為實施例一AD轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦切片凋亡細胞柱狀圖。

圖9為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞成活率的影響。

圖10為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞凋亡的影響。

圖11為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的促凋亡Bcl-2家族蛋白Bak基因的表達影響。

圖12為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的抗凋亡Bcl-2家族蛋白基因的表達影響。

圖13為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的抗凋亡Bcl-XL家族蛋白基因的表達影響。

圖14為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的caspase-3的活性影響。

圖15為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞的ROS水平柱狀圖。

圖16為實施例一對過氧化氫誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞的GSH水平柱狀圖。

圖17為實施例二AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的非癱瘓率曲線圖。

圖18為實施例二AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的Abeta沉積柱狀圖。

圖19為實施例二AD轉(zhuǎn)基因小鼠對隱藏平臺的訓(xùn)練結(jié)果柱狀圖。

圖20為實施例三AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的非癱瘓率曲線圖。

圖21為實施例三AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的Abeta沉積柱狀圖。

圖22為實施例三AD轉(zhuǎn)基因小鼠對隱藏平臺的訓(xùn)練結(jié)果柱狀圖。

圖23為實施例四AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的非癱瘓率曲線圖。

圖24為實施例四AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中的Abeta沉積柱狀圖。

圖25為實施例四AD轉(zhuǎn)基因小鼠對隱藏平臺的訓(xùn)練結(jié)果柱狀圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明。

本發(fā)明由以下質(zhì)量份數(shù)的原料組成：

優(yōu)選的，一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

優(yōu)選的，一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由40份的蝦青素、20份的?；撬?、5份的姜黃素、5份的銀杏黃酮、10份的茶多酚、5份的枸杞多糖、5份的維生素B12、5份的維生素E組成。

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，制作成片劑或膠囊或口服液使用。

下面通過具體實施例對本發(fā)明的配方和作用效果作進一步的說明：

實施例一、

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

輔料為3份的淀粉。將原料及輔料添加到一起后制作成片劑，每片2g。

(1)實施例一的AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型實驗

在AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型中，人類Abeta42肽在線蟲體壁肌肉細胞內(nèi)表達并形成粥樣蛋白(Abeta)沉積，線蟲表現(xiàn)為肌肉麻痹和漸行性癱瘓。實驗發(fā)現(xiàn)，在含有不同濃度組合物的培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲與在溶劑對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲相比，發(fā)生癱瘓的比例均有所降低，表現(xiàn)為線蟲非癱瘓率(worms not paralyzed)升高，如圖1所示。其中，250ng/ml的配方對線蟲癱瘓的抑制作用最強，能夠顯著提高線蟲的非癱瘓率。在誘導(dǎo)Abeta表達80h時，在250ng/ml配方和對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲的非癱瘓率分別為47％和23％。

此外，該組合物配方可顯著降低AD線蟲體內(nèi)的粥樣蛋白沉積，如圖2所示。其中，C表示對照線蟲，AD表示Abeta過量表達線蟲，F(xiàn)1表示實施例一組合物，AD+F1表示組合物處理過的AD線蟲。從圖2可以看出，AD線蟲中的Abeta沉積個數(shù)為6個，而AD+F1線蟲中的Abeta沉積個數(shù)降低為3個，二者具有顯著性差異(p＜0.05)。

同時，該組合物配方可以降低AD線蟲體內(nèi)的氧化應(yīng)激，如圖3、圖4所示。從圖中可以看出，Abeta誘導(dǎo)20h后AD線蟲體內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平顯著升高，同時谷胱甘肽(glutathione,GSH)水平顯著降低。采用250ng/ml的組合物處理后，AD+F1線蟲體內(nèi)的ROS水平明顯降低(p＜0.05)，GSH水平恢復(fù)，因此該組合物可以增加AD線蟲體內(nèi)的抗氧化能力并抑制氧化應(yīng)激。

(2)實施例一的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認知能力實驗

APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠隨著年齡增加，大腦內(nèi)出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，并且認知功能顯著低于同齡野生型小鼠。實驗選取5月齡的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠，給予含有組合物的食物，3個月后利用Morris water maze(摩里斯水迷宮)對其空間認知能力進行測試。實驗結(jié)果顯示，第一天進行可見平臺訓(xùn)練時，對于找到可見平臺的latency time(等待時間),野生型小鼠和APP/PSN小鼠沒有區(qū)別；組合物喂食與否不影響APP/PSN小鼠找到可見平臺的latency time，如圖5所示。其中，WT表示野生型小鼠，APP/PSN表示AD小鼠模型，APP/PSN+F1表示喂食組合物的AD小鼠。

對這些小鼠進行隱藏平臺訓(xùn)練，5天后測試其空間學(xué)習(xí)和記憶能力，結(jié)果顯示，與WT小鼠相比，APP/PSN小鼠找到平臺的latency time顯著增加，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降；而APP/PSN+F1小鼠找到平臺的latency time比不喂食組合物的APP/PSN小鼠顯著下降(p＜0.05)，如圖6所示，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著改善。此結(jié)果顯示該組合物對淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認知能力下降具有抑制作用。

ThioFlavin S(硫磺素S)染色結(jié)果顯示，喂食組合物明顯減少了APP/PSN小鼠大腦內(nèi)的淀粉樣蛋白沉積(p＜0.05)，如圖7所示。

利用TUNEL法(terminal dexynucleotidyl transFerase(TdT)-mediated dUTP nick end labeling，末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP缺口末端標記測定法)對小鼠大腦皮質(zhì)凋亡細胞進行測定，發(fā)現(xiàn)喂食組合物顯著降低APP/PSN小鼠大腦皮質(zhì)凋亡細胞的數(shù)量(p＜0.05)，如圖8所示。

(3)實施例一的抗病機制研究

氧化應(yīng)激是AD病理發(fā)展的重要因素，也是介導(dǎo)Abeta毒性的重要機制。SH-SY5Y細胞用組合物預(yù)處理后再用過氧化氫處理，以臺盼藍染色排除法檢測細胞的存活率(Cell viability)。檢測結(jié)果如圖9所示，以組合物成分預(yù)處理細胞可以降低過氧化氫誘導(dǎo)的細胞毒性,SH-SY5Y細胞的成活率提高了32％。其中，Control表示對照組，H₂O₂表示用過氧化氫處理組；F1+H₂O₂表示實施例一預(yù)處理之后再用過氧化氫處理的細胞成活率。

此外，組合物成分預(yù)處理可以顯著降低過氧化氫誘導(dǎo)的細胞凋亡(p＜0.05)，如圖10所示。其中，Control表示對照細胞，H₂O₂表示用過氧化氫處理之后的細胞，F(xiàn)1+H₂O₂表示實施例一預(yù)處理之后再用過氧化氫處理的細胞。

同時，組合物成分預(yù)處理顯著降低過氧化氫誘導(dǎo)的調(diào)亡信號如促凋亡Bcl-2家族蛋白Bak基因的表達增加(圖11)、抗凋亡Bcl-2家族蛋白基因的表達下降(圖12、圖13)以及caspase-3活性升高(圖14)等。以上結(jié)果表明，組合物成分可能通過抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡信號而對細胞起到保護作用。

細胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)對細胞的存活起到重要作用。如圖15所示，配方成分預(yù)處理可以顯著降低過氧化氫誘導(dǎo)的活性氧(ROS)生成。谷胱甘肽(GSH)是細胞內(nèi)氧化還原平衡的一個標志，過氧化氫處理細胞2h時，GSH的水平顯著降低，標志了細胞還原能力的下降；而組合物成分預(yù)處理對過氧化氫誘導(dǎo)的GSH水平下降具有顯著的抑制作用，如圖16所示。因此，配方成分在一定程度上對細胞內(nèi)的還原能力起到了恢復(fù)作用，這與其能夠抑制氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞毒性緊密相關(guān)。

實施例二：

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

輔料為80份的淀粉。將原料及輔料添加到一起后制作成膠囊，每粒1g。

(1)實施例二的AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型實驗

實驗發(fā)現(xiàn)，在含有不同濃度組合物的培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲與在溶劑對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲相比，發(fā)生癱瘓的比例均有所降低，表現(xiàn)為線蟲非癱瘓率升高，如圖17所示。其中，250ng/ml的配方對線蟲癱瘓的抑制作用最強，能夠顯著提高線蟲的非癱瘓率。在誘導(dǎo)Abeta表達80h時，在250ng/ml配方和對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲的非癱瘓率分別為43％和22％。

此外，該組合物配方可顯著降低AD線蟲體內(nèi)的粥樣蛋白沉積，如圖18所示。其中，C表示對照線蟲，AD表示Abeta過量表達線蟲，F(xiàn)2表示實施例二組合物，AD+F2表示組合物處理過的AD線蟲。從圖18可以看出，AD+F2線蟲中的Abeta沉積個數(shù)明顯降低，二者具有顯著性差異(p＜0.05)。

(2)實施例二的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認知能力實驗

選取5月齡的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠進行實驗，給予含有組合物的食物，3個月后利用Morris water maze對其空間認知能力進行測試。對這些小鼠進行隱藏平臺訓(xùn)練，5天后測試其空間學(xué)習(xí)和記憶能力，結(jié)果顯示，與WT小鼠相比，APP/PSN小鼠找到平臺的latency time顯著增加，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降；而APP/PSN+F2小鼠找到平臺的latency time比不喂食組合物的APP/PSN小鼠顯著下降(p＜0.05)，如圖19所示，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著改善。其中，WT表示野生型小鼠，APP/PSN表示AD小鼠模型，APP/PSN+F2表示喂食組合物的AD小鼠。此結(jié)果顯示該組合物對淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認知能力下降具有抑制作用。

實施例三：

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

輔料為：200份的蜂蜜、200份的檸檬酸、500L的水。將原料及輔料添加到一起后制備成口服液，每支10ml。

(1)實施例三的AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型實驗

實驗發(fā)現(xiàn)，在含有不同濃度組合物的培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲與在溶劑對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲相比，發(fā)生癱瘓的比例均有所降低，表現(xiàn)為線蟲非癱瘓率升高，如圖20所示。其中，250ng/ml的配方對線蟲癱瘓的抑制作用最強，能夠顯著提高線蟲的非癱瘓率。在誘導(dǎo)Abeta表達80h時，在250ng/ml配方和對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲的非癱瘓率分別為47％和27％。

此外，該組合物配方可顯著降低AD線蟲體內(nèi)的粥樣蛋白沉積，如圖21所示。其中，C表示對照線蟲，AD表示Abeta過量表達線蟲，F(xiàn)3表示實施例二組合物，AD+F3表示組合物處理過的AD線蟲。從圖21可以看出，AD+F3線蟲中的Abeta沉積個數(shù)明顯降低，二者具有顯著性差異(p＜0.05)。

(2)實施例三的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認知能力實驗

選取5月齡的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠進行實驗，給予含有組合物的食物，3個月后利用Morris water maze對其空間認知能力進行測試。對這些小鼠進行隱藏平臺訓(xùn)練，5天后測試其空間學(xué)習(xí)和記憶能力，結(jié)果顯示，與WT小鼠相比，APP/PSN小鼠找到平臺的latency time顯著增加，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降；而APP/PSN+F3小鼠找到平臺的latency time比不喂食組合物的APP/PSN小鼠顯著下降(p＜0.05)，如圖22所示，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著改善。其中，WT表示野生型小鼠，APP/PSN表示AD小鼠模型，APP/PSN+F3表示喂食組合物的AD小鼠。此結(jié)果顯示該組合物對淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認知能力下降具有抑制作用。

實施例四：

一種用于預(yù)防或治療阿爾茨海默癥的組合物，由以下份數(shù)的原料組成：

輔料為：80份的蜂蜜、80份的檸檬酸、200L的水。將原料及輔料添加到一起后制備成口服液，每支10ml。

(1)實施例四的AD轉(zhuǎn)基因線蟲模型實驗

實驗發(fā)現(xiàn)，在含有不同濃度組合物的培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲與在溶劑對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲相比，發(fā)生癱瘓的比例均有所降低，表現(xiàn)為線蟲非癱瘓率升高，如圖23所示。其中，250ng/ml的配方對線蟲癱瘓的抑制作用最強，能夠顯著提高線蟲的非癱瘓率。在誘導(dǎo)Abeta表達80h時，在250ng/ml配方和對照培養(yǎng)基上培養(yǎng)的線蟲的非癱瘓率分別為51％和32％。

此外，該組合物配方可顯著降低AD線蟲體內(nèi)的粥樣蛋白沉積，如圖24所示。其中，C表示對照線蟲，AD表示Abeta過量表達線蟲，F(xiàn)4表示實施例二組合物，AD+F4表示組合物處理過的AD線蟲。從圖24可以看出，AD+F4線蟲中的Abeta沉積個數(shù)明顯降低，二者具有顯著性差異(p＜0.05)。

(2)實施例四的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠的認知能力實驗

選取5月齡的APP/PSN雙轉(zhuǎn)基因小鼠進行實驗，給予含有組合物的食物，3個月后利用Morris water maze對其空間認知能力進行測試。對這些小鼠進行隱藏平臺訓(xùn)練，5天后測試其空間學(xué)習(xí)和記憶能力，結(jié)果顯示，與WT小鼠相比，APP/PSN小鼠找到平臺的latency time顯著增加，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著下降；而APP/PSN+F4小鼠找到平臺的latency time比不喂食組合物的APP/PSN小鼠顯著下降(p＜0.05)，如圖25所示，說明其空間學(xué)習(xí)和記憶能力顯著改善。其中，WT表示野生型小鼠，APP/PSN表示AD小鼠模型，APP/PSN+F4表示喂食組合物的AD小鼠。此結(jié)果顯示該組合物對淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認知能力下降具有抑制作用。

綜上所述，本發(fā)明在轉(zhuǎn)基因線蟲和轉(zhuǎn)基因鼠老年癡呆癥模型中，可以顯著抑制轉(zhuǎn)基因線蟲和小鼠模型中Abeta誘導(dǎo)的病理行為。其作用機制為：通過抑制Abeta沉積，降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡信號，如抑制抗凋亡Bcl-2家族蛋白基因的表達下調(diào)和降低促凋亡Bcl-2家族蛋白Bak基因的表達增加以及caspase-3活性升高等促進神經(jīng)細胞生存，起到有效預(yù)防和治療阿爾茨海默癥的效果。

上述實施方式并非是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明也并不僅限于上述舉例，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明的技術(shù)方案范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換，也均屬于本發(fā)明的保護范圍。