本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種具有抗菌活性的氨基多糖季銨鹽溶液及其制備方法。
背景技術：
：氨基多糖季銨鹽是氨基多糖經化學改性而制得的氨基多糖高級衍生物，具有抗菌性能，無毒，生物相容性好，可生物降解，其抗菌活性與取代度相關。現(xiàn)有技術制備的氨基多糖季銨鹽取代度低，抗菌活性弱，生產周期長，生產成本高，并且穩(wěn)定性差，不能讓人滿意。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明是依據(jù)多年化學合成經驗，結合現(xiàn)代化工合成技術，提供一種高取代度，抗菌活性強，穩(wěn)定性好，生產周期短，生產成本低，作用優(yōu)良的氨基多糖季銨鹽溶液。發(fā)明實施方案如下：取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50份，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100份，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8份，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40份、硅酸鋁鎂1份、氯化鈣1份，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100份，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，產物取代度為99%，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.010%～10%的氨基多糖季銨鹽溶液。上述實施方案所提到的原材料標準如下：2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨：CAS號：3033-77-0；氫氧化鈉：中國藥典2015年版四部標準；異丙醇：中國藥典2015年版四部標準；硅酸鋁鎂：中國藥典2015年版四部標準；氯化鈣：中國藥典2015年版四部標準；鹽酸：中國藥典2015年版四部標準；無水乙醇：中國藥典2015年版四部標準；氨基多糖：氨基已糖與糖醛酸組成的二糖單位重復聚合而成的直鏈多糖，其氨基已糖常為N-乙酰氨基葡萄糖基N-乙酰氨基半乳糖，糖醛酸通常為葡萄糖醛酸：企業(yè)內控標準。本發(fā)明所用到的原材料均可從醫(yī)藥公司購買得到，只要滿足標準均可用來實施本發(fā)明方案。上述發(fā)明實施方案所提到的關鍵設備如下：高壓磁力反應釜：功率1000～2000W；（典型生產廠家:威海環(huán)宇化工機械有限公司）以上設備市場均有銷售，并不限于所列典型生產廠家，只要技術指標能夠達到要求，均可用來實現(xiàn)本發(fā)明。上述發(fā)明方案中所述的“份”指重量份。上述發(fā)明方案中未指明反應溫度和壓力時，皆指常溫，常壓。上述發(fā)明方案中所用術語為藥學專用術語，如無特殊說明，皆遵從中國藥典和國家食品藥品監(jiān)督管理局相關規(guī)范。具體實施方式本發(fā)明的具體實施例1取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.01%的氨基多糖季銨鹽溶液。本發(fā)明的具體實施例2取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度0.1%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽鼻腔沖洗液，。本發(fā)明的具體實施例3取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，產物取代度為99%，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.05%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽口腔沖洗液。本發(fā)明的具體實施例4取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.10%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽陰道灌洗液。本發(fā)明的具體實施例5取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度10.0%的氨基多糖季銨鹽凝膠，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽婦用填塞凝膠。本發(fā)明的具體實施例6取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為10%的氨基多糖季銨鹽凝膠，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽消痔凝膠。本發(fā)明的具體實施例7取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.10%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽皮膚沖洗液。本發(fā)明的具體實施例8取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.3%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽沖洗液。本發(fā)明的具體實施例9取2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨50g，置反應釜中，加入30%氫氧化鈉溶液100g，攪拌1小時，制成2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液；取氨基多糖8g，置高壓磁力反應釜中，加入異丙醇40g、硅酸鋁鎂1g、氯化鈣1g，攪拌1小時，加入上述2，3環(huán)氧丙基三甲基氯化銨溶液，選擇磁力功率1600W，升溫至75～85℃，反應1小時，加入10%鹽酸調pH值至7.0，抽濾，濾餅加入無水乙醇100g，反應1小時，用截留分子量為300000的透析膜純化，旋轉濃縮，加純化水制成質量濃度為0.02%的氨基多糖季銨鹽溶液，灌入供給器中，制成氨基多糖季銨鹽潔腸液。下面以實施例考察本發(fā)明的實際效果：（一）實施例1制得的氨基多糖季銨鹽溶液取代度測定。1測定方法照電位滴定法（中國藥典2015年版四部0701）測定，取實施例1樣品100ml，置錐形瓶中，用0.017mol/L的AgNO3滴定液滴定，計錄AgNO3消耗體積，計算氨基多糖季銨鹽取代度。表1氨基多糖季銨鹽取代度產品名稱取代度實施例1制備的氨基多糖季銨鹽0.99以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備的氨基多糖季銨鹽溶液的取代度為0.99。（二）實施例1制得的氨基多糖季銨鹽抑菌活性。表2氨基多糖季銨鹽抑菌活性對比以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備的氨基多糖季銨鹽比現(xiàn)有技術制備的氨基多糖季銨鹽抑菌活性顯著增強，p＜0.01。（三）實施例1制得的氨基多糖季銨鹽溶液穩(wěn)定性。表3實施例1制得的氨基多糖季銨鹽溶液有效期對比表以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備的氨基多糖季銨鹽比現(xiàn)有技術制備的氨基多糖季銨鹽穩(wěn)定性顯著增強，p＜0.01。（四）本發(fā)明制得的氨基多糖季銨鹽生產周期表4生產周期對比以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備氨基多糖季銨鹽生產周期比現(xiàn)有技術制備的氨基多糖季銨鹽生產周期顯著縮短，p＜0.01。（五）本發(fā)明制得的氨基多糖季銨鹽生產成本表5生產成本對比以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備氨基多糖季銨鹽生產成本比現(xiàn)有技術制備的氨基多糖季銨鹽生產成本顯著降低，p＜0.01。（六）實施例5制得的氨基多糖季銨鹽陰道生物長效抗菌凝膠臨床療效觀察1病例情況統(tǒng)計門診和住院病例，共觀察陰道炎患者60例，平均年齡32歲?；颊叨加胁煌潭鹊年幍鲤W、白帶異常、陰部異味等癥狀，臨床診斷為陰道炎。將患者隨機分為兩組，試驗組使用實施例5制得的氨基多糖季銨鹽陰道生物長效抗菌凝膠，對照組使用市售納米銀抗菌凝膠。2療效評定標準治愈：癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥95%。顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%。有效：癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%。無效：癥狀、體征均均無明顯改善或者加重，積分減少＜30%。計算公式：[（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分]×100%。3臨床觀察結果表6實施例5氨基多糖季銨鹽陰道生物長效抗菌凝膠臨床療效對比表以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備的氨基多糖季銨鹽陰道生物長效抗菌凝膠療效顯著高于市售納米銀抗菌凝膠，p＜0.01。（七）實施例6制得的氨基多糖季銨鹽痔瘡生物長效抗菌凝膠臨床療效觀察1病例情況統(tǒng)計門診和住院病例，共觀察痔瘡患者98例，平均年齡42歲?；颊叨加胁煌潭鹊母亻T腫赤，便血，劇痛癥狀，臨床診斷為痔瘡。將患者隨機分為兩組，試驗組使用實施例6制得的氨基多糖季銨鹽痔瘡生物長效抗菌凝膠，對照組使用市售馬應龍痔瘡膏。2療效評定標準治愈：癥狀、體征消失或基本消失，積分減少≥95%。顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少≥70%。有效：癥狀、體征均有好轉，積分減少≥30%。無效：癥狀、體征均均無明顯改善或者加重，積分減少＜30%。計算公式：[（治療前積分－治療后積分）÷治療前積分]×100%。3臨床觀察結果表7實施例6制備的氨基多糖季銨鹽痔瘡生物長效抗菌凝膠臨床療效對比表以上數(shù)據(jù)顯示：本發(fā)明制備的氨基多糖季銨鹽痔瘡生物長效抗菌凝膠療效顯著高于市售馬應龍痔瘡膏，p＜0.01。當前第1頁1 2 3