本發(fā)明涉及一種用于胃癌脾氣虛癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法，屬于中藥制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

胃癌是我國最常見惡性腫瘤之一，我國胃癌的發(fā)病率與死亡率居于各種惡性腫瘤前列。本病預(yù)后差，其術(shù)后5年生存率20%-30%，進(jìn)展期胃癌自然病程一般不到1年。胃癌在我國呈現(xiàn)“三高”與“三低”兩大特點(diǎn)，即：發(fā)病率高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高；早期診斷率低、根治切除率低、五年生存率低。因此，胃癌仍是嚴(yán)重威脅人民健康的疾病之一。目前認(rèn)為，手術(shù)是治療胃癌的主要手段，但胃癌手術(shù)切除預(yù)后效果并不讓人滿意，由于大部分胃癌確診時已到中晚期，因此，胃癌手術(shù)切除后其復(fù)發(fā)率仍可高達(dá)50% ~ 60%。近年來，臨床上使用中醫(yī)藥治療胃癌的研究報道較多，通過大量臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在胃癌術(shù)前、術(shù)后及放化療前后甚至晚期胃癌使用中醫(yī)藥在一定程度上能延緩患者病情、減少患者痛苦，從而提高胃癌患者的治療效果。

1.單味中藥

王贊滔等發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草可以抑制胃癌細(xì)胞BGC-823端粒酶的活性，具有明顯的抗腫瘤作用，端粒酶數(shù)量的減少與作用的藥物濃度正相關(guān)。孫波通過鴉膽子油乳對胃癌細(xì)胞株SGC-7901細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)表明，對細(xì)胞增殖的抑制隨其濃度的增高和作用時間的延長而增強(qiáng)。范鈺等研究發(fā)現(xiàn)口服從中藥莪術(shù)中提取的有效成分β-欖香烯，采用端粒重復(fù)擴(kuò)增（GRAP）微孔板雜交法和DNA末端原位標(biāo)記染色法（TUNEL）對不同分化的胃癌細(xì)胞均有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，其抗癌作用與抑制端粒酶活性和誘導(dǎo)凋亡有關(guān)。李伏娥等應(yīng)用流式細(xì)胞儀(FCM)檢測細(xì)胞周期和凋亡，用PCR-ELISA法對胃癌細(xì)胞端粒酶活性進(jìn)行檢測，結(jié)果證實(shí)苦參堿對人胃癌（SGC-7901）細(xì)胞具有明顯抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制端粒酶活性。粟君等對半邊蓮中的生物堿進(jìn)行了粗提。通過對胃癌細(xì)胞BG-38的作用，表明除了直接殺傷細(xì)胞外，還有可能隨時間的延續(xù)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的雙重作用。韓春姬等采用不同濃度的輪葉黨參多糖進(jìn)行S-180腫瘤抑制試驗(yàn)，結(jié)果表明輪葉黨參多糖對S-180腫瘤有抑制作用。孫喜才等認(rèn)為白術(shù)有降低瘤細(xì)胞的增值率，減低瘤組織的侵襲性，提高機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)能力的作用。夏國豪等發(fā)現(xiàn)枇杷葉中的烏蘇酸對多種致癌、促癌物有抵抗作用，且對多種惡性腫瘤細(xì)胞有明顯細(xì)胞毒作用，可誘導(dǎo)分化及抗血管形成。張慈安研究發(fā)現(xiàn)姜半夏乙醇提取物對胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長具有明顯的抑制作用且有效抑制細(xì)胞的總ATP酶活力，可能通過降低細(xì)胞內(nèi)PH值．同時升高腫瘤細(xì)胞外PH值從而減少細(xì)胞內(nèi)外PH值梯度、抑制細(xì)胞的V-ATP、NHE1基因表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。王敏等研究發(fā)現(xiàn)，薏苡仁酯對胃癌BGC-823細(xì)胞株有顯著的抑制增殖作用，還能顯著降低胃癌BGC-823細(xì)胞株的黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移能力，下調(diào)胃癌BGC-823細(xì)胞CD44、CD133 mRNA的表達(dá)。

2. 中藥復(fù)方

許冬青等研究發(fā)現(xiàn)滌痰化瘀湯(生半夏、制天南星、代赭石、丹參、露蜂房等)大、中、小劑量組及其藥物血清組對人胃癌SGC-7901細(xì)胞的抑制率分別為78.5％ 、41-4％、27．8％ 和23．9％；珍香膠囊高、中、低3個劑量對荷人胃癌SGC-7901裸鼠生命延長率分別為57.78％~72.03％、42.22％-56.59％ 、28．13％~33.79％，高于陽性對照絲裂霉素C 的52.58％-60．02％(P<0．01)。王建平等認(rèn)為，痰既是胃癌形成的原因之一，又是胃癌增殖轉(zhuǎn)移的病理基礎(chǔ)，并以消痰散結(jié)方(生天南星、生半夏等組成)為基礎(chǔ)，觀察了該方對人胃癌細(xì)胞MKN-45的裸鼠組織中黏附分子CD44V6、ICAM-1表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)消痰散結(jié)方組的CD44V6、ICAM-1水平明顯低于空白對照組，E-Cad表達(dá)高于對照組，提示消痰散結(jié)方抑制胃癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用機(jī)制可能與其能影響?zhàn)じ椒肿拥谋磉_(dá)，從而影響細(xì)胞的黏附性機(jī)制有關(guān)。朱國福等發(fā)現(xiàn)錢氏消瘤口服液(人參、白術(shù)、茯苓、莪術(shù)、陳皮等)劑量2t-1 時相藥物血清對SGC-7901細(xì)胞的增殖抑制作用最佳，3H-TdR摻人量和MTT轉(zhuǎn)化率分別為45.69％和58.60％，與對照組比較均有顯著性差異。王海波等利用免疫組化S-P法檢測發(fā)現(xiàn)，胃血管內(nèi)皮生長因子VEGF平均吸光度隨蔡氏扶正消癥湯藥物血清濃度增加而降低，說明蔡氏扶正消癥湯能抑制VEGF的表達(dá)，最終可能抑制胃癌細(xì)胞的血管生成，阻滯胃癌的轉(zhuǎn)移。

宋家駒以黃芪、黨參、茯苓、丹參、白術(shù)、炙甘草等為主方治療胃癌術(shù)后轉(zhuǎn)移7O例，隨機(jī)分為治療組40例，對照組(FAM化療)30例，結(jié)果治療組局部復(fù)發(fā)3例占6％，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移6例占2％，對照組局部復(fù)發(fā)6例占20％，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1O例占33％ ，治療組的局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯低于對照組(P<O．05)。蔣益蘭用健脾消癌方治療晚期胃癌52例臨床觀察，結(jié)果治療后上腹疼痛減輕或消失的有效率中藥組為92.0％ (46/50)，化療組為71.4％ (20/28)；食欲改善的有效率中藥組為94.2％ (49/52)，化療組為33.3％(10/30)；體重增加率中藥組為61．5％ (32/52)，化療組為10％ (3/30)；中藥組生活質(zhì)量改善率為80.8％(42/52)，化療組為30.0％ (9/30)。中藥組生活質(zhì)量改善率明顯優(yōu)于化療組。陳培豐等用清熱消積沖劑治療胃癌30例的臨床研究，對證候療效以及生活質(zhì)量進(jìn)行觀察，結(jié)果治療組治療后能明顯改善胃脘脹痛、灼熱、口干思飲、低熱、食欲不振、大便干燥、舌紅苔黃等癥狀，與單純化療(FAM方案)的對照組相比有顯著性差異(P<0.05)，另外應(yīng)用此復(fù)方治療后患者的生活質(zhì)量KPS評分明顯提高，而對照組則明顯下降，提高穩(wěn)定率明顯優(yōu)于對照組。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了解決化合藥物在胃癌治療上雖效果明顯但對機(jī)體損傷大，腎臟負(fù)擔(dān)較大不利于免疫系統(tǒng)的恢復(fù)的問題，提供了一種用于胃癌脾氣虛癥的中藥復(fù)方制劑及其制備方法。

本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：一種用于胃癌脾氣虛證的中藥復(fù)方制劑，各組分按重量份數(shù)計(jì)為：黨參30~50份，麥冬10~30份，五味子6~18份，炒白術(shù)10~30份，茯苓10~30份，茯神10~30份，枇杷葉10~30份，制半夏6~18份，蘇梗10~30份，薏苡仁30~50份，枳殼10~30份，萊菔子10~30份，谷芽10~30份，麥芽10~30份，甘草3~9份。

用于胃癌脾氣虛癥的中藥復(fù)方制劑的制備方法，包括如下步驟：

（1）按重量份數(shù)計(jì)稱取各味藥材黨參30~50份，麥冬10~30份，五味子6~18份，炒白術(shù)10~30份，茯苓10~30份，茯神10~30份，枇杷葉10~30份，制半夏6~18份，蘇梗10~30份，薏苡仁30~50份，枳殼10~30份，萊菔子10~30份，谷芽10~30份，麥芽10~30份，甘草3~9份，加入藥材總質(zhì)量8-10倍水，常溫浸泡1-1.5小時，加熱煎煮，沸后保持1-1.5小時，過濾，得到第一次濾液；

（2）在濾渣中加入5-7倍水，加熱煎煮，沸后保持1-1.5小時，過濾，得到第二次濾液；

（3）將第一次濾液和第二濾液合并，靜置12-15小時，過濾，將濾液濃縮至原溶液的十分之一到五分之一；

（4）向步驟（3）所得濾液濃縮液按重量份數(shù)計(jì)加入白砂糖20~40份、苯甲酸鈉0.4~1.2份、對羥基苯甲酸乙酯0.05~0.3份充分?jǐn)嚢枞芙猓蠓?5-20分鐘，105-115℃熱壓滅菌，貼簽，包裝。

本發(fā)明中所用的中藥原料的功效及特點(diǎn)如下：

黨參：味甘，性平, 具有補(bǔ)脾肺氣、養(yǎng)血生津的功效。

麥冬：味甘、微苦，寒，具有養(yǎng)陰潤肺、益胃生津、清心除煩的功效。

五味子：味酸、甘，性溫，具有斂肺滋腎、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神的功效。

炒白術(shù)：味甘、苦,性溫，具有健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎的功效，用于脾虛食少，腹脹泄瀉等癥。

茯苓：味甘、淡,性平,既能健脾，又能滲濕，對于脾虛運(yùn)化失常所致泄瀉、帶下，應(yīng)用茯苓有標(biāo)本兼顧之效，常與黨參、白術(shù)、山藥等配伍。有可用為補(bǔ)肺脾，治氣虛之輔佐藥。

茯神：味甘,性平,具有寧心；安神；利水，主驚悸；健忘；健忘失眠；驚癇；小便不利。

枇杷葉：味苦，微寒，具有清肺和胃，降氣化痰的功效。治肺熱痰嗽，咳血，衄血，胃熱嘔噦。

制半夏：味辛，性溫，燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)。主治咳喘痰多;嘔吐反胃;胸脘痞滿頭痛眩暈，夜臥不安，癭瘤痰核，癰疽腫毒。

蘇梗：味辛，性溫。理氣寬中，止痛，安胎。用于胸膈痞悶，胃脘疼痛，噯氣嘔吐，胎動不安。

薏苡仁：味甘、淡,性涼，健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排濃。用于水腫，腳氣，小便不利，濕痹拘攣，脾虛泄瀉，肺癰，腸癰；扁平疣。

枳殼：味苦、酸，性微寒，功能主治：胸隔痞滿；脅肋脹痛；食積不化；脘腹脹滿；下痢后重；脫肛；子宮脫垂。

萊菔子：味辛、甘，性溫，消食導(dǎo)滯；降氣化痰。主食積氣滯；脘腹脹滿；腹瀉；下痢后重；咳嗽多痰；氣逆喘滿。用于飲食停滯，脘腹脹痛，大便秘結(jié)，積滯瀉痢，痰壅喘咳。

谷芽：味甘，性平，消食化積、健脾開胃 ，主治：食積停滯、脹滿泄瀉、脾虛少食、腳氣浮腫。

麥芽：消食化積；回乳，主食積不消；腹?jié)M泄瀉；惡心哎吐；食欲不振；乳汁郁積；乳房脹痛。治食積不消，脘腹脹滿，食欲不振，嘔吐泄瀉，乳脹不消。

甘草：味甘，性平，益氣補(bǔ)中；緩急止痛；潤肺止咳；瀉火解毒；調(diào)和諸藥。主倦怠食少；肌瘦面黃；心悸氣短；腹痛便溏；四肢攣急疼痛；臟躁；咳嗽氣喘；咽喉腫痛；癰瘡腫痛；小兒胎毒；及藥物、食物中毒。

本發(fā)明中君藥為黨參具有益氣健脾固本、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用；臣藥為白術(shù)、茯苓等健脾除濕,促其運(yùn)化，薏苡仁助白術(shù)、茯苓健脾滲濕，半夏化痰濕、補(bǔ)脾氣，枳殼、蘇梗芳香健脾醒胃，佐藥為五味子、麥冬能夠育陰利濕、激發(fā)潛能，萊菔子、谷芽、麥芽能夠養(yǎng)胃醒中,茯神能夠?qū)庰B(yǎng)神明,以主調(diào)控,枇杷葉能夠降氣暢中,清肺化痰，使藥甘草益氣和中,調(diào)和諸藥。諸藥合用扶助正氣,調(diào)和脾胃,微調(diào)平衡,激發(fā)潛能,共同達(dá)到健脾和胃、扶正抗癌的目的。尤其是其中枇杷葉與半夏的配伍，在化痰祛濕的同時，還能夠起到抗腫瘤作用；茯神一味，健脾利水的同時，益心脾而寧養(yǎng)神明，與其他中藥相合，而增強(qiáng)全方的療效。

本發(fā)明中以微調(diào)平衡治癌，找準(zhǔn)關(guān)節(jié)點(diǎn)、小處方、小劑量、調(diào)脾胃，從而扶正祛邪。重在微調(diào)中焦脾胃，以后天促先天。不單純扶正，不用解毒藥，不直接使用活血化瘀中藥。而是調(diào)氣以化瘀，使氣血得和而改善高粘高凝狀態(tài)而無腫瘤脫落擴(kuò)散之虞；健脾以化濕，使痰濕生成無源而達(dá)正本清源之目的；健脾以扶正，扶正以驅(qū)邪，發(fā)揮正氣固攝作用而抑制癌毒擴(kuò)散、抑制腫瘤脫落。重在微調(diào)平衡，微微調(diào)控，在微調(diào)后天脾胃的基礎(chǔ)上，間接調(diào)節(jié)腎與氣血，通過平衡陰陽氣血而調(diào)動機(jī)體自身的免疫、康復(fù)功能，達(dá)到治療胃癌的目的。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。

實(shí)施例一：

一種用于胃癌脾氣虛證的中藥復(fù)方制劑其組份按重量份數(shù)計(jì)為：

黨參30份，麥冬10份，五味子6份，炒白術(shù)10份，茯苓10份，茯神10份，枇杷葉10份，制半夏6份，蘇梗10份，薏苡仁30份，枳殼10份，萊菔子10份，谷芽10份，麥芽10份，甘草3份。

制備方法包括如下步驟：

（1）以上15味，加入8倍量的水，浸泡1小時，第一次加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（2）第二次加5倍量的水，加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（3）合并步驟（1）及步驟（2）兩次濾液，靜置12小時以上。將靜置藥液過濾，濾液濃縮至原溶液的十分之一。

（4）向步驟（3）所得濾液加入白砂糖20份、苯甲酸鈉0.4份、對羥基苯甲酸乙酯0.05份攪溶，煮沸15分鐘，110℃熱壓滅菌，貼簽，包裝。

實(shí)施例二：

一種用于胃癌脾氣虛證的中藥復(fù)方制劑其組份按重量份數(shù)計(jì)為：

黨參40份，麥冬20份，五味子12份，炒白術(shù)20份，茯苓20份，茯神20份，枇杷葉20份，制半夏12份，蘇梗20份，薏苡仁40份，枳殼20份，萊菔子20份，谷芽20份，麥芽20份，甘草6份。

制備方法包括如下步驟：

（1）以上15味，加入8倍量的水，浸泡1小時，第一次加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（2）第二次加5倍量的水，加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（3）合并步驟（1）及步驟（2）兩次濾液，靜置12小時以上。將靜置藥液過濾，濾液濃縮至原溶液的五分之一。

（4）向步驟（3）所得濾液加入白砂糖30份、苯甲酸鈉0.8份、對羥基苯甲酸乙酯0.2份攪溶，煮沸15分鐘，105℃熱壓滅菌，貼簽，包裝。

實(shí)施例三：

一種用于胃癌脾氣虛證的中藥復(fù)方制劑其組份按重量份數(shù)計(jì)為：

黨參50份，麥冬30份，五味子18份，炒白術(shù)30份，茯苓30份，茯神30份，枇杷葉30份，制半夏18份，蘇梗30份，薏苡仁50份，枳殼30份，萊菔子30份，谷芽30份，麥芽30份，甘草9份。

制備方法包括如下步驟：

（1）以上15味，加入8倍量的水，浸泡1小時，第一次加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（2）第二次加5倍量的水，加熱煎煮，沸后保持1小時，過濾。

（3）合并步驟（1）及步驟（2）兩次濾液，靜置12小時以上。將靜置藥液過濾，濾液濃縮至原溶液的十分之一。

（4）向步驟（3）所得濾液加入白砂糖40份、苯甲酸鈉1.2份、對羥基苯甲酸乙酯0.3份攪溶，煮沸20分鐘，110℃熱壓滅菌，貼簽，包裝。

以本發(fā)明中實(shí)施例一種制備得到的中藥復(fù)方制劑為原料，進(jìn)行經(jīng)臨床及基礎(chǔ)試驗(yàn)，結(jié)果表明具有以下顯著效果：

1、該中藥復(fù)方制劑治療晚期胃癌可顯著地提高患者的生活質(zhì)量評分，與對照組口服平消片組相比具有顯著性差異（P<0.05）；

2、單純口服該中藥復(fù)方制劑治療IV期胃癌，3年生存率為61.18%，5年生存率為37.50%，10年生存率為17.76%，明顯優(yōu)于對照組口服平消片組（P<0.05），10年、15年生存率優(yōu)于該中藥復(fù)方制劑聯(lián)合化療組（P<0.05）；

3、該中藥復(fù)方制劑聯(lián)合化療組治療IV期胃癌，病灶穩(wěn)定率達(dá)到75%，疾病控制率（CR+PR+NC）達(dá)88.16%，明顯優(yōu)于單純化療組（P<0.05）；

4、該中藥復(fù)方制劑聯(lián)合紫杉醇化療組治療中晚期胃癌，能夠明顯提高CD3、CD4、CD4/CD8水平及生活質(zhì)量評分，降低中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率，明顯優(yōu)于單純紫杉醇化療組（P<0.05）；

5、該中藥復(fù)方制劑能顯著提高細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IFN-r的水平，與空白對照組相比具有顯著性差異（P<0.05）。而IFN-r等細(xì)胞因子通過激發(fā)機(jī)體免疫功能及明顯地抑制腫瘤血管內(nèi)皮因子而具有可靠的抗癌轉(zhuǎn)移作用，證明該中藥復(fù)方制劑抗轉(zhuǎn)移之機(jī)理在于激發(fā)機(jī)體免疫功能以及抑制腫瘤血管內(nèi)皮因子；

6、該中藥復(fù)方制劑26．6ml／kg.bw／d 劑量時，具有抑制小鼠S-180肉瘤生長的作用，抑瘤率達(dá)29%，與空白對照組相比具有顯著性差異（P<0.05）。