本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2014年1月9日、申請(qǐng)?zhí)枮?01480015802.8、發(fā)明名稱為“雄激素受體調(diào)節(jié)劑及其用途”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用

本專利申請(qǐng)要求2013年1月15日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)61/752,842的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，這些專利的內(nèi)容全文以引用方式并入本文中以用于所有目的。

本文描述了雄激素受體調(diào)節(jié)劑4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺單獨(dú)地或者與其它治療劑組合地在治療前列腺癌、乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥中的用途。

背景技術(shù)：

雄激素受體(“ar”)是配體激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，該轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白通過(guò)它與內(nèi)源性雄激素的相互作用介導(dǎo)多種生物效應(yīng)的誘導(dǎo)。內(nèi)源性雄激素包括類固醇，諸如睪酮和二氫睪酮。睪酮在許多組織中被酶5α還原酶轉(zhuǎn)化成二氫睪酮。

許多疾病或病癥，諸如前列腺癌、乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥，與雄激素與雄激素受體的作用有關(guān)。發(fā)現(xiàn)雄激素受體調(diào)節(jié)劑4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺可用于治療雄激素受體在其中發(fā)揮作用的這些疾病或病癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中晚期前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有晚期前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，晚期前列腺癌為去勢(shì)敏感性前列腺癌、去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。在一些實(shí)施例中，去勢(shì)難治性前列腺癌為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌為未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺可由式(i)的結(jié)構(gòu)表示并且可原樣或作為其藥學(xué)上可接受的鹽使用或獲得。

在另一方面，本文描述了一種降低患有晚期前列腺癌的男性人類中前列腺特異性抗原水平的方法，包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有去勢(shì)敏感性前列腺癌、去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，在以連續(xù)的每天給藥日程表，施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺3個(gè)月后，男性人類中的前列腺特異性抗原水平從基線降低了至少50％。

在一方面，本文描述了一種增加患有晚期前列腺癌的男性人類中無(wú)轉(zhuǎn)移生存率(mfs)的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有晚期前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在另一方面，本文描述了一種向患有晚期前列腺癌的男性人類提供生存率益處的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有晚期前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在另一方面，本文描述了一種延遲患有晚期前列腺癌的男性人類中與疾病進(jìn)展有關(guān)的癥狀的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有晚期前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，晚期前列腺癌為去勢(shì)敏感性前列腺癌、去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。在一些實(shí)施例中，去勢(shì)難治性前列腺癌為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌為未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

在另一方面，本文描述了一種治療人類乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向患有乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥的人施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以約180mg/天至約480mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以約180mg/天、約240mg/天、約300mg/天、約390mg/天、或約480mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以連續(xù)的每天給藥日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑為依維莫司、bez-235、bkm120、bgt226、byl-719、gdc0068、gdc-0980、gdc0941、gdc0032、mk-2206、osi-027、cc-223、azd8055、sar245408、sar245409、pf04691502、wye125132、gsk2126458、gsk-2636771、bay806946、pf-05212384、sf1126、px866、amg319、zstk474、cal101、pwt33597、ly-317615(鹽酸恩扎滔林(enzastaurinhydrochloride))、cu-906、或cudc-907。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，torc抑制劑是依維莫司。在一些實(shí)施例中，以約5mg/天至約20mg/天的劑量施用依維莫司。在一些實(shí)施例中，以約5mg/天或約10mg/天的劑量施用依維莫司。

在另一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與cyp17抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)、tak-700(orteronel)、tok-001(galeterone)或vt-464。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，以約500mg/天至約1000mg/天的劑量施用醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，以約1000mg/天的劑量施用醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，與潑尼松組合地施用醋酸阿比特龍。在一些實(shí)施例中，每天一次施用醋酸阿比特龍，并且每天兩次施用潑尼松。在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是tak-700(orteronel)。在一些實(shí)施例中，以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量施用tak-700(orteronel)。在一些實(shí)施例中，與約5mg每天兩次的潑尼松一起，以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量施用tak-700(orteronel)。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。促性腺激素釋放激素(gnrh)也被稱為促黃體生成激素釋放激素(lhrh)。

在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron、諾雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、ozarelix、abt-620(拉戈利)、tak-385(relugolix)、ep-100或klh-2109。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron。在一些實(shí)施例中，以每4周約7.5mg或每3個(gè)月22.5mg或每4個(gè)月約30mg或每6個(gè)月約45mg的劑量，以儲(chǔ)存注射方式施用lupron。在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是諾雷得(戈舍瑞林)。在一些實(shí)施例中，以每4周約3.6mg或每12周約10.8mg的劑量，將諾雷得(戈舍瑞林)作為皮下植入物施用。在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是地加瑞克。在一些實(shí)施例中，以約240mg的劑量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用約80mg。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與骨保護(hù)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥、amg-0007、cep-37251、alx-0141、唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鈉(福善美)、帕米膦酸二鈉(阿可達(dá))、奈立膦酸(nerixia)、米諾膦酸(recalbon)或利塞膦酸鈉(actonel)。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥。在一些實(shí)施例中，以每4周至每6個(gè)月約60mg至約120mg的劑量通過(guò)皮下注射施用狄迪諾塞麥。在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是唑來(lái)膦酸。在一些實(shí)施例中，以每4周至每12周約4mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用唑來(lái)膦酸。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與放射療法組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，放射療法是alpharadin、¹⁷⁷lu-j591、外部波束放射療法(包括質(zhì)子束)或短距離放射療法。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，放射療法是alpharadin。在一些實(shí)施例中，以每4周約25至約50kbq/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用alpharadin。在一些實(shí)施例中，放射療法是¹⁷⁷lu-j591。在一些實(shí)施例中，以約30mci/m2至約70mci/m2的劑量通過(guò)靜脈輸注施用¹⁷⁷lu-j591。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與激酶抑制劑組合地向患有經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑靶向血管生成或骨轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是met或vegfr激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是卡博替尼(xl184)、pf-2341066(克唑替尼)、arq-197(tivantinib)、mk-2461、jnj-38877605、mk-8033、incb-28060、bms-777607、amg-208、ly-2801653、emd-1214063、emd-1204831、amg-337、hmpl-504(沃利替尼)、sar-125844、ly2875358、abr-215050(他喹莫德)、chir-258(多韋替尼)、exel-7647、osi-930、bibf-1120、bay-73-4506(瑞戈非尼)、bms-582664(布立尼布)、jnj-26483327、azd-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、ag-013736(阿西替尼)、osi-632、或gsk-786034(帕唑帕尼)。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是卡博替尼。在一些實(shí)施例中，以約40mg/天或約100mg/天的劑量口服施用卡博替尼。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是egfr、mek、或src激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是厄洛替尼、西妥昔單抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼單抗、尼妥珠單抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、mp-412、aee-788、來(lái)那替尼、xl-647、ac-480、達(dá)克替尼、azd-8931、cudc-101、ap-26113、co-1686、曲美替尼、司美替尼、mek-162、氟馬替尼、tak-733、ro-5126766、bi-847325、azd6244、gsk1120212、pf-5208763(博舒替尼)、或azd-0530(塞卡替尼)。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是厄洛替尼。在一些實(shí)施例中，以約100mg至約150mg的劑量口服施用厄洛替尼。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是吉非替尼。在一些實(shí)施例中，以約250mg的劑量口服施用吉非替尼。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是曲美替尼。在一些實(shí)施例中，以約1mg至約2mg的劑量口服施用曲美替尼。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是akt、raf、fgfr、或cdk4/6激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是gdc0068、mk-2206、at7867、gsk2110183、gsk2141795、gsk690693、威羅菲尼(plx4032/rg7204)、gsk2118436、達(dá)拉非尼(gsk208436)、lgx818、raf265、ly2780301、多韋替尼(tki258)、bgj398、azd4547、pd-0332991或lee011。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與普羅文奇、prostvac、易普利姆瑪、或pd-1抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與易普利姆瑪組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約1.5mg/kg至約3.0mg/kgiv的劑量，總共4個(gè)劑量，通過(guò)靜脈輸注施用易普利姆瑪。在一些實(shí)施例中，與pd-1抑制劑組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，pd-1抑制劑是bms-936558。在一些實(shí)施例中，pd-1抑制劑是bms-936558，并且在6周循環(huán)的第1天、第15天和第29天以約1.0mg/kg至約10mg/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。在一些實(shí)施例中，與普羅文奇組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約2周的間隔施用3個(gè)劑量的普羅文奇。在一些實(shí)施例中，與prostvac組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，通過(guò)皮下注射施用prostvac。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與紫杉烷或微管蛋白抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與多西他塞組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約35mg/m²至約75mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用多西他塞。在一些實(shí)施例中，與卡巴他賽組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約13mg/m²至約25mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用卡巴他賽。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與rg7450(dstp3086s)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與熱休克蛋白90(hsp90)或熱休克蛋白27(hsp27)通路調(diào)節(jié)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與ogx-011(庫(kù)司替森)、ogx-427、auy922、hsp990、pf-04928473、pf-04929113(snx-5422)、瑞他霉素或at13387組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與ogx-011(庫(kù)司替森)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每周約320mg至約640mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-011(庫(kù)司替森)。在一些實(shí)施例中，與ogx-427組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約300mg至約600mg的負(fù)荷劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-427，之后每周施用約500mg至約1000mg。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠膠囊形式的藥物組合物，該組合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液。在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、維生素ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯nf(維生素etpgs)、聚乙二醇400nf/ep(peg400)、甘油單癸?；锼狨p和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯(caprylocaproylmacroglycerides)ep/nf。在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含約3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，軟凝膠膠囊殼包含明膠nf/ep、50:50山梨醇/甘油共混物usp/ep和純化水usp/ep。在一些實(shí)施例中，藥物組合物的單個(gè)單元?jiǎng)┝堪s30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在本文所述的治療實(shí)施例的方法中的任一個(gè)中，治療方法還包括施用促性腺激素釋放激素(gnrh)激動(dòng)劑或拮抗劑。在一些實(shí)施例中，gnrh激動(dòng)劑或拮抗劑是亮脯利特、布舍瑞林、那法瑞林、組氨瑞林、戈舍瑞林或地洛瑞林。

在以上提及的方面的任一個(gè)中，將有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺：(a)向男性人類全身性施用；和/或(b)向男性人類口服施用；和/或(c)向男性人類靜脈內(nèi)施用；和/或(d)通過(guò)注射向男性人類施用。

在以上提及的方面的任一個(gè)中，(i)一天一次；或(ii)在一天的期間內(nèi)多次施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，一天一次、一天兩次、一天三次或一天四次施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每隔一天、每周兩次、每周一次或每?jī)芍芤淮问┯糜行Я康?-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在以上提及的方面中的任一個(gè)中，連續(xù)地或間歇地施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，連續(xù)地施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每天施用有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，以連續(xù)的每天給藥日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，本文描述了一種治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用治療有效量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，癌癥是激素依賴性癌癥。在一些實(shí)施例中，激素依賴性癌癥是雄激素受體依賴性癌癥。在一些實(shí)施例中，癌癥是晚期前列腺癌。在一些實(shí)施例中，癌癥是激素難治性的前列腺癌。在一些實(shí)施例中，癌癥是去勢(shì)敏感性前列腺癌。在一些實(shí)施例中，癌癥是去勢(shì)難治性前列腺癌。在一些實(shí)施例中，癌癥是高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。在一些實(shí)施例中，癌癥是雄激素受體陽(yáng)性乳腺癌。在一些實(shí)施例中，治療癌癥的方法還包括向哺乳動(dòng)物施用至少一種另外的治療劑。在一些實(shí)施例中，另外的治療劑為抗癌劑。在一些實(shí)施例中，不是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的一種或多種另外的治療活性劑選自：torc抑制劑、pi3k抑制劑、cyp17抑制劑、gnrh激動(dòng)劑或拮抗劑、骨保護(hù)劑、syk抑制劑；rankl抑制劑、met抑制劑、vegfr抑制劑、egfr抑制劑、fgfr、mek抑制劑、src抑制劑、akt抑制劑、raf抑制劑、cdk4抑制劑、cdk6抑制劑、mtor抑制劑；和抗體(例如rituxan)、皮質(zhì)類固醇、抗嘔劑、止痛劑、紫杉烷、微管蛋白抑制劑、抗炎藥、hsp90抑制劑、組蛋白脫乙酰酶(hdac)抑制劑或任何其它化療劑。

提供了制造的制品，該制品包括封裝材料，封裝材料內(nèi)的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺，和標(biāo)簽，該標(biāo)簽指示4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其組合物、或藥學(xué)上可接受的鹽、藥物活性代謝物是用于降低、減小或消除雄激素受體的效應(yīng)、或用于治療、預(yù)防或改善可受益于雄激素受體活性的降低或消除的疾病或病癥的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施例中，此類疾病或病癥包括但不限于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌、乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥。

本文描述的化合物、方法和組合物的其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)描述中變得明顯。然而，應(yīng)當(dāng)理解詳細(xì)說(shuō)明和具體實(shí)施例盡管示出特定實(shí)施例，但僅僅以例舉的方式給出，這是因?yàn)閷?duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，根據(jù)這一詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明主旨和范圍內(nèi)的各種改變和變型將變得顯而易見。

具體實(shí)施方式

雄激素受體(ar)是類固醇和核受體超家族的成員。在這一蛋白質(zhì)大家族中，僅五種脊椎動(dòng)物類固醇受體是已知的，并包括雄激素受體、雌激素受體、孕酮受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。ar是具有細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子功能的可溶性蛋白質(zhì)。ar的功能由雄激素的結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)，雄激素的結(jié)合啟動(dòng)了受體的相繼構(gòu)象變化，這些變化影響受體–蛋白質(zhì)相互作用和受體–dna相互作用。

ar主要在雄激素靶組織諸如前列腺、骨骼肌、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)中表達(dá)，其中在前列腺、腎上腺和附睪中觀察到最高表達(dá)水平。ar可以由包括睪酮和5α-二氫睪酮(5α-dht)在內(nèi)的內(nèi)源性雄激素的結(jié)合來(lái)激活。

位于xq11-12上的雄激素受體(ar)是110kd的核受體，它被雄激素激活時(shí)，介導(dǎo)調(diào)節(jié)前列腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化的靶基因的轉(zhuǎn)錄。與其它類固醇受體類似，未結(jié)合的ar主要位于細(xì)胞質(zhì)中，并且通過(guò)與配體結(jié)合域的相互作用而與熱休克蛋白(hsp)的復(fù)合體相關(guān)聯(lián)。激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)，ar經(jīng)歷了一系列構(gòu)象變化：熱休克蛋白與ar解離，并且變形的ar經(jīng)歷二聚化、磷酸化，并由核定位信號(hào)介導(dǎo)而轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核。轉(zhuǎn)位的受體然后與雄激素反應(yīng)元件(are)結(jié)合，雄激素反應(yīng)元件(are)的特征在于被三個(gè)隨機(jī)核苷酸隔開的六核苷酸半位點(diǎn)共有序列5'-tgttct-3'，并且位于ar基因靶標(biāo)的啟動(dòng)子或增強(qiáng)子區(qū)域。其它轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子(包括共激活因子和共阻遏因子)和轉(zhuǎn)錄機(jī)構(gòu)的募集進(jìn)一步確保ar調(diào)節(jié)的基因表達(dá)的反式激活。所有這些過(guò)程由配體結(jié)合域中配體誘導(dǎo)的構(gòu)象變化來(lái)啟動(dòng)。

ar信號(hào)對(duì)包括前列腺在內(nèi)的男性生殖器官的發(fā)育和維持是至關(guān)重要的，因?yàn)閹в泄δ軉适r突變的遺傳學(xué)上的雄性和具有ar缺陷的工程改造小鼠不發(fā)展前列腺或前列腺癌。前列腺細(xì)胞對(duì)ar信號(hào)的這一依賴性甚至在腫瘤性轉(zhuǎn)化后延續(xù)。雄激素耗竭(諸如使用gnrh激動(dòng)劑)仍舊是前列腺癌治療的主要手段。但是雄激素耗竭通常在有限的持續(xù)時(shí)間內(nèi)有效，并且前列腺癌進(jìn)化為盡管循環(huán)雄激素處于低水平仍恢復(fù)生長(zhǎng)能力。去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)是致死表型，并且?guī)缀跛谢颊邔⑺烙谇傲邢侔?。有趣的是，盡管一小部分crpc確實(shí)繞開了對(duì)ar信號(hào)的需求，但是絕大多數(shù)crpc，雖然時(shí)常被稱作“不依賴于雄激素的前列腺癌”或“激素難治性的前列腺癌”，但仍保持其對(duì)ar信號(hào)的譜系依賴性。

前列腺癌是美國(guó)男性癌癥死亡的第二大的常見原因，并且大約每六個(gè)美國(guó)男人中就有一個(gè)在他的一生中將被診斷患有該疾病。以根除腫瘤為目的的治療在30％的男性中是不成功的，他們發(fā)展復(fù)發(fā)的疾病，該疾病通常首先表現(xiàn)為血漿前列腺特異性抗原(psa)升高，之后擴(kuò)散到遠(yuǎn)端部位。考慮到前列腺癌細(xì)胞的增殖和生存依賴于雄激素受體(ar)，因此用阻斷睪酮產(chǎn)生的藥劑(例如gnrh激動(dòng)劑)單獨(dú)地或與拮抗任何殘留睪酮對(duì)ar的效應(yīng)的抗雄激素(例如比卡魯胺)組合地治療這些男性。該方法是有效的，如通過(guò)在一些患者中psa的下降和可見腫瘤(如果存在的話)的消退所證明的；但是，這隨后再生長(zhǎng)為去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)，大部分患者最后死于crpc。近期對(duì)crpc的分子基礎(chǔ)的研究已證實(shí)，crpc持續(xù)依賴于ar信號(hào)，并且獲得的抗性的關(guān)鍵機(jī)制是ar蛋白水平的升高(nat.med，2004，10，33-39)。在去勢(shì)敏感性和去勢(shì)難治性前列腺癌中具有活性的ar靶向劑在這一致死性疾病的治療中具有遠(yuǎn)大的前景。

基于疾病的程度、激素狀態(tài)以及是否存在可檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移，將前列腺癌從被診斷出到死亡的過(guò)程最恰當(dāng)?shù)胤诸悶橐韵乱幌盗信R床狀態(tài)：局部疾病、放射療法或手術(shù)后前列腺特異性抗原(psa)的水平升高但不存在可檢測(cè)到的轉(zhuǎn)移，以及在非去勢(shì)或去勢(shì)狀態(tài)下的臨床轉(zhuǎn)移。雖然手術(shù)、放射或這兩者的組合對(duì)于患有局部疾病的患者可能有效，但是這些患者中有相當(dāng)比例會(huì)復(fù)發(fā)，如通過(guò)psa的水平升高所證實(shí)，復(fù)發(fā)可導(dǎo)致轉(zhuǎn)移進(jìn)一步發(fā)展，特別是在高風(fēng)險(xiǎn)組中轉(zhuǎn)變?yōu)樵摷膊〉闹滤辣硇汀?/p>

雄激素耗竭是具有以下通?？深A(yù)見到的結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)治療：psa水平下降，腫瘤不增殖的穩(wěn)定期，然后是psa水平升高并再生長(zhǎng)為去勢(shì)難治性疾病。對(duì)去勢(shì)難治性前列腺癌的分子譜研究常常顯示出雄激素受體(ar)表達(dá)提高，這種表達(dá)提高可通過(guò)ar基因擴(kuò)增或其它機(jī)制發(fā)生。

抗雄激素可用于在前列腺癌的早期治療前列腺癌。然而，前列腺癌經(jīng)常發(fā)展到“激素難治性”狀態(tài)，其中疾病在持續(xù)性雄激素剝奪療法或抗雄激素療法的存在下仍進(jìn)展。也已報(bào)告了在用抗雄激素長(zhǎng)期治療后抗雄激素戒斷綜合征的情況?？剐奂に亟鋽嗑C合征在臨床上經(jīng)常觀察到，并且依據(jù)抗雄激素療法停止時(shí)觀察到的腫瘤消退或癥狀緩解而定義。引起受體混雜和這些抗雄激素展現(xiàn)激動(dòng)劑活性的能力的ar突變可至少部分地解釋這一現(xiàn)象。例如，羥基氟他胺和比卡魯胺分別在t877a和w741l/w741car突變體中充當(dāng)ar激動(dòng)劑。

在通過(guò)ar的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致去勢(shì)難治性的前列腺癌細(xì)胞的情況中，已證實(shí)某些抗雄激素化合物諸如比卡魯胺具有混合的拮抗劑/激動(dòng)劑屬性(science,2009may8；324(5928):787-90)。這種激動(dòng)劑活性幫助解釋被稱為抗雄激素戒斷綜合征的臨床觀察結(jié)果，因?yàn)樵摼C合征，使用ar拮抗劑仍進(jìn)展的男性中約有30％當(dāng)治療停止時(shí)經(jīng)歷了血清psa的下降(jclinoncol,1993.11(8)：第1566-72頁(yè))。

前列腺癌分期

在前列腺癌的早期階段，癌癥局限于前列腺。在這些早期階段，治療通常涉及前列腺的外科摘除或?qū)η傲邢俚姆派浏煼ǎ驅(qū)σ恍┗颊邇H保守觀察而不采取積極的干預(yù)治療。在前列腺癌為局部化的并需要干預(yù)的早期階段，手術(shù)或放射療法通過(guò)根除癌細(xì)胞而有療效。在約30％的情況下，這些治療程序失敗，前列腺癌持續(xù)進(jìn)展，如通常由psa水平升高所證實(shí)的。在接受這些早期治療策略后前列腺癌仍進(jìn)展的男性被稱為具有晚期或復(fù)發(fā)的前列腺癌。

由于前列腺癌細(xì)胞依賴于雄激素受體(ar)來(lái)增殖和生存，因此用阻斷睪酮產(chǎn)生的藥劑(例如gnrh激動(dòng)劑)單獨(dú)地或與拮抗任何殘留睪酮對(duì)ar的效應(yīng)的抗雄激素(例如比卡魯胺)組合地治療患有晚期前列腺癌的男性。這些治療將血清睪酮降低到去勢(shì)水平，這通常在一段時(shí)間內(nèi)減緩疾病進(jìn)展。該方法是有效的，如通過(guò)一些患者體內(nèi)psa的下降和可見腫瘤的消退所證實(shí)的。然而，最終，這之后是稱為去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)的癌細(xì)胞再生長(zhǎng)，大部分患者最終將死于crpc。

根據(jù)前列腺癌是否已轉(zhuǎn)移到身體的其它部位，將去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)歸類為非轉(zhuǎn)移性或轉(zhuǎn)移性的。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)治療之前，患有非轉(zhuǎn)移性crpc的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.患有具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌。

2.患有在連續(xù)雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后證實(shí)的去勢(shì)難治性前列腺癌。例如，定義為psa的3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后的psa>2ng/ml，具有睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])。

3.骨掃描、ct掃描或mri掃描證實(shí)不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)治療之前，患有轉(zhuǎn)移性crpc的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.患有其中進(jìn)展轉(zhuǎn)移性疾病基于骨掃描、ct掃描或mri掃描上進(jìn)展的psa或放射線照相的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌。

2.患有在連續(xù)雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后證實(shí)的去勢(shì)難治性前列腺癌。例如，定義為psa的3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后的psa>2ng/ml，具有睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)之前，患有經(jīng)醋酸阿比特龍治療后轉(zhuǎn)移性crpc的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.患有在用醋酸阿比特龍治療至少6個(gè)月之后，其中進(jìn)展轉(zhuǎn)移性疾病基于骨掃描、ct掃描或mri掃描上進(jìn)展的psa或放射線照相證據(jù)的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌

2.患有在連續(xù)雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后證實(shí)的去勢(shì)難治性前列腺癌。例如，定義為psa的3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后的psa>2ng/ml，具有睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)治療之前，患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.患有其中轉(zhuǎn)移性疾病基于骨掃描、ct掃描或mri掃描上放射線照相證據(jù)的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌。

2.患有仍響應(yīng)于雄激素剝奪療法(adt)的前列腺癌。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)治療之前，患有非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.患有具有發(fā)生轉(zhuǎn)移的高風(fēng)險(xiǎn)的組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌。

2.骨掃描、ct掃描或mri掃描證實(shí)不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3.患有仍響應(yīng)于雄激素剝奪療法(adt)的前列腺癌。

在一些實(shí)施例中，在用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺治療之前，患有高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性被表征為具有以下特點(diǎn)：

1.骨掃描、ct掃描或mri掃描證實(shí)不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.患有在通過(guò)手術(shù)或放射療法局部治療后，具有疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)的局部區(qū)域的前列腺癌。

抗雄激素

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“抗雄激素”是指能夠預(yù)防或抑制雄激素對(duì)體內(nèi)正常反應(yīng)性組織的生物學(xué)效應(yīng)的一類激素受體拮抗劑化合物。在一些實(shí)施例中，抗雄激素是小分子。在一些實(shí)施例中，抗雄激素是ar拮抗劑。在一些實(shí)施例中，抗雄激素是ar完全拮抗劑。在一些實(shí)施例中，抗雄激素是第一代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，抗雄激素是第二代抗雄激素。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“ar拮抗劑”或“ar抑制劑”在本文中可互換使用，是指抑制或降低ar多肽的至少一種活性的藥劑。示例性ar活性包括但不限于共激活因子結(jié)合、dna結(jié)合、配體結(jié)合或核轉(zhuǎn)位。

如本文所用，“完全拮抗劑”是指在有效濃度下基本上完全抑制ar多肽的活性的拮抗劑。如本文所用，“部分拮抗劑”是指能夠部分抑制ar多肽的活性，但甚至在最高濃度下也不是完全拮抗劑的拮抗劑。所謂“基本上完全”意指ar多肽活性的至少約80％、至少約90％、至少約95％、至少約96％、至少約97％、至少約98％、至少約99％或更高被抑制。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“第一代抗雄激素”是指表現(xiàn)出野生型ar多肽的拮抗劑活性的藥劑。然而，第一代抗雄激素與第二代抗雄激素的不同之處在于第一代抗雄激素可能在去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)中充當(dāng)激動(dòng)劑。示例性第一代抗雄激素包括但不限于氟他胺、尼魯他胺和比卡魯胺。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“第二代抗雄激素”是指表現(xiàn)出野生型ar多肽的完全拮抗劑活性的藥劑。第二代抗雄激素與第一代抗雄激素的不同之處在于第二代抗雄激素在表達(dá)升高水平的ar的細(xì)胞中諸如例如在去勢(shì)抵抗性前列腺癌(crpc)中，充當(dāng)完全拮抗劑。示例性第二代抗雄激素包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(也被稱為arn-509；cas號(hào)956104-40-8)；4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(也被稱為mdv3100或恩雜魯胺；cas號(hào)：915087-33-1)和rd162(cas號(hào)915087-27-3)。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素在ar多肽的配體結(jié)合位點(diǎn)處或附近結(jié)合到ar多肽。

在一些實(shí)施例中，本文所述的方法中設(shè)想的抗雄激素抑制ar核轉(zhuǎn)位、dna與雄激素反應(yīng)元件結(jié)合以及共激活因子募集。在一些實(shí)施例中，本文所述的方法中設(shè)想的抗雄激素在ar過(guò)表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中不表現(xiàn)出激動(dòng)劑活性。

4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(i)是直接結(jié)合到ar的配體結(jié)合域的第二代抗雄激素，它削弱核轉(zhuǎn)位、ar與dna的結(jié)合以及ar靶基因調(diào)控，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺以比比卡魯胺高的親和力結(jié)合ar，并在非去勢(shì)激素敏感性和比卡魯胺抵抗性人前列腺癌異種移植模型中引起部分或完全的腫瘤消退(clegg等人cancerres2012年3月15日72；1494)。4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在ar過(guò)表達(dá)的情形下缺乏使用比卡魯胺時(shí)觀察到的部分激動(dòng)劑活性。

本文公開了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在治療人轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌中的用途。在一些實(shí)施例中，人轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌的治療除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外還包括至少一種另外的治療劑(即，組合療法)。

本文公開了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在治療人未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌中的用途。在一些實(shí)施例中，人未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌的治療包括除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外還包括至少一種另外的治療劑(即，組合療法)。

本文公開了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在治療人中經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌的用途。在一些實(shí)施例中，人經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌的治療除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外還包括至少一種另外的治療劑(即，組合療法)。

本文公開了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在治療人去勢(shì)敏感性前列腺癌中的用途。在一些實(shí)施例中，人去勢(shì)敏感性前列腺癌的治療除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外還包括至少一種另外的治療劑(即，組合療法)。

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本文公開了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在治療人子宮內(nèi)膜癌中的用途。在一些實(shí)施例中，人子宮內(nèi)膜癌的治療除包括4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外還包括至少一種另外的治療劑(即，組合療法)。

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在對(duì)患有在用醋酸阿比特龍首次治療之后進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)非轉(zhuǎn)移性crpc、未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性crpc和轉(zhuǎn)移性crpc的男性人類進(jìn)行的ii期臨床試驗(yàn)中，以連續(xù)每天給藥日程表口服施用240mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺，獲得非常好的耐受性并且導(dǎo)致穩(wěn)定且持久的psa反應(yīng)以及客觀反應(yīng)的證據(jù)。以連續(xù)的每天給藥日程表，向總共25名按標(biāo)準(zhǔn)雄激素剝奪療法時(shí)有進(jìn)展的，患有未經(jīng)化療和醋酸阿比特龍-治療的轉(zhuǎn)移性crpc的患者(未經(jīng)治療的(tn)群組)和21名在用醋酸阿比特龍治療后進(jìn)展的患者(pa群組)口服施用240mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。主要目的是評(píng)價(jià)如由前列腺癌臨床試驗(yàn)工作組(pcwg2)標(biāo)準(zhǔn)所限定的抗腫瘤活性和psa動(dòng)力學(xué)。初始結(jié)果顯示tn群組中的88％和pa群組中的29％，12周psa分別從基線下降≥50％或更多。對(duì)于tn群組，在初始12周期間中，未達(dá)到到psa進(jìn)展的中值時(shí)間，并且在pa群組中，該中值時(shí)間為16周。此外，在基線表現(xiàn)出可測(cè)量的疾病的tn患者中，客觀反應(yīng)率(根據(jù)recist)為63％，從而進(jìn)一步確認(rèn)了4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的抗腫瘤活性。

以連續(xù)的每天給藥日程表，向總共47名患有非轉(zhuǎn)移性crpc的患者口服施用240mg4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在12周的治療中，與基線相比，91％的患者具有≥50％的psa的下降。在24周，psa下降≥50％的患者的百分比保持在91％并且psa下降≥90％的患者的百分比為55％，從而確認(rèn)了對(duì)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的反應(yīng)的持久性。在此所觀察的時(shí)間周期內(nèi)，未達(dá)到psa進(jìn)展的中值時(shí)間。

4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺適合用作用于晚期前列腺癌以及本文所述的其它疾病或病癥的單一療法和組合療法。

某些術(shù)語(yǔ)

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“癌癥”是指傾向于以不受控制的方式增殖的細(xì)胞異常生長(zhǎng)，并且在一些情況下是指轉(zhuǎn)移(擴(kuò)散)。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“前列腺癌”是指經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌。

術(shù)語(yǔ)“雄激素剝奪療法(adt)”是指前列腺癌患者中雄激素水平降低至睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl)。這種治療可包括睪丸切除術(shù)或使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

術(shù)語(yǔ)“局部晚期前列腺癌”是指其中所有活性癌細(xì)胞看起來(lái)僅限于前列腺和關(guān)聯(lián)的器官或相鄰器官(例如精囊、膀胱頸和直腸壁)的前列腺癌。

術(shù)語(yǔ)“高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌”是指具有發(fā)展轉(zhuǎn)移或在具有治療企圖的初始治療后的復(fù)發(fā)疾病的可能性的局部晚期前列腺癌。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為前列腺特異性抗原的倍增時(shí)間(psadt)≤20個(gè)月、≤19個(gè)月、≤18個(gè)月、≤17個(gè)月、≤16個(gè)月、≤15個(gè)月、≤14個(gè)月、≤13個(gè)月、≤12個(gè)月、或≤11個(gè)月、≤10個(gè)月、≤9個(gè)月、≤8個(gè)月、≤7個(gè)月、≤6個(gè)月、≤5個(gè)月、≤4個(gè)月、≤3個(gè)月、≤2個(gè)月、或≤1個(gè)月。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為前列腺特異性抗原的倍增時(shí)間(psadt)≤10個(gè)月。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為具有高gleason評(píng)分或大體積腫瘤。

術(shù)語(yǔ)“去勢(shì)敏感性前列腺癌”是作為局部化的疾病、生物化學(xué)復(fù)發(fā)或在轉(zhuǎn)移性情況中響應(yīng)于雄激素剝奪療法(adt)的癌癥。

術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌”是指已擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)到男性身體中的骨、淋巴結(jié)或其它部位并且響應(yīng)于雄激素剝奪療法(adt)的癌癥。

術(shù)語(yǔ)“非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌”是指未在男性中擴(kuò)散(轉(zhuǎn)移)并且響應(yīng)于雄激素剝奪療法(adt)的癌癥。在一些實(shí)施例中，利用骨掃描和計(jì)算機(jī)斷層掃描(ct)或磁共振成像(mri)掃描對(duì)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌進(jìn)行評(píng)估。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“crpc”是指去勢(shì)難治性前列腺癌。crpc是盡管為前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供能量的雄激素受到抑制，然而仍繼續(xù)生長(zhǎng)的前列腺癌。

術(shù)語(yǔ)“轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌”是指已轉(zhuǎn)移到人體的其它部位的去勢(shì)難治性前列腺癌。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“nm-crpc”是指非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。在一些實(shí)施例中，使用骨掃描和計(jì)算機(jī)斷層掃描(ct)或磁共振成像(mri)掃描對(duì)nm-crpc進(jìn)行評(píng)價(jià)。

術(shù)語(yǔ)“未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌”是指先前未使用化學(xué)治療劑治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

術(shù)語(yǔ)“經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌”是指已使用醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“高風(fēng)險(xiǎn)nm-crpc”是指患有nm-crpc的男性發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率高。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為前列腺特異性抗原的倍增時(shí)間(psadt)≤20個(gè)月、≤19個(gè)月、≤18個(gè)月、≤17個(gè)月、≤16個(gè)月、≤15個(gè)月、≤14個(gè)月、≤13個(gè)月、≤12個(gè)月、或≤11個(gè)月、≤10個(gè)月、≤9個(gè)月、≤8個(gè)月、≤7個(gè)月、≤6個(gè)月、≤5個(gè)月、≤4個(gè)月、≤3個(gè)月、≤2個(gè)月、或≤1個(gè)月。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為前列腺特異性抗原的倍增時(shí)間(psadt)≤10個(gè)月。在一些實(shí)施例中，轉(zhuǎn)移發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)被定義為具有局部區(qū)域復(fù)發(fā)(例如，原發(fā)性腫瘤床、膀胱頸、吻合區(qū)、盆腔淋巴結(jié))。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“共同施用”等意在涵蓋向單個(gè)患者施用所選擇的治療劑，并且旨在包括將這些藥劑通過(guò)相同或不同的施用途徑或在相同或不同的時(shí)間施用的治療方案。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥物組合”是指產(chǎn)生自多于一種活性成分的混合或組合并且包括活性成分的固定和非固定組合兩者的產(chǎn)物。術(shù)語(yǔ)“固定組合”是指以單一實(shí)體或劑量的形式，向患者同時(shí)施用活性成分例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和共藥劑兩者。術(shù)語(yǔ)“非固定組合”是指將活性成分例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和共藥劑，作為單獨(dú)實(shí)體同時(shí)、共同或相繼而無(wú)特定間隔時(shí)間限制地向患者施用，其中這種施用在患者的體內(nèi)提供有效水平的這兩種化合物。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的施用。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”是指將在一定程度上緩解正被治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀的所施用的抗雄激素的足夠的量。結(jié)果可以是疾病的體征、癥狀或病因減輕和/或緩和，或生物系統(tǒng)的任何其它所需的改變。例如，抗雄激素的有效量是在向患有前列腺癌的男性人類施用3個(gè)月后提供psa50或psa90或展示出穩(wěn)定的(諸如≥90％)ar阻斷(例如，根據(jù)fdht-pet)的抗雄激素的量。在一些實(shí)施例中，抗雄激素的有效量是在向患有前列腺癌的男性人類施用6個(gè)月后提供psa50或psa90的抗雄激素的量。在一些實(shí)施例中，抗雄激素的有效量是在向患有前列腺癌的男性人類施用6個(gè)月后延遲前列腺癌的進(jìn)展的抗雄激素的量。在一些實(shí)施例中，抗雄激素的有效量是在向患有前列腺癌的男性人類施用6個(gè)月后增加男性人類的生存率的抗雄激素的量。在一些實(shí)施例中，抗雄激素以連續(xù)的每天給藥日程表施用。在任何個(gè)別情況中適當(dāng)?shù)摹坝行А绷靠墒褂弥T如劑量遞增研究等技術(shù)加以確定。

術(shù)語(yǔ)“fdht-pet”是指18f-16β-氟-5α-二氫睪酮正電子發(fā)射斷層顯像，并且它是使用基于二氫睪酮的示蹤劑的技術(shù)，允許對(duì)患者體內(nèi)的配體與雄激素受體的結(jié)合進(jìn)行視覺(jué)評(píng)估?？墒褂胒dht-pet評(píng)價(jià)雄激素受體導(dǎo)向療法的藥效動(dòng)力學(xué)。

術(shù)語(yǔ)“連續(xù)每天給藥日程表”是指對(duì)于特定的治療劑沒(méi)有任何藥物假期的情況下施用該特定的治療劑。在一些實(shí)施例中，特定治療劑的連續(xù)每天給藥日程表包括在每一天大致相同的時(shí)間每天施用特定的治療劑。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括預(yù)防性地和/或治療性地減輕、消除或改善疾病或病癥的至少一種癥狀，預(yù)防另外的癥狀，抑制疾病或病癥，例如，阻止疾病或病癥的發(fā)展、緩解疾病或病癥、導(dǎo)致疾病或病癥的退行、延遲病癥的進(jìn)展、緩解疾病或病癥導(dǎo)致的病狀、或終止疾病或病癥的癥狀。在一些實(shí)施例中，在向患有前列腺癌的男性人類施用抗雄激素的背景下，治療包括以下任一者或它們的組合：在3個(gè)月時(shí)相比于安慰劑在患有前列腺癌的男性體內(nèi)提供psa50或psa90；在6個(gè)月時(shí)相比于安慰劑在患有前列腺癌的男性體內(nèi)提供psa50或psa90；相比于安慰劑(即，不施用第二代抗雄激素)展示出患有前列腺癌的男性的無(wú)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移生存期(mfs)的優(yōu)越性；相比于安慰劑延長(zhǎng)患有前列腺癌的男性的總體生存期(os)；相比于安慰劑增加患有前列腺癌的男性的轉(zhuǎn)移開始時(shí)間(ttm)；相比于安慰劑延長(zhǎng)患有前列腺癌的男性的無(wú)進(jìn)展生存期(pfs)；相比于安慰劑增加患有前列腺癌的男性的psa進(jìn)展的時(shí)間(ttpp)；相比于安慰劑提高患有前列腺癌的男性的與健康相關(guān)的生活品質(zhì)并改善前列腺癌具體癥狀。在一些實(shí)施例中，前列腺癌是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。

術(shù)語(yǔ)“無(wú)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移生存期”或“mfs”是指在研究中已在無(wú)癌癥擴(kuò)散的情況下生存規(guī)定的一段時(shí)間或未死亡的受試者的百分比。mfs通常被報(bào)告為在研究中從開始登記、隨機(jī)化或治療起的時(shí)間。mfs是針對(duì)個(gè)體或研究群體報(bào)告。在用抗雄激素治療crpc的情形下，無(wú)轉(zhuǎn)移生存期的延長(zhǎng)是相比于用安慰劑治療而言，在無(wú)癌癥擴(kuò)散或死亡(以先發(fā)生者為準(zhǔn))的情況下觀測(cè)到的額外時(shí)間。在一些實(shí)施例中，無(wú)轉(zhuǎn)移生存期的延長(zhǎng)為約1個(gè)月、約2個(gè)月、約3個(gè)月、約4個(gè)月、約5個(gè)月、約6個(gè)月、約7個(gè)月、約8個(gè)月、約10個(gè)月、約11個(gè)月、約12個(gè)月、約13個(gè)月、約14個(gè)月、約15個(gè)月、約16個(gè)月、約17個(gè)月、約18個(gè)月、約19個(gè)月、約20月、或大于20個(gè)月。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“安慰劑”意指施用不含第二代抗雄激素的藥物組合物。在治療crpc的情形下，被施用抗雄激素或安慰劑的男性將需要通過(guò)共同施用gnrh激動(dòng)劑/拮抗劑或通過(guò)睪丸切除術(shù)而繼續(xù)維持睪酮的去勢(shì)水平。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“生存益處”是指施用藥物的試驗(yàn)時(shí)隨機(jī)化的時(shí)間到死亡，患者生存率的增加。在一些實(shí)施例中，生存益處為約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約80、約100個(gè)月或大于100個(gè)月。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“與疾病進(jìn)展相關(guān)的癥狀的延遲”是指從所施用的藥物的試驗(yàn)時(shí)隨機(jī)化的時(shí)間，在癥狀諸如疼痛的發(fā)展、尿路梗阻和生活品質(zhì)考慮中時(shí)間的增加。

術(shù)語(yǔ)“隨機(jī)化”當(dāng)涉及臨床試驗(yàn)時(shí)是指當(dāng)患者被確認(rèn)適合進(jìn)行臨床試驗(yàn)并且被分配到治療組的時(shí)間。

術(shù)語(yǔ)“試劑盒”和“制造的制品”作為同義詞使用。

術(shù)語(yǔ)“受試者”和“患者”以及“人”可互換使用。

施用途徑和藥物組合物

以任何合適的方式或合適的制劑施用本文所述的治療劑。合適的治療劑施用途徑包括但不限于口服或腸胃外(例如，靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi))給藥途徑。所有制劑均為適于施用到人的劑量。藥物組合物的概述可參見，例如remington:thescienceandpracticeofpharmacy，第十九版(easton,pa.:mackpublishingcompany,1995)；hoover、johne.,remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingco.,easton,pennsylvania1975；liberman,h.a.andlachman,l.,eds.,pharmaceuticaldosageforms,marceldecker,newyork,n.y.,1980；和pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，第七版(lippincottwilliams&wilkins1999)，這些公開內(nèi)容以引用方式并入本文。

治療劑的治療有效量可根據(jù)疾病的嚴(yán)重性、受試者的年齡和相對(duì)健康情況、所用的治療劑的效力以及其它因素而廣泛變化。

如本文中相對(duì)于制劑、組合物或成分所用的術(shù)語(yǔ)“可接受的”意指對(duì)正接受治療的男性人類的總體健康狀況無(wú)持續(xù)的不良影響。

如本文所述，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，膠囊是軟凝膠膠囊。本文所述的藥物組合物允許全身施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

軟凝膠(也被稱為軟明膠(softgelatin)或軟彈性)膠囊由一片密封的軟殼組成。在一些實(shí)施例中，通過(guò)將增塑劑諸如甘油或多元醇(例如山梨醇)添加到明膠中來(lái)制備軟凝膠膠囊。增塑劑使得明膠有彈性。軟明膠膠囊具有各種形狀，例如球形、橢圓形和長(zhǎng)圓形。它們可包含非水性液體或懸浮液。

在一些實(shí)施例中，軟凝膠膠囊包含組分#1和組分#2中的組分：

組分#1：軟凝膠膠囊殼-實(shí)例包括但不限于明膠、淀粉和角叉菜膠。

組分#2：軟凝膠膠囊增塑劑-實(shí)例包括但不限于山梨醇、甘油、木糖、麥芽糖醇和聚乙二醇(peg)。

在一些實(shí)施例中，軟凝膠膠囊殼包含明膠nf/ep、50:50山梨醇/甘油共混物usp/ep和純化水usp/ep。

在一些實(shí)施例中，外殼包含任選的成分諸如顏色添加劑或風(fēng)味添加劑。

對(duì)于軟凝膠膠囊，存在三種類型的內(nèi)殼材料：純物質(zhì)、溶液填料和懸浮液填料。

純物質(zhì)適用于油性液體。

溶液填料包含溶解于載劑中的活性物質(zhì)。載劑包括但不限于油(諸如豆油和miglyol812(中性油、中鏈脂肪酸的甘油三脂))、聚乙二醇(例如peg400–600)、任何其它不降解或溶解明膠殼的溶劑(二甲基異山梨醇酯、表面活性劑、二乙二醇單乙醚)。任選的成分包括但不限于水或醇(最高10％重量/重量，如果溶解度需要)、甘油(1至4％重量/重量以減慢甘油從殼中移出到填料中)、聚乙烯吡咯烷酮(最高10％重量/重量與peg組合使用，可增加藥物溶解性并且通過(guò)抑制藥物再結(jié)晶還可改善穩(wěn)定性)。

懸浮液填料包含分散于載劑中的活性物質(zhì)。載劑包括但不限于油性混合物、聚乙二醇和甘油酯。油性混合物包括但不限于常規(guī)油性混合物諸如具有蜂蠟(4-10％重量/重量)和卵磷脂(2-4％重量/重量)的豆油；凝膠化油(例如sc)，由豆油、懸浮劑和濕潤(rùn)劑組成的即用型系統(tǒng)。聚乙二醇包括但不限于用于半固體填料的peg800、用于固體填料的peg10,000-100,000或其混合物。甘油酯包括但不限于長(zhǎng)鏈脂肪酸的甘油酯。任選的成分包括但不限于表面活性劑(例如山梨聚糖衍生物諸如聚山梨醇酯80或卵磷脂)。

4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的藥物組合物是指4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與其它化學(xué)組分(即，藥學(xué)上可接受的非活性成分)的混合物。在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的軟凝膠膠囊藥物組合物包括以下賦形劑中的至少一種：a.明膠；b.軟化劑(增塑劑)(例如，山梨醇、木糖、麥芽糖醇、甘油、peg、水)；c.防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、丁基化羥基苯胺、edta、苯甲酸鈉)；d.染料、顏料(例如氧化鈦、三氧化二鐵)；e.極性溶劑(例如甘油、peg、peg400、peg3350、乙醇、ppg、水)；f.非極性溶劑(s)(例如，蜂蠟、椰子油、三甘油、玉米油、礦物油、豆油、d,l-α-生育酚)；g.ph-調(diào)節(jié)添加劑；h.香味和芳香；i.抗結(jié)塊劑(例如二氧化硅)；j.濕潤(rùn)劑(例如多元醇)。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠膠囊形式的藥物組合物，該組合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液。

在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、維生素ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽nf(維生素etpgs)、聚乙二醇400nf/ep(peg400)、甘油單癸?；锼狨p(capmulmcm)和癸?；乎＞垡叶几视王p/nf(accononmc8-2)。

在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含約3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，藥物組合物的單個(gè)單元?jiǎng)┝堪s30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，向人施用包含約30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的多個(gè)劑量的單個(gè)單元?jiǎng)┝康乃幬锝M合物。

在一些實(shí)施例中，藥物組合物的單個(gè)單元?jiǎng)┝堪?-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一種：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-n-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、2-氯-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-n-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)環(huán)丁烷甲酸。

在一些實(shí)施例中，藥物組合物的單個(gè)單元?jiǎng)┝堪s30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一種：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-n-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲硫基苯甲酰胺、2-氯-4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-n-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)環(huán)丁烷甲酸。

在一些實(shí)施例中，藥物組合物的單個(gè)單元?jiǎng)┝堪s30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和以下化合物中的至少一種：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-n-甲基苯甲酰胺、4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯、4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸、4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、5-氨基-3-(三氟甲基)氰基吡啶、1-((4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷甲酸或1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基氨基)環(huán)丁烷甲酸。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-硫代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和1-((4-(甲基氨基甲?；?苯基)氨基)環(huán)丁烷甲酸。

在一方面，本文描述了一種軟凝膠藥物組合物，該組合物包含被非水性、基于脂質(zhì)的溶液填充的軟凝膠膠囊，該溶液包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基)環(huán)丁烷甲酸。

通過(guò)常規(guī)制劑技術(shù)制造這些制劑。存在若干方法來(lái)制備軟明膠膠囊，諸如平板法、旋轉(zhuǎn)沖模法和往復(fù)模法。在一些實(shí)施例中，如實(shí)施例中概述制備4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的軟凝膠膠囊。

所有口服施用的制劑為適用于這種施用的劑量。

在一方面，描述了化合物1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基)脲基)-環(huán)丁烷甲酸。在一些實(shí)施例中，描述了1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基)脲基)-環(huán)丁烷甲酸的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，描述了包含1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基)脲基)-環(huán)丁烷甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

在另一方面，描述了化合物4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，描述了4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施例中，描述了包含4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物。

在本文描述的任一個(gè)實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被替換為1-(3-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(3-氟代-4-(甲基氨基甲?；?苯基)脲基)-環(huán)丁烷甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本文描述的任一個(gè)實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被置換為4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-6,8-二氧代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本文描述的任一個(gè)實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被替換為4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本文描述的任一個(gè)實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被替換為4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2氟苯甲酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在本文描述的任一個(gè)實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被替換為4-(7-(6-氰基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

給藥方法和治療方案

在一方面，將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺每天施用給需要用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺治療的人。在一些實(shí)施例中，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每天一次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每天兩次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每天三次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每隔一天施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每周兩次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每周施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，每隔一周施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

一般而言，用于治療本文所述的人的疾病或病癥的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量通常在10mg/天至1000mg/天的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施例中，需要的劑量適宜地以同時(shí)(或在短的一段時(shí)間)或以適當(dāng)?shù)拈g隔，例如兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)亞劑量/天施用的單次劑量或分次劑量提供。在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺適宜地以每天一次同時(shí)(或在短的一段時(shí)間)施用的分次劑量提供。在一些實(shí)施例中，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺適宜地以每天兩次以等份施用的分次劑量提供。

在一些實(shí)施例中，向人每天口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約30mg/天至約960mg/天的劑量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約30mg/天至約480mg/天的劑量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約180mg/天至約480mg/天的劑量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約30mg/天、約60mg/天、約90mg/天、約120mg/天、約180mg/天、約240mg/天、約300mg/天、約390mg/天、約480mg/天、約600mg/天、約780mg/天、或約960mg/天的劑量，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，向人施用大于240mg/天的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以連續(xù)的每天給藥日程表向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，每天一次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的所述量。在一些其它實(shí)施例中，每天兩次施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的所述量。

在未觀察到人疾病或病癥狀態(tài)改善的某些實(shí)施例中，增加4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的每天劑量。在一些實(shí)施例中，將每天一次的給藥日程表改變?yōu)槊刻靸纱蔚慕o藥日程表。在一些實(shí)施例中，使用每天三次的給藥方案以增加所施用的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的量。

在一些實(shí)施例中，給予人的4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代咪唑烷-1-基)-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的量根據(jù)多種因素而變化，諸如但不限于疾病或病癥的病狀和嚴(yán)重程度和人的特性(例如，體重)，以及所施用的具體的另外的治療劑(如果可行)。

組合療法

在某些情況中，與另一種治療劑組合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

在一個(gè)特定的實(shí)施例中，第二代抗雄激素與另外的治療劑共同施用，其中第二代抗雄激素和另外的治療劑調(diào)節(jié)正在治療的疾病或病癥的不同方面，從而提供高于單獨(dú)施用任一治療劑的總體益處。

在任何情況下，不管正在治療的疾病、病征或病癥，患者所經(jīng)受的總體益處可簡(jiǎn)單地是兩種治療劑的累加，或者患者可經(jīng)受協(xié)同益處。

應(yīng)理解，根據(jù)多種因素，修改用于治療、預(yù)防或改善尋求緩解的病癥的劑量方案。這些因素包括受試者所患的疾病、病征或病癥，以及受試者的年齡、體重、性別、飲食以及醫(yī)學(xué)病狀。因此，在一些情況中，實(shí)際所使用的劑量方案有變化，并且在一些實(shí)施例中，偏離本文提出的劑量方案。

在組合療法中，以任何順序或甚至同時(shí)施用多種治療劑(它們中的一種是本文所述的化合物中的一種)。組合療法不限于僅使用兩種藥物；也設(shè)想了多重治療組合的使用。

在一些實(shí)施例中，用于本文所述的前列腺癌的治療的方法包括與至少一種另外的治療劑組合地施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，癌癥是晚期前列腺癌。在另一實(shí)施例中，癌癥是去勢(shì)敏感性的。在另一實(shí)施例中，癌癥是去勢(shì)難治性前列腺癌。在另一實(shí)施例中，癌癥是高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。在一些實(shí)施例中，組合療法靶向鑒定患有展示出對(duì)醋酸阿比特龍和/或mdv-3100的內(nèi)在或獲得性抗性的去勢(shì)難治性前列腺癌(crpc)的患者。

在一些實(shí)施例中，與另一種治療劑組合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺治療人的前列腺癌。在一個(gè)實(shí)施例中，前列腺癌是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌。鑒于ar在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展中的中心作用，4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺可用于晚期前列腺癌的治療中，或單獨(dú)或與可調(diào)節(jié)前列腺癌中其它關(guān)鍵通路的其它藥劑組合，其它藥劑包括但不限于靶向igf1r、pi3k/akt/mtor軸或hsp90的那些藥劑。

在一些實(shí)施例中，與另外的治療劑組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥物組合物，另外的治療劑包括但不限于：pi3k抑制劑、torc抑制劑、cyp17抑制劑、gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑、骨保護(hù)劑、放射、激酶抑制劑(例如met、vegfr、egfr、mek、src、akt、raf、fgfr、cdk4/6)、免疫療法、紫杉烷、微管蛋白抑制劑、steap-1抗體藥物綴合物(adc)、hsp90/hsp27路徑調(diào)節(jié)劑。

在某些情況下，與torc抑制劑、pi3k抑制劑、cyp17抑制劑、gnrh激動(dòng)劑或拮抗劑、骨保護(hù)劑、syk抑制劑、rankl抑制劑、met抑制劑、vegfr抑制劑、egfr抑制劑、fgfr抑制劑、mek抑制劑、src抑制劑、akt抑制劑、raf抑制劑、cdk4抑制劑、或cdk6抑制劑組合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

在某些情況下，與以下組合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)是適當(dāng)?shù)模捍姿岚⒈忍佚垺⒁谰S莫司、gdc-0980、gdc-0068、(gdc-0980+gdc-0068)、gsk-2636771、bez-235、bkm120、bgt226、byl-719、gdc0941、gdc0032、ink1117、mk-2206、osi-027、cc-223、azd8055、sar245408、sar245409、pf04691502、wye125132、gsk2126458、bay806946、pf-05212384、sf1126、px866、amg319、zstk474、cal101、pwt33597、ly-317615(鹽酸恩扎滔林(enzastaurinhydrochloride))、cu-906、cudc-907、abi、tak700、tok-001(galeterone)、vt-464、lupron、諾雷得(戈舍瑞林-lhrh激動(dòng)劑)、地加瑞克(gnrh拮抗劑)、ozarelix、abt-620(拉戈利)、tak-385(relugolix)、tak-448、ep-100、klh-2109、狄迪諾塞麥(ranklab)、唑來(lái)膦酸(二膦酸鹽)、ocif(opg)、amg-0007、cep-37251、alx-0141、阿侖膦酸鈉(福善美)、帕米膦酸鈉(阿可達(dá))、奈立膦酸、米諾膦酸、利塞膦酸鈉、alpharadin、177lu-j59(psma單克隆abj591-放射性免疫綴合物)、外部波束放射療法、近距離放射療法、卡博替尼(xl184)met/vegr2、pf-2341066(克唑替尼)、arq-197(tivantinib)、mk-2461、jnj-38877605、mk-8033、incb-28060、bms-777607、amg-208、ly-2801653、emd-1214063、emd-1204831、amg-337、hm-5016504(沃利替尼)、sar-125844、ly2875358、abr-215050(他喹莫德)、chir-258(多韋替尼)、exel-7647、osi-930、bibf-1120、bay-73-4506、bay-73-4506、bms-582664(布立尼布)、ro-4929097、jnj-26483327、azd-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、ag-013736(阿西替尼)、gsk-786034(帕唑帕尼)、gsk-786034(帕唑帕尼)、ap-23573、bms-354825(達(dá)沙替尼)、普羅文奇、prostvac-vf、易普利姆瑪、ctla4抑制劑、pd-1抑制劑、chk抑制劑、多西他塞、卡巴他賽、紫杉烷、微管蛋白抑制劑、抗-steap1adc、steap-1、特羅凱(egfri)、曲美替尼(mek抑制劑gsk)、西妥昔單抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼單抗、尼妥珠單抗、osi-632、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、mp-412、aee-788、來(lái)那替尼、xl-647、ac-480、達(dá)克替尼、azd-8931、cudc-101、ap-26113、co-1686、司美替尼、mek-162、氟馬替尼、tak-733、ro-5126766、bi-847325、azd6244、gsk1120212、pf-5208763(博舒替尼)、azd-0530(塞卡替尼)、ogx-11(庫(kù)司替森，抗-叢生蛋白)、ogx-427(抗-hsp27)、auy922、hsp990、at13387、gdc0068、mk-2206、at7867、gsk2110183、gsk2141795、gsk690693、plx4032/rg7204、gsk2118436、gsk208436、lgx818、raf265、ly2780301、ly2584702、多韋替尼(tki258)、bgj398、azd4547、pd-0332991或lee011或其組合。

在某些情況下，與抗-雌激素(例如他莫昔芬)、抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺)、促性腺激素釋放激素類似物(例如亮脯利特)組合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)是適當(dāng)?shù)摹?/p>

在某些情況下，與抗嘔吐劑組合地施用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)以治療由于第二代抗雄激素、抗癌劑和/或放射療法的使用引起的惡心或嘔吐是適當(dāng)?shù)??？箛I吐劑包括但不限于：神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5ht3受體拮抗劑(諸如昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊和扎托司瓊)、gabab受體激動(dòng)劑(諸如巴氯芬)、皮質(zhì)類固醇(諸如地塞米松、潑尼松、潑尼松龍或其它)、多巴胺拮抗劑(諸如但不限于多潘立酮、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、異丙嗪、甲哌氯丙嗪、甲氧氯普胺)、抗組胺藥(h1組胺受體拮抗劑，諸如但不限于賽克力嗪、苯海拉明、茶苯海明、氯苯甲嗪、異丙嗪、羥嗪)、大麻素(諸如但不限于大麻、四氫大麻酚、屈大麻酚)和其它(諸如但不限于曲美芐胺；姜、愈吐寧(emetrol)、普魯普酚)。

與pi3k/torc抑制劑組合

在一些實(shí)施例中，具有前列腺的患者可表現(xiàn)出對(duì)第2代抗激素療法諸如醋酸阿比特龍、mdv-3100&4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的內(nèi)在或獲得性抗性。在內(nèi)在和獲得性內(nèi)分泌抗性兩者中，通過(guò)其它關(guān)鍵通路的信號(hào)傳導(dǎo)被認(rèn)為是抗性表型的重要決定因素。pi3k通路的去調(diào)節(jié)(例如pten缺失)是存在于前列腺癌中最主要的改變之一。近來(lái)，pi3k途徑的活化已示出在前列腺癌的ptenko模型中賦予針對(duì)激素療法的內(nèi)在抗性(carver等人“reciprocalfeedbackregulationofpi3kandandrogenreceptorsignalinginpten-deficientprostatecancer.”cancercell.2011年5月17日；19(5):575-86；mulholland等人“cellautonomousroleofpteninregulatingcastration-resistantprostatecancergrowth.”cancercell.2011年6月14日；19(6):792-804)。在一些實(shí)施例中，在crpc患者中，完全雄激素阻斷(cab)(gnrh+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)+pi3k通路抑制的組合具有克服對(duì)第2代抗激素療法的內(nèi)在或獲得性抗性兩者的潛力。

在一些實(shí)施例中，lncap(lncap/ar)細(xì)胞系中野生型雄激素受體的3-5倍的過(guò)表達(dá)在體內(nèi)和體外均賦予了去勢(shì)難治性表型。在一些實(shí)施例中，觀察到10-30mg/kg/天的劑量的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺使得所有被治療的lncap/ar腫瘤幾乎完全消退，然而1mg/kg/天的劑量引發(fā)腫瘤停滯的平均反應(yīng)。在一些實(shí)施例中，使用pi3k抑制劑、sar245408或bkm120或torc1抑制劑依維莫司(所有分別為其或接近其的最大有效劑量)的治療從腫瘤生長(zhǎng)抑制到腫瘤停滯表現(xiàn)出不同的效力。在一些實(shí)施例中，與單獨(dú)施用藥劑相比，通過(guò)以上提及的化合物，將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺1mg/kg/天+pi3k通路抑制組合使得效力增加(腫瘤消退)。

在一些實(shí)施例中，在前列腺癌的ptenko遺傳工程改造的小鼠模型中，組合的雄激素阻斷或cab(去勢(shì)+mdv3100或趨勢(shì)+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)表現(xiàn)出最小的效力。在一些實(shí)施例中，使用bez-235進(jìn)行pan-pi3k通路抑制的單一療法也具有最小的抗腫瘤活性。相反，在一些實(shí)施例中，cab和bez-235的組合在所有被治療的動(dòng)物中使得腫瘤體積顯著減小。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑組合地向給患有醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑組合地向患有醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑為依維莫司、bez-235、bkm120、bgt226、byl-719、gdc0068、gdc-0980、gdc0941、gdc0032、mk-2206、osi-027、cc-223、azd8055、sar245408、sar245409、pf04691502、wye125132、gsk2126458、gsk-2636771、bay806946、pf-05212384、sf1126、px866、amg319、zstk474、cal101、pwt33597、ly-317615(鹽酸恩扎滔林(enzastaurinhydrochloride))、cu-906、或cudc-907。

在一些實(shí)施例中，torc抑制劑是依維莫司。在一些實(shí)施例中，以約5mg/天至約20mg/天的劑量施用依維莫司。在一些實(shí)施例中，以約5mg/天或約10mg/天的劑量施用依維莫司。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與cyp17抑制劑組合

在一些實(shí)施例中，不完全靶向或通路抑制可導(dǎo)致未達(dá)到最佳的治療反應(yīng)?？朔@個(gè)問(wèn)題并且將治療結(jié)果最大化的一種方法是抑制給定通路內(nèi)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)。在一些實(shí)施例中，前列腺癌中的激素治療包括與抗雄激素(比卡魯胺、mdv3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)組合的gnrh激動(dòng)劑(例如lupron)。在一些實(shí)施例中，使雄激素水平進(jìn)一步抑制到去勢(shì)水平以下包括cyp17抑制劑與gnrh激動(dòng)劑和抗雄激素的組合。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與cyp17抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與cyp17抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)、tak-700(orteronel)、tok-001(galeterone)或vt-464。

在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，以約500mg/天至約1000mg/天的劑量施用醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，以約1000mg/天的劑量施用醋酸阿比特龍(zytiga)。在一些實(shí)施例中，與潑尼松組合地施用醋酸阿比特龍。在一些實(shí)施例中，每天一次施用醋酸阿比特龍并且每天兩次施用潑尼松。

在一些實(shí)施例中，cyp17抑制劑是tak-700(orteronel)。在一些實(shí)施例中，以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量施用tak-700(orteronel)。

在一些實(shí)施例中，與約5mg每天兩次的潑尼松一起，以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量施用tak-700(orteronel)。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與gnrh激動(dòng)劑或拮抗劑組合

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

促性腺激素釋放激素(gnrh)也被稱為促黃體生成激素釋放激素(lhrh)。

在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron、諾雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、ozarelix、abt-620(拉戈利)、tak-385(relugolix)、ep-100或klh-2109。

在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron。在一些實(shí)施例中，以每4周約7.5mg或每3個(gè)月22.5mg或每4個(gè)月約30mg或每6個(gè)月約45mg的劑量，以儲(chǔ)存注射方式施用lupron。

在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是諾雷得(戈舍瑞林)。在一些實(shí)施例中，以每4周約3.6mg或每12周約10.8mg的劑量將諾雷得(戈舍瑞林)作為皮下植入物施用。

在一些實(shí)施例中，促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是地加瑞克。在一些實(shí)施例中，以約240mg的劑量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用約80mg。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與骨保護(hù)劑組合

因骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨骼發(fā)病率是患有去勢(shì)難治性前列腺癌的患者的主要死亡原因。此外，長(zhǎng)期雄激素剝奪療法導(dǎo)致骨礦物質(zhì)密度的丟失和骨折可能性的升高。在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑預(yù)防/延遲經(jīng)歷雄激素剝奪療法(adt)的男性的骨骼事件并且具有預(yù)防/延遲經(jīng)歷adt+4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的男性的骨骼事件的潛力。破骨細(xì)胞通過(guò)旁分泌作用，可影響骨轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。在一些實(shí)施例中，將第二代抗雄激素和骨保護(hù)劑組合可預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的形成和/或已建立的骨轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與骨保護(hù)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與骨保護(hù)劑一起，以約30mg/天至約480mg/天的劑量向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥、amg-0007、cep-37251、alx-0141、唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鈉(福善美)、帕米膦酸二鈉(阿可達(dá))、奈立膦酸、米諾膦酸或利塞膦酸鈉。

在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥。在一些實(shí)施例中，以每4周至每6個(gè)月約60mg至約120mg的劑量，通過(guò)皮下注射施用狄迪諾塞麥。

在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是唑來(lái)膦酸。在一些實(shí)施例中，以每4周至每12周約4mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用唑來(lái)膦酸。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與放射療法組合

輻射通過(guò)dna損傷，隨后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。通過(guò)抑制雄激素受體信號(hào)通路，前列腺上皮和前列腺癌細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)在預(yù)臨床模型和患者中很好地建立。目前，已表明雄激素受體可調(diào)節(jié)dna修復(fù)機(jī)制并且因此放射和ar抑制的組合具有增加dna損傷介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并且因此抗腫瘤效力的潛力。

一種向癌細(xì)胞遞送輻射的技術(shù)是直接在腫瘤或體腔中放置放射性植入物。這叫做內(nèi)放射療法(短距離放射療法、間質(zhì)內(nèi)照射和腔內(nèi)照射是內(nèi)放射療法的類型)。使用內(nèi)部放射療法，放射劑量集中在很小的區(qū)域。

術(shù)語(yǔ)“放射療法”或“電離輻射”包括所有形式的輻射，包括但不限于α、β和γ輻射以及紫外線。

遞送輻射的另一種方法是使用放射性藥物。放射性藥物通過(guò)dna損傷并且隨后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。alpharadin(氯化鐳223)是一種充當(dāng)鈣類似物的α粒子發(fā)射體并且因此具有定位到骨的傾向并且緊密接近骨轉(zhuǎn)移。已表明，在最近完成的3期研究中延長(zhǎng)了去勢(shì)難治性前列腺癌患者的生存率。¹⁷⁷lu-j591是特異于綴合到放射性金屬¹⁷⁷lutium(β發(fā)射體)的前列腺特異性膜抗原(psma)的胞外結(jié)構(gòu)域的去免疫化的單克隆抗體。psma的受限的表達(dá)模式導(dǎo)致¹⁷⁷lutium對(duì)前列腺癌細(xì)胞的選擇性遞送并且因此理論上增加了效力并且降低了副作用。

雄激素受體信號(hào)為前列腺癌細(xì)胞提供原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤生長(zhǎng)所必須的生存信號(hào)。已表明抗雄激素療法增加crpc的臨床前模型中的腫瘤細(xì)胞凋亡并且在人中表現(xiàn)出抗腫瘤的效力。通過(guò)抗雄激素療法減少生存信號(hào)傳導(dǎo)將降低細(xì)胞凋亡閾值，從而增加放射性藥物的細(xì)胞死亡誘導(dǎo)作用。在一些實(shí)施例中，組合抗雄激素和¹⁷⁷lu-j591的額外益處是psma在雄激素受體的陰性轉(zhuǎn)錄控制下(在不存在雄激素psma水平增加的情況下)。因此，使用第二代抗雄激素的前列腺癌的治療將提高psma蛋白水平，從而更多的¹⁷⁷lu-j591結(jié)合/細(xì)胞并且因此潛在地增加放射性誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與放射療法組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與放射療法組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，放射療法是alpharadin、¹⁷⁷lu-j591、外部波束放射療法(包括質(zhì)子束)或短距離放射療法。

在一些實(shí)施例中，放射療法是alpharadin。在一些實(shí)施例中，以每4周約25至約50kbq/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用alpharadin。

在一些實(shí)施例中，放射療法是¹⁷⁷lu-j591。在一些實(shí)施例中，以約30mci/m2至約70mci/m2的劑量通過(guò)靜脈輸注施用¹⁷⁷lu-j591。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與激酶抑制劑組合

生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路諸如egfr和ras/raf/mek是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存的介體。在一些實(shí)施例中，在前列腺癌(或至少子集)中去調(diào)節(jié)這些通路并且這些通路平行于雄激素受體信號(hào)傳導(dǎo)起作用以改善疾病進(jìn)展。在一些實(shí)施例中，ar信號(hào)傳導(dǎo)和生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)的同時(shí)抑制增加治療各種前列腺癌病的效力。

前列腺癌患者中到骨的轉(zhuǎn)移與顯著的疼痛和死亡率相關(guān)。cmet涉及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、生存和轉(zhuǎn)移兩者，并且vegfr2信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)腫瘤血管發(fā)生。在一些實(shí)施例中，將第二代抗雄激素和合適的激酶抑制劑組合將同時(shí)抑制腫瘤中雄激素受體和cmet信號(hào)傳導(dǎo)的活性以及腫瘤內(nèi)皮中的vegfr2，潛在地導(dǎo)致對(duì)前列腺癌相關(guān)的骨轉(zhuǎn)移的形成以及已建立的骨轉(zhuǎn)移兩者的生長(zhǎng)穩(wěn)定的抑制。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與激酶抑制劑組合地向患有經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與激酶抑制劑組合地向患有醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑靶向血管生成或骨轉(zhuǎn)移。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是met或vegfr激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是卡博替尼(xl184)、pf-2341066(克唑替尼)、arq-197(tivantinib)、mk-2461、jnj-38877605、mk-8033、incb-28060、bms-777607、amg-208、ly-2801653、emd-1214063、emd-1204831、amg-337、hmpl-504(沃利替尼)、sar-125844、ly2875358、abr-215050(他喹莫德)、chir-258(多韋替尼)、exel-7647、osi-930、bibf-1120、bay-73-4506(瑞戈非尼)、bms-582664(布立尼布)、jnj-26483327、azd-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、ag-013736(阿西替尼)、osi-632、或gsk-786034(帕唑帕尼)。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是卡博替尼。在一些實(shí)施例中，以約40mg/天或約100mg/天的劑量口服施用卡博替尼。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是egfr、mek、或src激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是厄洛替尼、西妥昔單抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼單抗、尼妥珠單抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、mp-412、aee-788、來(lái)那替尼、xl-647、ac-480、達(dá)克替尼、azd-8931、cudc-101、ap-26113、co-1686、曲美替尼、司美替尼、mek-162、氟馬替尼、tak-733、ro-5126766、bi-847325、azd6244、gsk1120212、pf-5208763(博舒替尼)、或azd-0530(塞卡替尼)。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是厄洛替尼。在一些實(shí)施例中，以約100mg至約150mg的劑量口服施用厄洛替尼。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是吉非替尼。在一些實(shí)施例中，以約250mg的劑量口服施用吉非替尼。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是曲美替尼。在一些實(shí)施例中，以約1mg至約2mg的劑量口服施用曲美替尼。

在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是akt、raf、fgfr、或cdk4/6激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是gdc0068、mk-2206、at7867、gsk2110183、gsk2141795、gsk690693、威羅菲尼(plx4032/rg7204)、gsk2118436、達(dá)拉非尼(gsk208436)、lgx818、raf265、ly2780301、多韋替尼(tki258)、bgj398、azd4547、pd-0332991或lee011。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與免疫療法組合

細(xì)胞毒素的t細(xì)胞反應(yīng)的增加是大多數(shù)免疫療法的基礎(chǔ)。已表明雄激素去除導(dǎo)致免疫功能的調(diào)節(jié)，接著可進(jìn)一步增大靶向腫瘤的免疫療法。這些效果包括但不限于：在各種動(dòng)物模型中，滲入前列腺的cd4+t細(xì)胞增加；前列腺中cd8+t細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)增加；t細(xì)胞的胸腺產(chǎn)生增加并且免疫療法全面改善。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素(緊接著雄激素去除)的組合可進(jìn)一步增加雄激素去除誘導(dǎo)的免疫效應(yīng)，從而增加免疫療法的效力。此外，鑒于通過(guò)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性t細(xì)胞反應(yīng)的免疫療法的功能，第二代抗雄激素的促凋亡活性應(yīng)降低基于免疫療法的t細(xì)胞反應(yīng)的細(xì)胞凋亡閾值。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與普羅文奇、prostvac、易普利姆瑪或pd-1抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與普羅文奇、prostvac、易普利姆瑪、或pd-1抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，與易普利姆瑪組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約1.5mg/kg至約3.0mg/kgiv的劑量，總共4個(gè)劑量，通過(guò)靜脈輸注施用易普利姆瑪。

在一些實(shí)施例中，與pd-1抑制劑組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，pd-1抑制劑是bms-936558。在一些實(shí)施例中，pd-1抑制劑是bms-936558，并且在6周循環(huán)的第1天、第15天和第29天以約1.0mg/kg至約10mg/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。

在一些實(shí)施例中，與普羅文奇組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約2周的間隔施用3劑量的普羅文奇。

在一些實(shí)施例中，與prostvac組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，通過(guò)皮下注射施用prostvac。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與紫杉烷或微管蛋白抑制劑組合

紫杉烷諸如多西他塞和卡巴他賽是抑制腫瘤細(xì)胞增殖并且還誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的抗有絲分裂的藥物。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合增加crpc中抗細(xì)胞凋亡和抗增殖反應(yīng)，從而導(dǎo)致在對(duì)治療的抗腫瘤反應(yīng)的增加。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與紫杉烷或微管蛋白抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與紫杉烷或微管蛋白抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，與多西他塞組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約35mg/m²至約75mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用多西他塞。

在一些實(shí)施例中，與卡巴他賽組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每3周約13mg/m²至約25mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用卡巴他賽。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與抗steap-1抗體藥物綴合物組合

抗–steap1抗體藥物綴合物(adc)選擇性地將抗有絲分裂劑遞送到表達(dá)steap1的前列腺細(xì)胞。這導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞凋亡上的腫瘤選擇性增加。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，與rg7450(dstp3086s)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

與hsp抑制劑組合

熱休克蛋白家族是由于其下游蛋白功能的調(diào)節(jié)而在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和生存中起重要作用的調(diào)節(jié)劑。這些下游蛋白包括癌蛋白諸如her2和raf以及雄激素受體(ar)，它們中的全部都是前列腺癌生長(zhǎng)和生存的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)。

在一些實(shí)施例中，hsp90/hsp27(ogx-427)抑制劑和第二代抗雄激素的組合療法對(duì)2個(gè)不同的節(jié)點(diǎn)處ar信號(hào)傳導(dǎo)通路產(chǎn)生抑制，并且因此具有增加crpc范圍上治療結(jié)果的潛力。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與熱休克蛋白90(hsp90)或熱休克蛋白27(hsp27)通路調(diào)節(jié)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用第二代抗雄激素。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是mdv-3100。在一些實(shí)施例中，第二代抗雄激素是4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一方面，本文描述了一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與熱休克蛋白90(hsp90)或熱休克蛋白27(hsp27)通路調(diào)節(jié)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，與ogx-011(庫(kù)司替森)、ogx-427、auy922、hsp990、pf-04928473、pf-04929113(snx-5422)、瑞他霉素或at13387組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，與ogx-011(庫(kù)司替森)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以每周約320mg至約640mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-011(庫(kù)司替森)。

在一些實(shí)施例中，與ogx-427組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約300mg至約600mg的負(fù)荷劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-427，之后每周施用約500mg至約1000mg。

在一些實(shí)施例中，治療前列腺癌的方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

在一些實(shí)施例中，以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

其它組合策略

在一方面，本文公開了在治療人乳腺癌中與至少一種另外的用于乳腺癌的治療選擇組合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括乳腺癌手術(shù)。在一些實(shí)施例中，乳腺癌手術(shù)包括乳房腫瘤切除術(shù)、乳房切除術(shù)、前哨淋巴結(jié)活組織檢查或腋窩淋巴結(jié)切除術(shù)。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括放射療法。在一些實(shí)施例中，放射包括外部波束放射或短距離放射療法。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括激素療法(即，激素阻斷療法)。在一些實(shí)施例中，激素療法包括使用選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑(serm)(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑(arimidex)、來(lái)曲唑(福隆)和依西美坦(aromasin))或氟維司群(faslodex)。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括移除卵巢的手術(shù)或阻止卵巢制造雌激素的藥物。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括使用曲妥單抗(赫賽汀)、拉帕替尼(泰立沙)或泰立沙(阿瓦斯汀)。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括使用成骨藥物來(lái)預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)(例如唑來(lái)膦酸(reclast，擇泰))。

在一方面，本文公開了與至少一種另外的用于子宮纖維瘤的治療選擇組合，在治療人子宮纖維瘤中使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括使用促性腺激素釋放激素(gnrh)激動(dòng)劑或拮抗劑、釋放孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器(iud)、雄激素、非類固醇抗炎藥(nsaid)、子宮切除術(shù)或子宮纖維瘤切除術(shù)。

在一方面，本文公開了在治療人子宮內(nèi)膜異位癥中與至少一種另外的用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療選擇組合地使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在一些實(shí)施例中，至少一種另外的治療選擇包括使用疼痛藥物和/或激素療法。在一些實(shí)施例中，激素療法包括激素避孕藥、促性腺素-釋放激素(gn-rh)激動(dòng)劑和拮抗劑、達(dá)那唑、甲羥基孕酮(醋酸甲地孕酮)和芳香化酶抑制劑。

試劑盒和制造的制品

為了在本文描述的治療性方法中使用，本文還描述了試劑盒和制造的制品。此類試劑盒可以包括包裝或容器，該包裝或容器被區(qū)室化以容納一個(gè)或多個(gè)劑量的本文所公開的藥物組合物。合適的容器包括例如瓶子。在一個(gè)實(shí)施例中，容器由多種材料諸如玻璃或塑料形成。

本文提供的制造的制品包含封裝材料。用于封裝藥物產(chǎn)品的封裝材料包括例如美國(guó)專利5,323,907、5,052,558和5,033,252。藥物封裝材料的實(shí)例包括但不限于泡罩包裝、瓶、管、袋、容器、瓶，以及適合所選制劑和預(yù)定施用和治療模式的任何封裝材料。

試劑盒通常包括列出了內(nèi)容物和/或使用說(shuō)明的標(biāo)簽和帶有使用說(shuō)明的封裝件插頁(yè)。一般還將包括一套說(shuō)明書。

在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)簽可位于容器上或與容器關(guān)聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)構(gòu)成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符附著、模塑或蝕刻于容器自身時(shí)，標(biāo)簽可以在容器上；當(dāng)它存在于托座或也支撐容器的托架內(nèi)時(shí)，標(biāo)簽可以與容器關(guān)聯(lián)，例如作為封裝件插頁(yè)。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)簽可以用來(lái)指明內(nèi)容物將用于特定的治療性應(yīng)用。標(biāo)簽還可以指出內(nèi)容物的使用說(shuō)明，如在本文描述的方法中的使用說(shuō)明。

在某些實(shí)施例中，藥物組合物存在于包裝或分配裝置中，該包裝或分配裝置包含含有本文提供的化合物的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。包裝例如包含金屬或塑料油，諸如泡罩包裝。在一個(gè)實(shí)施例中，包裝或分配裝置附有施用說(shuō)明。在一個(gè)實(shí)施例中，包裝或分配裝置也可附有與管理生產(chǎn)的政府機(jī)構(gòu)所規(guī)定形式的容器、藥品使用或銷售有關(guān)的注意事項(xiàng)，其中注意事項(xiàng)是人用或獸用組合物形式通過(guò)政府機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的反映。例如，此類注意事項(xiàng)可以是經(jīng)美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的處方藥的標(biāo)簽或批準(zhǔn)的產(chǎn)品插頁(yè)。在一個(gè)實(shí)施例中，還制備了在相容的藥物載劑中配制的本文所提供的化合物的組合物，放置在合適的容器中并且標(biāo)記用于治療指定的病癥。

生物標(biāo)記

在一些實(shí)施例中，通過(guò)監(jiān)測(cè)以下中的任一種來(lái)評(píng)價(jià)使用第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)治療的效力：循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc’s)；[18f]-氟二氫睪酮–正電子發(fā)射斷層攝影(fdht-pet)；psa動(dòng)力學(xué)；原發(fā)性腫瘤(新輔助療法/術(shù)前研究)、腫瘤活體組織檢查和ctc中的ar靶基因調(diào)節(jié)；原發(fā)性腫瘤(新輔助療法/術(shù)前研究)、腫瘤活體組織檢查和ctc中的增殖和細(xì)胞凋亡的ki67、tunel和其它標(biāo)記；跨膜蛋白酶、絲氨酸2(tmprss2)–v-ets骨髓成紅血細(xì)胞增多癥病毒e26癌基因同源物(erg)融合(tmprss2:erg融合)；或在根治性前列腺切除術(shù)時(shí)或ct引導(dǎo)的活組織檢查中在原發(fā)性腫瘤中的以上中的任一種。

在一些實(shí)施例中，列舉的循環(huán)腫瘤細(xì)胞(ctc’s)本身就是生物標(biāo)記并且可預(yù)測(cè)結(jié)果。已證明基線處ctc的數(shù)目和隨時(shí)間從不利(≥5ctcs/7.5ml血)到有利(<5ctcs/7.5ml血)的改變與患有轉(zhuǎn)移性crpc患者中統(tǒng)計(jì)學(xué)上改善的生存率有關(guān)。已證明基線處ctc的數(shù)目還與死亡的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)?；€處越高的ctc的數(shù)目與死于前列腺癌越高的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。在一些實(shí)施例中，使用ctc’s以測(cè)定pten/pi3k、phlpp1或ar狀態(tài)是用于對(duì)患者歸類以及指示結(jié)果。在一些實(shí)施例中，詢問(wèn)遺傳改變的ctc是可行的。在一些實(shí)施例中，評(píng)價(jià)基線處pten/pi3k和或ar狀態(tài)具有通過(guò)設(shè)計(jì)合適的組合療法(例如，將pi3k抑制劑使用在腫瘤中具有pten缺失的患者中)，或通過(guò)為具有使得他們不可能響應(yīng)于第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)的ar改變的患者選擇其它治療，為患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療方案?jìng)€(gè)性化的潛力。

已證明fdht-pet是用于抗雄激素藥物的可用的藥效生物標(biāo)記。在一些實(shí)施例中，它可引導(dǎo)至導(dǎo)致通過(guò)第二代抗雄激素(例如4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)進(jìn)行的穩(wěn)定的雄激素阻斷的最小劑量水平。

類似于ctc，前列腺癌的治療期間psa動(dòng)力學(xué)中的改變可以是用于臨床益處的預(yù)測(cè)因子。已證明，在7個(gè)月的激素療法后，具有4ng/ml或更低的psa水平的患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的男性的生存期可更長(zhǎng)，并且3個(gè)月的化療后30％psa下降與更好的生存有關(guān)。

以下所列的實(shí)施例旨在補(bǔ)足而不是取代或代替先前描述。

實(shí)施例1.一種治療男性人類中晚期前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量向患有去勢(shì)敏感性前列腺癌、去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(i)或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例2.根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，其中去勢(shì)難治性前列腺癌是轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

實(shí)施例3.根據(jù)實(shí)施例2所述的方法，其中轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌是未經(jīng)過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌。

實(shí)施例4.一種降低患有晚期前列腺癌的男性人類中前列腺特異性抗原水平的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量向患有去勢(shì)敏感性前列腺癌、去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例5.根據(jù)實(shí)施例4所述的方法，其中以連續(xù)的每天給藥日程表，在施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽3個(gè)月后，男性人類中前列腺特異性抗原水平從基線降低至少50％。

實(shí)施例6.一種治療人乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量向患有乳腺癌、雄激素依賴性多毛癥、雄激素性脫發(fā)、子宮纖維瘤、平滑肌瘤、子宮內(nèi)膜癌或子宮內(nèi)膜異位癥的人施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例7.根據(jù)實(shí)施例1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例8.根據(jù)實(shí)施例1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約180mg/天至約480mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例9.根據(jù)實(shí)施例1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約180mg/天、約240mg/天、約300mg/天、約390mg/天或約480mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例10.根據(jù)實(shí)施例1至8中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量，以軟凝膠膠囊的形式向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例11.根據(jù)實(shí)施例7至10中任一項(xiàng)所述的方法，其中以連續(xù)的每天給藥日程表，向人口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例12.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括與磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑組合，以約30mg/天至約480mg/天的劑量向患有經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例13.根據(jù)實(shí)施例12所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例14.根據(jù)實(shí)施例12或?qū)嵤├?3所述的方法，其中磷脂酰肌醇-3激酶(pi3k)抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑是依維莫司、bez-235、bkm120、bgt226、byl-719、gdc0068、gdc-0980、gdc0941、gdc0032、mk-2206、osi-027、cc-223、azd8055、sar245408、sar245409、pf04691502、wye125132、gsk2126458、gsk-2636771、bay806946、pf-05212384、sf1126、px866、amg319、zstk474、cal101、pwt33597、ly-317615(鹽酸恩扎滔林(enzastaurinhydrochloride))、cu-906、或cudc-907。

實(shí)施例15.根據(jù)實(shí)施例12至14中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例16.根據(jù)實(shí)施例12至15中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例17.根據(jù)實(shí)施例12至16中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例18.根據(jù)實(shí)施例12至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中torc抑制劑是依維莫司。

實(shí)施例19.根據(jù)實(shí)施例18所述的方法，其中以約5mg/天至約20mg/天的劑量施用依維莫司。

實(shí)施例20.根據(jù)實(shí)施例18所述的方法，其中以約5mg/天或約10mg/天的劑量施用依維莫司。

實(shí)施例21.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與cyp17抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例22.根據(jù)實(shí)施例21所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例23.根據(jù)實(shí)施例21或?qū)嵤├?2所述的方法，其中cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)、tak-700(orteronel)、tok-001(galeterone)或vt-464。

實(shí)施例24.根據(jù)實(shí)施例21至23中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例25.根據(jù)實(shí)施例21至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例26.根據(jù)實(shí)施例21至25中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例27.根據(jù)實(shí)施例21至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中cyp17抑制劑是醋酸阿比特龍(zytiga)。

實(shí)施例28.根據(jù)實(shí)施例27所述的方法，其中以約500mg/天至約1000mg/天的劑量，與劑量為約5mg每天兩次的潑尼松一起施用醋酸阿比特龍(zytiga)。

實(shí)施例29.根據(jù)實(shí)施例28所述的方法，其中以約1000mg/天的劑量施用醋酸阿比特龍(zytiga)。

實(shí)施例30.根據(jù)實(shí)施例21至26中任一項(xiàng)所述的方法，其中cyp17抑制劑是tak-700(orteronel)。

實(shí)施例31.根據(jù)實(shí)施例30所述的方法，以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量施用tak-700(orteronel)。

實(shí)施例32.根據(jù)實(shí)施例30或?qū)嵤├?1所述的方法，其中以約300mg每天兩次至約600mg每天兩次的劑量，與約5mg每天兩次的潑尼松一起施用tak-700(orteronel)。

實(shí)施例33.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例34.根據(jù)實(shí)施例33所述的方法，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron、諾雷得(戈舍瑞林)、地加瑞克、ozarelix、abt-620(拉戈利)、tak-385(relugolix)、ep-100或klh-2109。

實(shí)施例35.根據(jù)實(shí)施例33或?qū)嵤├?4所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例36.根據(jù)實(shí)施例33至35中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例37.根據(jù)實(shí)施例33至36中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例38.根據(jù)實(shí)施例33至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是lupron。

實(shí)施例39.根據(jù)實(shí)施例38所述的方法，其中以每4周約7.5mg、或每3個(gè)月22.5mg、或約每4個(gè)月30mg、或每6個(gè)月約45mg的劑量，以儲(chǔ)存注射方式施用lupron。

實(shí)施例40.根據(jù)實(shí)施例33至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是諾雷得(戈舍瑞林)。

實(shí)施例41.根據(jù)實(shí)施例40所述的方法，其中以每4周約3.6mg或每12周約10.8mg的劑量將諾雷得(戈舍瑞林)作為皮下植入物施用。

實(shí)施例42.根據(jù)實(shí)施例33至37中任一項(xiàng)所述的方法，其中促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑是地加瑞克。

實(shí)施例43.根據(jù)實(shí)施例42所述的方法，其中約240mg的劑量以皮下注射方式施用地加瑞克，之后每4周施用約80mg。

實(shí)施例44.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與骨保護(hù)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例45.根據(jù)實(shí)施例44所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例46.根據(jù)實(shí)施例44或?qū)嵤├?5所述的方法，其中骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥、amg-0007、cep-37251、alx-0141、唑來(lái)膦酸、阿侖膦酸鈉(福善美)、帕米膦酸二鈉(阿可達(dá))、奈立膦酸、米諾膦酸或利塞膦酸鈉。

實(shí)施例47.根據(jù)實(shí)施例44至46中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例48.根據(jù)實(shí)施例44至47中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例49.根據(jù)實(shí)施例44至48中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例50.根據(jù)實(shí)施例44至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥。

實(shí)施例51.根據(jù)實(shí)施例50所述的方法，其中以每4周至每6個(gè)月約60mg至約120mg的劑量通過(guò)皮下注射施用狄迪諾塞麥。

實(shí)施例52.根據(jù)實(shí)施例44至49中任一項(xiàng)所述的方法，其中骨保護(hù)劑是唑來(lái)膦酸。

實(shí)施例53.根據(jù)實(shí)施例52所述的方法，其中以每4周至每12周約4mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用唑來(lái)膦酸。

實(shí)施例54.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與放射療法組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例55.根據(jù)實(shí)施例54所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例56.根據(jù)實(shí)施例54或?qū)嵤├?5所述的方法，其中放射療法是alpharadin、¹⁷⁷lu-j591、外部波束放射療法(包括質(zhì)子束)或短距離放射療法。

實(shí)施例57.根據(jù)實(shí)施例54至56中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例58.根據(jù)實(shí)施例54至57中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例59.根據(jù)實(shí)施例54至58中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例60.根據(jù)實(shí)施例54至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中放射療法是alpharadin。

實(shí)施例61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中以每4周約25至約50kbq/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用alpharadin。

實(shí)施例62.根據(jù)實(shí)施例54至59中任一項(xiàng)所述的方法，其中放射療法是¹⁷⁷lu-j591。

實(shí)施例63.根據(jù)實(shí)施例62所述的方法，其中以約30mci/m²至約70mci/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用¹⁷⁷lu-j591。

實(shí)施例64.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與激酶抑制劑組合地向患有經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例65.根據(jù)實(shí)施例64所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例66.根據(jù)實(shí)施例64或?qū)嵤├?5中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例67.根據(jù)實(shí)施例64至66中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例68.根據(jù)實(shí)施例64至67中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例69.根據(jù)實(shí)施例64至68中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑靶向血管生成或骨轉(zhuǎn)移。

實(shí)施例70.根據(jù)實(shí)施例64至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是met或vegfr激酶抑制劑。

實(shí)施例71.根據(jù)實(shí)施例70所述的方法，其中激酶抑制劑是卡博替尼(xl184)、pf-2341066(克唑替尼)、arq-197(tivantinib)、mk-2461、jnj-38877605、mk-8033、incb-28060、bms-777607、amg-208、ly-2801653、emd-1214063、emd-1204831、amg-337、hmpl-504(沃利替尼)、sar-125844、ly2875358、abr-215050(他喹莫德)、chir-258(多韋替尼)、exel-7647、osi-930、bibf-1120、bay-73-4506(瑞戈非尼)、bms-582664(布立尼布)、jnj-26483327、azd-2171(西地尼布)、索拉非尼、阿柏西普、恩扎妥林、ag-013736(阿西替尼)、osi-632、或gsk-786034(帕唑帕尼)。

實(shí)施例72.根據(jù)實(shí)施例64至71中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是卡博替尼。

實(shí)施例73.根據(jù)實(shí)施例72所述的方法，其中以約40mg/天至約100mg/天的劑量口服施用卡博替尼。

實(shí)施例74.根據(jù)實(shí)施例64至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是egfr、mek、或src激酶抑制劑。

實(shí)施例75.根據(jù)實(shí)施例74所述的方法，其中激酶抑制劑是厄洛替尼、西妥昔單抗、吉非替尼、卡奈替尼、帕尼單抗、尼妥珠單抗、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、mp-412、aee-788、來(lái)那替尼、xl-647、ac-480、達(dá)克替尼、azd-8931、cudc-101、ap-26113、co-1686、曲美替尼、司美替尼、mek-162、氟馬替尼、tak-733、ro-5126766、bi-847325、azd6244、gsk1120212、pf-5208763(博舒替尼)、或azd-0530(塞卡替尼)。

實(shí)施例76.根據(jù)實(shí)施例64至69、74或75中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是厄洛替尼。

實(shí)施例77.根據(jù)實(shí)施例76所述的方法，其中以約100mg至約150mg的劑量口服施用厄洛替尼。

實(shí)施例78.根據(jù)實(shí)施例64至69、74或75中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是吉非替尼。

實(shí)施例79.根據(jù)實(shí)施例78所述的方法，其中以約250mg的劑量口服施用吉非替尼。

實(shí)施例80.根據(jù)實(shí)施例64至69、74或75中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是曲美替尼。

實(shí)施例81.根據(jù)實(shí)施例80所述的方法，其中以約1mg至約2mg的劑量口服施用曲美替尼。

實(shí)施例82.根據(jù)實(shí)施例64至69中任一項(xiàng)所述的方法，其中激酶抑制劑是akt、raf、fgfr或cdk4/6激酶抑制劑。

實(shí)施例83.根據(jù)實(shí)施例82所述的方法，其中激酶抑制劑是gdc0068、mk-2206、at7867、gsk2110183、gsk2141795、gsk690693、威羅菲尼(plx4032/rg7204)、gsk2118436、達(dá)拉非尼(gsk208436)、lgx818、raf265、ly2780301、多韋替尼(tki258)、bgj398、azd4547、pd-0332991或lee011。

實(shí)施例84.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與普羅文奇、prostvac、易普利姆瑪或pd-1抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例85.根據(jù)實(shí)施例84所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例86.根據(jù)實(shí)施例84或?qū)嵤├?5中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例87.根據(jù)實(shí)施例84至86中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例88.根據(jù)實(shí)施例84至87中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例89.根據(jù)實(shí)施例84至88中任一項(xiàng)所述的方法，其中與易普利姆瑪組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例90.根據(jù)實(shí)施例89所述的方法，其中以每3周約1.5mg/kg至約3.0mg/kgiv的劑量，總共4個(gè)劑量，通過(guò)靜脈輸注施用易普利姆瑪。

實(shí)施例91.根據(jù)實(shí)施例84至88中任一項(xiàng)所述的方法，其中與pd-1抑制劑組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例92.根據(jù)實(shí)施例91所述的方法，其中pd-1抑制劑是bms-936558，并且在6周循環(huán)的第1天、第15天和第29天以約1.0mg/kg至約10mg/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。

實(shí)施例93.根據(jù)實(shí)施例84至88中任一項(xiàng)所述的方法，其中與普羅文奇組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例94.根據(jù)實(shí)施例93所述的方法，其中以約2周的間隔施用3個(gè)劑量的普羅文奇。

實(shí)施例95.根據(jù)實(shí)施例84至88中任一項(xiàng)所述的方法，其中與prostvac組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例96.根據(jù)實(shí)施例95所述的方法，其中通過(guò)皮下注射施用prostvac。

實(shí)施例97.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與紫杉烷或微管蛋白抑制劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例98.根據(jù)實(shí)施例97所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例99.根據(jù)實(shí)施例97或?qū)嵤├?8中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例100.根據(jù)實(shí)施例97至99中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例101.根據(jù)實(shí)施例97至100中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例102.根據(jù)實(shí)施例97至101中任一項(xiàng)所述的方法，其中與多西他塞組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例103.根據(jù)實(shí)施例102所述的方法，其中以每3周約35mg/m²至約75mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用多西他塞。

實(shí)施例104.根據(jù)實(shí)施例97至101中任一項(xiàng)所述的方法，其中與卡巴他賽組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例105.根據(jù)權(quán)利要求104所述的方法，其中以每3周約13mg/m²至約25mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用卡巴他賽。

實(shí)施例106.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例107.根據(jù)實(shí)施例106所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例108.根據(jù)實(shí)施例106或?qū)嵤├?07所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例109.根據(jù)實(shí)施例106至108中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例110.根據(jù)實(shí)施例106至109中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例111.根據(jù)實(shí)施例106至110中任一項(xiàng)所述的方法，其中與抗-steap-1抗體藥物綴合物組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例112.根據(jù)實(shí)施例106至111中任一項(xiàng)所述的方法，其中與rg7450(dstp3086s)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例113.一種治療男性人類中前列腺癌的方法，該方法包括以約30mg/天至約480mg/天的劑量，與hsp90或hsp27通路調(diào)節(jié)劑組合地向患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性人類施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例114.根據(jù)實(shí)施例113所述的方法，該方法還包括向男性人類施用治療有效量的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑或拮抗劑。

實(shí)施例115.根據(jù)實(shí)施例113或?qū)嵤├?14所述的方法，其中以約120mg/天至約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例116.根據(jù)實(shí)施例113至115中任一項(xiàng)所述的方法，其中以約240mg/天的劑量口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例117.根據(jù)實(shí)施例113至116中任一項(xiàng)所述的方法，其中以軟凝膠膠囊的形式口服施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例118.根據(jù)實(shí)施例113至117中任一項(xiàng)所述的方法，其中與ogx-011(庫(kù)司替森)、ogx-427、auy922、hsp990、pf-04928473、pf-04929113(snx-5422)、瑞他霉素或at13387組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例119.根據(jù)實(shí)施例113至118中任一項(xiàng)所述的方法，其中與ogx-011(庫(kù)司替森)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例120.根據(jù)實(shí)施例119所述的方法，其中以每周約320mg至約640mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-011(庫(kù)司替森)。

實(shí)施例121.根據(jù)實(shí)施例113至118中任一項(xiàng)所述的方法，其中與ogx-427組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例122.根據(jù)實(shí)施例121所述的方法，其中以約300mg至約600mg的負(fù)荷劑量通過(guò)靜脈輸注施用ogx-427，之后每周施用約500mg至約1000mg。

實(shí)施例123.一種呈軟凝膠膠囊的藥物組合物，該組合物包含4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的非水性、基于脂質(zhì)的溶液。

實(shí)施例124.根據(jù)實(shí)施例123所述的藥物組合物，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含：4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、維生素ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽nf(維生素etpgs)、聚乙二醇400nf/ep(peg400)、甘油單癸酰基癸酸酯ep和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯ep/nf。

實(shí)施例125.根據(jù)實(shí)施例123或?qū)嵤├?24所述的藥物組合物，其中4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽的非水性、基于脂質(zhì)的溶液包含約3％的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)施例126.根據(jù)實(shí)施例123至125中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中軟凝膠膠囊殼包含明膠nf/ep、50:50山梨醇/甘油共混物usp/ep和純化水usp/ep。

實(shí)施例127.根據(jù)實(shí)施例123至126中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中單個(gè)單元?jiǎng)┝堪s30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。

實(shí)例

提供的這些實(shí)例僅用于說(shuō)明的目的，并不用于限制本文所提供的權(quán)利要求的范圍。

實(shí)例1：基于脂質(zhì)的無(wú)水制劑

在一個(gè)實(shí)施例中，使用以下列出的成分制備4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的基于脂質(zhì)的無(wú)水制劑：

表1：基于脂質(zhì)的無(wú)水制劑

在一些實(shí)施例中，將基于脂質(zhì)的溶液置于口服硬明膠膠囊中。

實(shí)例2：軟凝膠膠囊制劑

4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺被配制成非水性、基于脂質(zhì)的溶液，該溶液被填充到用于口服施用的18號(hào)橢圓形軟凝膠膠囊中。該填充溶液由維生素ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽nf(維生素etpgs)中的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺、聚乙二醇400nf/ep(peg400)、甘油單癸?；锼狨p(capmulmcm)和癸酰基己酰聚乙二醇甘油酯ep/nf(accononmc8-2)組成。軟凝膠膠囊殼包含明膠nf/ep、50:50山梨醇/甘油共混物usp/ep和純化水usp/ep。軟凝膠膠囊(其中每個(gè)膠囊包含30mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺)封裝在具有防兒童外殼和防破損熱感應(yīng)密封的30計(jì)數(shù)，100cchdpe瓶中。

表2：軟凝膠膠囊制劑

軟凝膠膠囊的制造步驟：

填料制劑制造

在真空下，將聚乙二醇400nf/ep(peg400)和癸?；乎＞垡叶几视王p/nf(accononmc8-2)轉(zhuǎn)移到預(yù)熱的(30℃)30lbecomix混合器和均質(zhì)化器。將混合物在真空下溫?zé)岬?5℃，同時(shí)進(jìn)行攪拌并且均質(zhì)化。在不銹鋼容器中，將維生素ed-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽nf(維生素etpgs)溫?zé)岬?5–45℃，然后在真空下轉(zhuǎn)移到30lbecomix中。在真空下，在35℃下，攪拌混合物并且均質(zhì)化，不少于15分鐘。將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和總量的三分之一的甘油單癸?；锼狨p(capmulmcm)轉(zhuǎn)移到氮?dú)獯祾叩氖痔资酱?。?-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺轉(zhuǎn)移到不銹鋼燒杯中，并且用capmulmcm(等分試樣1)潤(rùn)濕以獲得懸浮液。均質(zhì)化混合物，不少于15分鐘，以獲得沒(méi)有團(tuán)聚體的細(xì)懸浮液。從手套式袋移除懸浮液，然后在真空下轉(zhuǎn)移到30lbecomix中。用第二個(gè)capmulmcm的三分之一部分(等分試樣2)沖洗4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和capmulmcm不銹鋼容器，然后在真空下轉(zhuǎn)移到30lbecomix中。使用最后的capmulmcm的三分之一部分(等分試樣3)重復(fù)此過(guò)程。在真空下，在35℃下，攪拌混合物并且均質(zhì)化，不少于60分鐘。一旦獲得澄清溶液，就關(guān)閉均化器，并且在真空下，在35℃下，將溶液攪拌脫氣，不少于60分鐘。然后使溶液通過(guò)75mm不銹鋼串聯(lián)過(guò)濾器過(guò)濾，并且轉(zhuǎn)移到合適的半成品存儲(chǔ)容器中。最后將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺填充溶液稱重并且調(diào)和。

軟凝膠膠囊包封

將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺填充溶液和軟凝膠漿狀物(明膠)轉(zhuǎn)移到軟凝膠包封機(jī)中。將軟凝膠漿狀物澆鑄為兩個(gè)帶狀物，同時(shí)潤(rùn)滑。潤(rùn)滑的軟凝膠帶狀物在旋轉(zhuǎn)的模具之間通過(guò)，并且在氮?dú)鈔f下，將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺填充溶液通過(guò)重力進(jìn)料到包封泵中。通過(guò)正位移操作泵并且將靶填充重量遞送通過(guò)旋轉(zhuǎn)模塊之間經(jīng)過(guò)加熱的(30℃)填充楔塊，導(dǎo)致凝膠條狀物伸展以形成18號(hào)橢圓形軟凝膠膠囊。模具形成密封并且在連續(xù)的氣密地密封的工序中從條狀物中切割出膠囊。在包封后，將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺軟凝膠膠囊在轉(zhuǎn)筒式干燥機(jī)中風(fēng)干，然后轉(zhuǎn)移到淺干燥盤中。在干燥盤中，將軟凝膠膠囊展開為單層并且在環(huán)境可被控制的干燥道中干燥。在干燥后，將軟凝膠膠囊轉(zhuǎn)移到深的保持盤中。軟凝膠膠囊在手工包裝到包含兩個(gè)聚乙烯內(nèi)襯的大容量存儲(chǔ)硬紙盒前，經(jīng)過(guò)精整工序處理以移除封裝中施用的表面潤(rùn)滑劑并且有助于降低最終產(chǎn)品的尺寸變化性。稱重、調(diào)和并且在致冷條件(2–8℃)下存儲(chǔ)軟凝膠膠囊，直到執(zhí)行臨床包裝。

軟凝膠膠囊封裝

將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺軟凝膠膠囊封裝在具有防兒童外殼(crc)的30計(jì)數(shù)、100cchdpe瓶中。施加適當(dāng)?shù)呐まD(zhuǎn)力以密封每個(gè)瓶，激活感應(yīng)密封并且再次重新擰緊閉合件以實(shí)現(xiàn)10-16英寸-磅的直接移除范圍。將瓶標(biāo)簽應(yīng)用到被填充、密封的瓶。調(diào)和、檢測(cè)并在制冷條件下[2℃–8℃(36℉–46℉)]儲(chǔ)存這些瓶。

實(shí)例3：mdamb453：乳腺癌異種移植物測(cè)定

將時(shí)間釋放藥丸(12.5mg5α-二氫睪酮/60天)皮下植入到雌性scid無(wú)毛遠(yuǎn)交(sho)小鼠中。mdamb453細(xì)胞在5％co2，37℃下，在包含10％fbs、10μg/ml胰島素、10mm丙酮酸鈉、10mm非必需氨基酸的rpmi中生長(zhǎng)。離心細(xì)胞，并在50％rpmi(不含血清)和50％基質(zhì)膠(bd，包含酚紅的高濃度)中以1×10⁷個(gè)細(xì)胞/ml重懸。在藥丸植入后2-3天，將mdamb453細(xì)胞皮下注射(100μl/動(dòng)物)到右脅。兩星期一次，監(jiān)測(cè)腫瘤體積(長(zhǎng)度×寬度²/2)。當(dāng)腫瘤達(dá)到平均體積約350mm³時(shí)，使動(dòng)物隨機(jī)化并且開始處理。每天使用載劑或4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺處理動(dòng)物28天。在整個(gè)研究中，兩星期一次監(jiān)測(cè)腫瘤體積和體重。在處理周期結(jié)束時(shí)；分別采集血漿樣品和腫瘤樣品以用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析。

表3：乳腺癌異種移植物測(cè)定結(jié)果

實(shí)例4：多毛癥模型

購(gòu)買約11周齡的雌性敘利亞金色倉(cāng)鼠[lak:lvg(syr)(遠(yuǎn)交)]。在5個(gè)連續(xù)日中的每一天，用電動(dòng)剪毛機(jī)將十只動(dòng)物的側(cè)面器官和其周圍的背側(cè)毛剪去，并且使用煙肼酰胺脫毛霜去除殘茬。倉(cāng)鼠在此程序以及隨后的處理期間中，處于乙醚麻醉下。十只倉(cāng)鼠中的每一組每個(gè)動(dòng)物接收0.05ml的花生油中的以下劑量的丙酸睪酮(tp)：400μg、135μg、45μg、15μg、0μg，該丙酸睪酮(tp)皮下注射到背側(cè)頸部或肩胛區(qū)。除了周末，每天給予注射，持續(xù)3周。在初始處理日后第22天，通過(guò)吸入二氧化碳處死倉(cāng)鼠。使用精細(xì)剪刀，將再生長(zhǎng)側(cè)面器官1cm內(nèi)的所有毛皮毛發(fā)剪短，盡可能得靠近皮膚。然后使用蠟將通過(guò)其粗糙度和天然顏色與毛皮毛發(fā)區(qū)分的tp-刺激的側(cè)面器官毛發(fā)拔除。通過(guò)將蠟溶解于二甲苯并且在濕度平衡的涂了焦油的玻璃纖維過(guò)濾器上捕獲毛發(fā)來(lái)回收毛發(fā)。在將毛發(fā)洗滌至不含蠟并且蒸發(fā)殘余二甲苯后，將毛發(fā)和過(guò)濾器再次濕度平衡并且稱重。用于測(cè)定tp-刺激動(dòng)物中，側(cè)面器官毛發(fā)生長(zhǎng)上局部4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的效應(yīng)的倉(cāng)鼠在實(shí)驗(yàn)開始時(shí)是12周齡。以由概率單位分析所估計(jì)的劑量，每天用200μg的tp皮下注射刺激這些倉(cāng)鼠，持續(xù)約3周，以在測(cè)試動(dòng)物中產(chǎn)生至少加倍的側(cè)面器官毛發(fā)物質(zhì)。在注射后，每個(gè)倉(cāng)鼠立即接受載劑諸如丙酮中的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺在一側(cè)面器官和在對(duì)側(cè)側(cè)面器官上對(duì)照(即僅丙酮)的局部處理。對(duì)照組不接受tp并且僅接受丙酮載劑。如上所述回收并且稱重來(lái)自處理組和對(duì)照組的毛發(fā)。

實(shí)例5：子宮平滑肌瘤研究

將12月齡的健康雌性eker大鼠隨機(jī)分入研究制品組和載劑組以研究4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺對(duì)子宮平滑肌瘤的作用。在4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺處理組中，將4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺對(duì)十二月齡的大鼠和10個(gè)十四月齡的大鼠每天給藥。使用非手術(shù)插入的皮下應(yīng)答器，單獨(dú)跟蹤經(jīng)過(guò)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺處理的動(dòng)物。使用卡方分析進(jìn)行腫瘤發(fā)生率數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析，并且使用費(fèi)歇爾精確法，通過(guò)列聯(lián)表分析進(jìn)行組之間腫瘤尺寸的比較。在處死前兩小時(shí)，使用5’溴2’-脫氧尿苷(brdu)，以100mg/kg注射每個(gè)組的大鼠。通過(guò)co2(g)對(duì)動(dòng)物施無(wú)痛致死術(shù)并且檢查生殖道中總體可觀察到的腫瘤。陰道、卵巢以及子宮被固定在10％中性緩沖福爾馬林(nbf)中。測(cè)量總體可觀察到的子宮腫瘤，并且腫瘤的切片固定在10％的nbf中。足夠大小的腫瘤的部分在液氮中快速冷卻。組織在10％nbf中保持48小時(shí)，并且通過(guò)通常方法用石蠟包埋。將所有樣品切片，并且用蘇木精和曙紅染色。記錄子宮的顯微鏡消融灶并且基于腫瘤的形態(tài)將所有腫瘤分類。編碼組織學(xué)載玻片并且由兩名獨(dú)立的病理學(xué)者讀取。

實(shí)例6：乳腺癌臨床試驗(yàn)

以下描述了人乳腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺作為單一試劑或組合，作為ar可以是腫瘤生長(zhǎng)的驅(qū)動(dòng)的乳腺癌的一線或二線治療中的效力，收集化合物作為單一試劑或組合可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)化合物作為單一試劑或組合的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：作為單一試劑或以組合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

結(jié)果指標(biāo)：主要結(jié)果指標(biāo)：腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制。

二次結(jié)果指標(biāo)：(a)副作用；(b)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性；(c)發(fā)展的時(shí)間和總生存率；以及(d)預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

詳細(xì)說(shuō)明：作為單一試劑或以組合，每天一次向患者口服給予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在每次給藥循環(huán)前，將進(jìn)行身體檢查、血液檢查和任何副作用的評(píng)估。每8-12周，使用ct掃描或mri再次評(píng)估患者的癌癥以測(cè)定治療是否在發(fā)揮作用。持續(xù)參與此研究直到疾病發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

適任：18歲以及以上的女性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的浸潤(rùn)性乳腺癌，iv期疾病；至少一個(gè)先前未使用局部療法治療的，如recist所定義的可測(cè)量的靶消融灶；更年期后狀態(tài)；ar陽(yáng)性乳腺癌；her2陰性乳腺癌或her2-陽(yáng)性乳腺癌(之后是使用her-2靶向劑的治療)；針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性疾病，最多一個(gè)先前激素療法；ecog行為狀態(tài)0-1；預(yù)期壽命>12周；足夠的肝和骨髓功能：ast<2.5×uln；膽紅素<1.5×uln；anc>1,500/ul；血小板計(jì)數(shù)>100,000/ul；正常pt和ptt；從先前放射后過(guò)去至少2周并且從治療相關(guān)的毒性恢復(fù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)用于轉(zhuǎn)移性疾病的化療方案；曾經(jīng)有或有腦轉(zhuǎn)移；接受過(guò)同時(shí)研究藥物治療；最近5年內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)其它惡性腫瘤，不包括有療效地治療的子宮頸原位癌或非黑素瘤皮膚癌；未控制的感染；活動(dòng)性出血，或曾經(jīng)有需要輸血的出血；活動(dòng)性心臟?。粐?yán)重的醫(yī)學(xué)疾病或精神疾病。

實(shí)例7：子宮內(nèi)膜癌臨床試驗(yàn)

以下描述了人子宮內(nèi)膜癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺作為單一試劑或組合，在晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的治療中的效力，收集化合物作為單一試劑或組合可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)化合物作為單一試劑或組合的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：作為單一試劑或組合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

結(jié)果指標(biāo)：主要結(jié)果指標(biāo)：腫瘤反應(yīng)和/疾病控制二次結(jié)果指標(biāo)：(a)副作用；(b)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性；(c)發(fā)展的時(shí)間和總生存率；以及(d)預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

詳細(xì)說(shuō)明：作為單一試劑或組合，每天一次向患者口服給予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在每次給藥循環(huán)前，將進(jìn)行身體檢查、血液檢查和任何副作用的評(píng)估。每8-12周，使用ct掃描或mri再次評(píng)估患者的癌癥以測(cè)定治療是否在發(fā)揮作用。持續(xù)參與此研究直到疾病發(fā)生進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

適任：18歲以及以上的女性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)上確診的晚期或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的；至少一個(gè)先前未使用局部療法治療的，如recist所定義的可測(cè)量的靶消融灶；激素受體陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌；ecog行為狀態(tài)0-1；預(yù)期壽命>12周；足夠的肝和骨髓功能：ast<2.5×uln；膽紅素<1.5×uln；anc>1,500/ul；血小板計(jì)數(shù)>100,000/ul；正常pt和ptt；從先前放射后過(guò)去至少2周并且從先前手術(shù)或治療相關(guān)的毒性恢復(fù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：曾經(jīng)有或有腦轉(zhuǎn)移；接受過(guò)同時(shí)研究藥物治療；最近5年內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)其它惡性腫瘤，不包括有療效地治療的子宮頸原位癌或非黑素瘤皮膚癌；未控制的感染；活動(dòng)性出血，或曾經(jīng)有需要輸血的出血；活動(dòng)性心臟?。粐?yán)重的醫(yī)學(xué)疾病或精神疾病。

實(shí)例8：子宮內(nèi)膜異位癥臨床試驗(yàn)

以下描述了人子宮內(nèi)膜異位癥臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及使用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的化合物，作為單一試劑或組合，在治療患有有癥狀/嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜異位癥的患者中的效力，收集化合物作為單一試劑或組合可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)化合物作為單一試劑或組合的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：作為單一試劑或組合，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

結(jié)果指標(biāo)：此研究的結(jié)果指標(biāo)是癥狀改善和/或疼痛緩解、月經(jīng)失血量、以及子宮內(nèi)膜組織的收縮。

詳細(xì)說(shuō)明：作為單一試劑或組合地，每天一次或兩次，向患者口服給予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在每次給藥循環(huán)前，將進(jìn)行身體檢查、血液檢查和任何副作用的評(píng)估。

適任：18歲以及以上的女性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：診斷有有癥狀的子宮內(nèi)膜異位癥；停經(jīng)前或停經(jīng)左右狀態(tài)；ecog行為狀態(tài)0-1；足夠的肝和骨髓功能：ast<2.5×uln；膽紅素<1.5×uln；anc>1,500/ul；血小板計(jì)數(shù)>100,000/ul；正常pt和ptt；自先前手術(shù)或治療相關(guān)的毒性后過(guò)去至少2周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或哺乳；最近5年內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)其它惡性腫瘤，不包括有療效地治療的子宮頸原位癌或非黑素瘤皮膚癌；接受過(guò)同時(shí)研究藥物治療；未控制的感染；活動(dòng)性出血，或曾經(jīng)有需要輸血的出血；活動(dòng)性心臟?。粐?yán)重的醫(yī)學(xué)疾病或精神疾病。

實(shí)例9：子宮平滑肌瘤臨床試驗(yàn)

以下描述了人子宮平滑肌瘤臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的使用。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺，作為單一試劑或組合地，在治療患有有癥狀的子宮平滑肌瘤患者中的效力，收集化合物作為單一試劑或組合可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)化合物作為單一試劑或組合的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：作為單一試劑或組合地，每天向患者施用最高480mg的4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。

結(jié)果指標(biāo)：此研究的結(jié)果指標(biāo)是癥狀改善和/或疼痛緩解、以及平滑肌瘤的收縮。

詳細(xì)說(shuō)明：作為單一試劑或組合地，每天一次或兩次向患者口服給予4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。在每次給藥循環(huán)前，將進(jìn)行身體檢查、血液檢查和任何副作用的評(píng)估。

適任：18歲以及以上的女性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：診斷有有癥狀的子宮平滑肌瘤；停經(jīng)前或停經(jīng)左右狀態(tài)；ecog行為狀態(tài)0-1；足夠的肝和骨髓功能：ast<2.5×uln；膽紅素<1.5×uln；anc>1,500/ul；血小板計(jì)數(shù)>100,000/ul；正常pt和ptt；自先前手術(shù)或治療相關(guān)的毒性后過(guò)去至少2周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：懷孕或哺乳；最近5年內(nèi)曾經(jīng)有過(guò)其它惡性腫瘤，不包括有療效地治療的子宮頸原位癌或非黑素瘤皮膚癌；接受過(guò)同時(shí)研究藥物治療；未控制的感染；活動(dòng)性出血，或曾經(jīng)有需要輸血的出血；活動(dòng)性心臟?。粐?yán)重的醫(yī)學(xué)疾病或精神疾病。

實(shí)例10：組合療法中用于去勢(shì)難治性前列腺癌異種移植研究的lncap/ar模型

六到七周大的雄性scid無(wú)毛遠(yuǎn)交系小鼠(sho，charlesriverslaboratories)在異氟烷麻醉下經(jīng)歷雙側(cè)睪丸切除術(shù)。lncap/ar細(xì)胞在rpmi中在5％co2，37℃下生長(zhǎng)。離心細(xì)胞，并在50％不含血清的rpmi和50％基質(zhì)膠(matrigel)中以1×10⁷個(gè)細(xì)胞/ml重懸。去勢(shì)后3-5天在右脅皮下注射lncap/ar細(xì)胞(100μl/動(dòng)物)。每周監(jiān)測(cè)腫瘤體積(長(zhǎng)×寬²/2)。當(dāng)腫瘤達(dá)到約200mm³的平均體積時(shí)，將動(dòng)物隨機(jī)分入治療組。治療期間，每?jī)芍鼙O(jiān)測(cè)腫瘤體積。研究結(jié)束時(shí)收集腫瘤并且貯存供進(jìn)一步分析。每天通過(guò)口服管飼法施用所有化合物。使用graphpadprism進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

通過(guò)示例的方式，在一個(gè)實(shí)施例中，在此crpc的lncap/ar模型中，與bkm120(pi3k抑制劑，也被稱為5-(2,6-二嗎啉嘧啶-4-基)-4-(三氟甲基)吡啶-2-胺)組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(arn-509)。

表4：與pi3k抑制劑組合

在另一個(gè)實(shí)施例中，在此crpc的lncap/ar模型中，與依維莫司組合地施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺(arn-509)。

表5：與torc抑制劑組合

實(shí)例11：前列腺癌的ptenko模型

ptenlox/lox；在治療前并且在治療完成時(shí)，通過(guò)小型動(dòng)物mri成像芯使pb-cre小鼠(年齡6-8個(gè)月)成像。將所有小鼠去勢(shì)。使用異氟烷，在感覺(jué)缺失下進(jìn)行手術(shù)去勢(shì)。手術(shù)后監(jiān)測(cè)小鼠的恢復(fù)。

按周一到周五的日程表，通過(guò)口服管飼法，每天向小鼠施用對(duì)照載劑或測(cè)試制品，總共35天。在研究的初始時(shí)間零點(diǎn)(t0)并且在研究的完成時(shí)間點(diǎn)第35天(t35)，報(bào)告每個(gè)小鼠的mri腫瘤體積。計(jì)算單個(gè)小鼠在to和t35之間腫瘤體積的變化，并且以瀑布圖報(bào)告。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)co2窒息對(duì)小鼠施無(wú)痛致死術(shù)，并且收集組織以用于組織學(xué)、mrna分析、蛋白質(zhì)分析和其它分析。

實(shí)例12：抗雄激素與pi3k抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與pi3k抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與pi3k抑制劑、torc抑制劑或雙重pi3k/torc抑制劑的組合在患有前列腺癌(例如經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。以5mg/天的劑量施用torc抑制劑依維莫司。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整依維莫司的劑量(5mg至20mg/天)。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：癲癇病史，cns轉(zhuǎn)移。

實(shí)例13：抗雄激素與cyp17抑制劑的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與cyp17抑制劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與cyp17抑制劑的組合在患有前列腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。以1000mg每天一次的劑量施用cyp17抑制劑醋酸阿比特龍。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整醋酸阿比特龍的劑量(500mg至1000mg/天)。還向施用醋酸阿比特龍的患者施用潑尼松(5mg)，每天兩次。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前接受過(guò)化療，先前接受過(guò)cyp17或第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例14：抗雄激素與gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑的組合在患有前列腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還將向患者施用gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑。在一些實(shí)施例中，gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑是lupron，其以每4周約7.5mg、或每3個(gè)月22.5mg、或每4個(gè)月約30mg、或每6個(gè)月約45mg的劑量，以儲(chǔ)存注射方式施用。在其它實(shí)施例中，gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑是諾雷得(戈舍瑞林)，其以每4周約3.6mg或每12周約10.8mg的劑量作為皮下植入物施用。在一些其它實(shí)施例中，gnrh/lhrh激動(dòng)劑/拮抗劑是地加瑞克，其以約240mg的劑量以皮下注射方式施用，之后每4周施用約80mg。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；在隨機(jī)化前，接受先前抗癌療法包括以輔助設(shè)置/新輔助設(shè)置給予的化療(例如臨床試驗(yàn))的患者必須從治療的急性毒性中恢復(fù)；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前接受cyp17或第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例15：抗雄激素與骨保護(hù)劑的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與骨保護(hù)劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與骨保護(hù)劑的組合在患有前列腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還將向患者施用骨保護(hù)劑。在一些實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是狄迪諾塞麥，其以每4周至每6個(gè)月約60mg至約120mg的劑量通過(guò)皮下注射施用。在其它實(shí)施例中，骨保護(hù)劑是唑來(lái)膦酸，其以每4周至每12周約4mg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)的前列腺腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例16：抗雄激素與放射療法的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與放射療法的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與放射療法的組合在患有前列腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還將向患者施用第二治療劑。在一些實(shí)施例中，第二治療劑是alpharadin，以每4周約25至約50kbq/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用alpharadin。在其它實(shí)施例中，第二治療劑是¹⁷⁷lu-j591，以約30mci/m²至約70mci/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用¹⁷⁷lu-j591。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例17：抗雄激素與激酶抑制劑的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與激酶抑制劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與激酶抑制劑的組合在患有前列腺癌(例如經(jīng)醋酸阿比特龍治療后的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還將向患者施用激酶抑制劑。在一些實(shí)施例中，激酶抑制劑是卡博替尼，其以約40mg/天或約100mg/天的劑量口服施用。在其它實(shí)施例中，激酶抑制劑是厄洛替尼，其以約100mg/天或約150mg/天的劑量口服施用。在一些其它實(shí)施例中，激酶抑制劑是吉非替尼，其以約250mg/天的劑量口服施用。在一些其它實(shí)施例中，激酶抑制劑是曲美替尼，其以約1mg至約2mg的劑量口服施用。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如經(jīng)過(guò)醋酸阿比特龍治療的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例18：抗雄激素與免疫療法的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與免疫療法的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與普羅文奇、prostvac、易普利姆瑪或pd-1抑制劑的組合在患有前列腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的人中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還向患者施用第二治療劑。在一些實(shí)施例中，另外的治療劑是易普利姆瑪，以每3周約1.5mg/kg至約3.0mg/kgiv的劑量，總共4個(gè)劑量，通過(guò)靜脈輸注施用易普利姆瑪。在其它實(shí)施例中，另外的治療劑是pd-1抑制劑bms-936558，在6周循環(huán)的第1天、第15天和第29天以約1.0mg/kg至約10mg/kg的劑量通過(guò)靜脈輸注施用pd-1抑制劑bms-936558。在一些其它實(shí)施例中，另外的治療劑是(sipuleucel-t)，以約2周的間隔給予，施用3個(gè)劑量的普羅文奇。在一些其它實(shí)施例中，另外的治療劑是prostvac，在第1天、第14天、第28天、第56天、第84天、第112天和第140天，通過(guò)皮下注射施用prostvac。在每次接種的當(dāng)天，在存在或不存在皮下注射100uggm-csf的情況下，使用rv-psa-tricom(2×10⁸pfu)進(jìn)行初始免疫接種，使用rf-psa-tricom(1×10⁹pfu)進(jìn)行后續(xù)加強(qiáng)免疫。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例19：抗雄激素與化療的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與化療的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與紫杉烷或微管蛋白抑制劑的組合在患有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌的男性中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，將向患者施用第二治療劑。在一些實(shí)施例中，第二治療劑是多西他塞，其以每3周約35mg/m²至約75mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。在其它實(shí)施例中，第二治療劑是卡巴他賽，其以每3周約13mg/m²至約25mg/m²的劑量通過(guò)靜脈輸注施用。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例20：抗雄激素與抗-steap-1抗體藥物綴合的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與抗steap-1抗體藥物綴合物的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與抗steap-1抗體藥物綴合物的組合在患有前列腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的男性中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。還將向患者施用抗steap-1抗體藥物綴合物。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

實(shí)例21：抗雄激素與熱休克蛋白(hsp)抑制劑的組合的臨床試驗(yàn)

以下描述了人前列腺癌臨床試驗(yàn)的非限制性實(shí)例，該實(shí)例涉及4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺和hsp抑制劑的組合。

目的：此研究的目的在于評(píng)價(jià)4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺與hsp抑制劑(例如，hsp90或hsp27)的組合在患有前列腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)的男性中的安全性和效力，收集組合療法可引起的任何副作用的信息，并且評(píng)價(jià)組合療法情況下化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性。

干預(yù)：以約240mg/天的劑量向患者施用4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺。然而，如果認(rèn)為有必要，則考慮在試驗(yàn)期間調(diào)整4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺的劑量(120mg至480mg/天)。除4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮雜螺[3.4]辛-5-基]-2-氟代-n-甲基苯甲酰胺之外，還將向患者施用hsp抑制劑。在一些實(shí)施例中，hsp抑制劑是ogx-011(庫(kù)司替森)，其以每周約320mg至約640mg的劑量通過(guò)靜脈輸注。在其它實(shí)施例中，hsp抑制劑是ogx-427，其以每周約300mg至約600mg，之后約500mg至約1000mg的負(fù)荷劑量通過(guò)靜脈輸注施用。

結(jié)果指標(biāo)：總體和12-周psa反應(yīng)(psa從基線降低≥50％)；psa進(jìn)展的時(shí)間；總體生存率(os)；pfs(通過(guò)ct/mri/放射性-跟蹤器，無(wú)進(jìn)展的生存率)；生活品質(zhì)(qol)；副作用；藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pk)；腫瘤反應(yīng)和/或疾病控制；在限定的時(shí)間點(diǎn)具有完全或部分反應(yīng)或穩(wěn)定的疾病的患者的比率；預(yù)測(cè)臨床反應(yīng)的生物標(biāo)記。

適任：18歲以及以上的男性受試者。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的前列腺腺癌(例如轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌、非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌或高風(fēng)險(xiǎn)局部化的前列腺癌)；在連續(xù)的雄激素剝奪療法(adt)期間/睪丸切除術(shù)后表現(xiàn)出定義為psa發(fā)生3次連續(xù)上升，以1周為間隔，導(dǎo)致在最低點(diǎn)之上出現(xiàn)兩次50％增加，其中最后psa>2ng/ml的去勢(shì)難治性前列腺癌；在隨機(jī)化的4周內(nèi)和整個(gè)研究期間，維持睪酮的去勢(shì)水平(<50ng/dl[1.72nmol/l])；當(dāng)前正在接受使用保骨劑(例如二膦酸鹽、狄迪諾塞麥)進(jìn)行骨流失預(yù)防治療的患者必須在隨機(jī)化之前劑量穩(wěn)定達(dá)至少4周；接受第一代抗雄激素(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)作為初始組合的雄激素阻斷療法的一部分或作為二線激素療法的患者必須在隨機(jī)化之前脫離抗雄激素至少4周的情況下顯示出疾病持續(xù)(psa)進(jìn)展；在隨機(jī)化前，從使用5-α還原酶抑制劑(例如，度他雄胺、非那雄胺、氨魯米特)、雌激素以及任何其它抗癌療法包括在輔助/新輔助治療過(guò)程(例如，臨床試驗(yàn))中給予的化學(xué)療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周；在隨機(jī)化前，從大手術(shù)或放射療法以來(lái)必須已過(guò)去至少4周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：先前進(jìn)行過(guò)第二代抗雄激素療法，cns轉(zhuǎn)移，先前癲癇病史。

本文描述的實(shí)例和實(shí)施例僅僅用于例示目的，并且將向本領(lǐng)域的技術(shù)人員建議考慮到各種修改或變化，這些修改或變化包括在本申請(qǐng)的實(shí)質(zhì)和范圍以及所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。