本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，具體涉及一種含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
扎托布洛芬是一種具有消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用的非甾體抗炎藥，它主要是通過抑制前列腺素合成、阻斷炎癥介質(zhì)而起作用，用于治療疼痛和類風濕性關(guān)節(jié)炎等骨骼肌肉系統(tǒng)病變。具有強效消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，本品鎮(zhèn)痛作用以及對急性炎癥的作用較強，對亞急性和慢性炎癥也同樣有效，其作用強于吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、氨基比林等同類藥。與COX-2抑制劑相比，本品更具價格優(yōu)勢，也更安全。近年來COX-2抑制劑帶來的安全性問題使醫(yī)生和患者對該類藥產(chǎn)生質(zhì)疑；同時，COX-2抑制劑的價格往往比較昂貴，所以其主要市場增長出現(xiàn)在發(fā)達國家，國內(nèi)患者大多無力長期負擔昂貴的醫(yī)藥費，因此，對于國內(nèi)大多數(shù)患者來說，他們更青睞療效好、副作用低的傳統(tǒng)NSAID。療效和安全性優(yōu)于傳統(tǒng)非甾體抗炎藥：本品具有較強的消炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用，對亞急性和慢性炎癥也同樣有效，與傳統(tǒng)抗炎藥相比能明顯減少胃腸道副作用，其療效和安全性優(yōu)于目前銷售額占前三位的雙氯芬酸、布洛芬、羅非昔布等。因此，本發(fā)明需要解決如下兩個問題：
1、穩(wěn)定性與原研一致：根據(jù)本專利制備的樣品0天樣品有關(guān)物質(zhì)低于原研制劑產(chǎn)品，質(zhì)量更優(yōu)；長期24月和加速6月條件下穩(wěn)定性與原研制劑質(zhì)量一致；
2、體外溶出度擬合：為保證臨床療效與原研一致，體外溶出擬合作為評價相似度的重要指標；對比自制品與上市品在0.1mol/L鹽酸、pH4.5醋酸鹽、pH6.8磷酸鹽及水中4種不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線相似度，結(jié)果顯示4種介質(zhì)中的溶出相似度超過70。
CN106176648A和CN102949374A粘合劑選用聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑，所制成品穩(wěn)定性與本專利選用的羥丙纖維素作為粘合劑所制成品的穩(wěn)定性相比，有較大差異；CN106176648A所選崩解劑為羧甲基淀粉鈉，但是為解決溶出較低的問題，用量較高。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物及其制備方法。
技術(shù)方案：一種含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物，所述的含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物包括扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，所述扎托布洛芬與乳糖的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述扎托布洛芬與微晶纖維素的質(zhì)量比為1：0.1-3，所述扎托布洛芬與淀粉的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述扎托布洛芬與羧甲基淀粉鈉的質(zhì)量比為1-30：1，所述扎托布洛芬與羥丙基纖維素的質(zhì)量比為5-50：1，所述扎托布洛芬與硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10-50：1。
一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物的制備方法，包括如下步驟：
(1)過篩：取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和羧甲淀粉鈉，分別過65目篩；備用；
(2)溶液配制：配制3％羥丙纖維素的溶液備用，配制15％的包衣液備用；
(3)混合：將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒；
(4)干燥：將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)，將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣，包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
有益效果：本發(fā)明提供的扎托布洛芬片組合物采用濕法制粒、流化床干燥、壓片、包衣的工藝生產(chǎn)，解決了扎托布洛芬在壓片過程中出現(xiàn)的粘沖、裂片等現(xiàn)象，得到了分散均勻、溶出度良好、藥片光滑、均勻、潔凈度好的分散片，本發(fā)明方法操作簡單，制備方便，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細闡述。
綜述如下：一種含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物，所述的含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物包括扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，所述扎托布洛芬與乳糖的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述扎托布洛芬與微晶纖維素的質(zhì)量比為1：0.1-3，所述扎托布洛芬與淀粉的質(zhì)量比為1：0.1-5，所述扎托布洛芬與羧甲基淀粉鈉的質(zhì)量比為1-30：1，所述扎托布洛芬與羥丙基纖維素的質(zhì)量比為5-50：1，所述扎托布洛芬與硬脂酸鎂的質(zhì)量比為10-50：1。
一種根據(jù)所述的含有扎托布洛芬主藥的片劑組合物的制備方法，包括如下步驟：
(1)過篩：取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和羧甲淀粉鈉，分別過65目篩；備用；
(2)溶液配制：配制3％羥丙纖維素的溶液備用，配制15％的包衣液備用；
(3)混合：將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒；
(4)干燥：將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)，將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片；
(5)包衣：采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣，包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
具體實施案例1：賦形劑比例不在范圍內(nèi)
扎托布洛芬片的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和羧甲淀粉鈉，分別過65目篩；備用。
(2)配制3％羥丙纖維素的溶液備用。配制15％的包衣液備用。
(3)將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒。
(4)將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)。將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣。包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
具體實施案例2：崩解選用交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮
扎托布洛芬片的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮，分別過65目篩；備用。
(2)配制3％羥丙纖維素的溶液備用。配制15％的包衣液備用。
(3)將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒。
(4)將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)。將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣。包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
具體實施案例3：粘合劑選擇羥丙甲纖維素
扎托布洛芬片的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和羧甲淀粉鈉，分別過65目篩；備用。
(2)配制3％羥丙甲纖維素的溶液備用。配制15％的包衣液備用。
(3)將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙甲纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒。
(4)將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)。將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣。包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
具體實施案例4：最佳
扎托布洛芬片的制備處方(以1000片計)：
制備過程：
(1)取扎托布洛芬過65目篩；取乳糖、微晶纖維素、淀粉和羧甲淀粉鈉，分別過65目篩；備用。
(2)配制3％羥丙纖維素的溶液備用。配制15％的包衣液備用。
(3)將處方量的扎托布洛芬、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉置于濕法制粒機內(nèi)混合均勻，采用3％羥丙纖維素溶液為粘合劑制軟材，將所制軟材過24目制粒。
(4)將制好的濕顆粒用流化床進行干燥，控制進風溫度在75～80℃，物料溫度40～50℃，將物料干燥水分至3.0％以內(nèi)。將干顆粒過18目整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，采用7.5mm圓形沖模壓片。
(5)采用胃溶型薄膜包衣預混劑進行包衣，包衣增重2％～4％，調(diào)整參數(shù)進行包衣。包衣參數(shù)：主機轉(zhuǎn)速：25～30rpm；片床溫度：35～45℃；噴液速度：1.0～1.5rpm。
具體實施案例1
具體實施案例2
具體實施案例3
具體實施案例4
結(jié)論：
1、具體實施案例1中賦形劑選擇比例不當導致產(chǎn)品穩(wěn)定性和溶出度較好，但是四條溶出曲線行為有原研有較大差異。
2、具體實施案例2選擇交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮作為崩解劑，選用同樣的制備工藝導致崩解劑性能失效，崩解能力大幅下降，體外溶出變慢，對應到體內(nèi)表征為療效低于原研制劑。
3、具體實施案例3中粘合劑選用羥丙基甲基纖維素，粘合劑粘性高于羥丙纖維素，干顆粒硬度更高，導致溶出更慢，對應到體內(nèi)表征為療效遠低于原研制劑。
4、具體實施案例4中只有選對合理的賦形劑種類和用量，合適的崩解劑用量才能制備出與原研制劑質(zhì)量相當和療效相當?shù)漠a(chǎn)品。
本發(fā)明不局限于上述最佳實施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。