本發(fā)明涉及醫(yī)用配制品，具體涉及含有來自植物的未確定結(jié)構(gòu)的藥物制劑，該藥物制劑適用于防治脫發(fā)和頭皮瘙癢。
技術(shù)背景
脫發(fā)的病因復(fù)雜，與遺傳、免疫、細(xì)菌和真菌等病源微生物感染、內(nèi)分泌紊亂、營(yíng)養(yǎng)不良、血管機(jī)能障礙、精神緊張等因素有關(guān)。頭皮瘙癢是脫發(fā)的常見并發(fā)癥。本病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且病程纏綿，反復(fù)發(fā)作。目前臨床上防治本病尚未有特效的藥物問世，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病，其療效并不滿意，且副作用較大。因此從中醫(yī)藥方面尋求一種療效好、副作用小的藥物防治脫發(fā)及頭皮瘙癢意義重大。
中醫(yī)藥防治脫發(fā)和頭皮瘙癢的方劑眾多，其中有代表性的有：瞿氏以除濕通竅止脫法，應(yīng)用由蒼術(shù)、厚樸、陳皮、苦參、澤瀉、茵陳和生山楂等治療脫發(fā)病，療效較好。楊氏應(yīng)用生發(fā)膠囊(丹參、生地、旱蓮草、首烏藤、柴胡、白芷、石菖蒲、天竺黃、青皮、黃連、天麻、梔子仁、白芍、白蒺藜、白蔻仁、黃精、茯苓、生甘草)，治療脫發(fā)病96例，總有效率為95.8％。但是，現(xiàn)有的方劑藥處方大，藥味偏多，很難制備成進(jìn)入臨床的成藥。
公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)公開了一種治療斑禿、脫發(fā)、皮膚落屑瘙癢的中藥擦劑，該藥由：大梔子、蛇床子、石菖蒲、陳艾、花椒、苦參、酒精等中藥制成。該專利申請(qǐng)所述的藥物的藥味仍然偏多，而且方中酒精對(duì)皮膚有明顯刺激性副作用，能夠溶解皮膚細(xì)胞膜的必需磷脂，破壞細(xì)胞的完整性，長(zhǎng)期使用會(huì)給皮膚及毛囊細(xì)胞造成損壞，造成脫發(fā)；同時(shí)還有過敏反應(yīng)，如皮膚萎縮、多毛、皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張等副作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的問題是提供一種防治脫發(fā)、頭皮瘙癢的中藥組合物，該藥物組合不僅藥味少、質(zhì)量穩(wěn)定、療效確切，而且無減少真皮厚度和毛囊數(shù)的副作用。
本發(fā)明解決上述問題的技術(shù)方案如下所述：
一種防治脫發(fā)、頭皮瘙癢的中藥組合物，該藥物組合物由有效成分和醫(yī)學(xué)上可接受的輔料組成，其特征在于，所述的有效成分由重量百分比為20％-80％的苦參提取的苦參水提取物和20％-80％的石菖蒲提取的石菖蒲揮發(fā)油組成。
上述藥物組合物可以是外用制劑，如：乳膏劑、涂劑、擦劑、洗發(fā)劑或噴霧劑。
上述外用制劑由以下方法制得：
(1)取苦參加水提取2-3次，第一次8-10倍量水，第二次6-8倍量水，第三次6倍量水，每次1-3h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；
(2)取石菖蒲，采用水蒸汽蒸餾法或者二氧化碳超臨界萃取法提取石菖蒲揮發(fā)油；
(3)將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，再加入各種劑型所需的輔料按常規(guī)方法制成所述的乳膏劑、涂劑、擦劑、洗發(fā)劑或噴霧劑。
本發(fā)明所述的中藥組合物較現(xiàn)有技術(shù)具有以下優(yōu)點(diǎn)：
本發(fā)明所述的中藥組合物僅由苦參和石菖蒲制成，藥味少，藥簡(jiǎn)力專，療效顯著，無副作用，而且有利于質(zhì)量控制。
為了便于公眾更好地理解本發(fā)明，下面通過考察本發(fā)明藥物的臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。
一、臨床觀察
病例來源：67例脫發(fā)病患者(其中有45例合并頭皮瘙癢)全部來自廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的門診與住院病人。年齡不限，在患者簽署知情同意書后，進(jìn)行試驗(yàn)。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：全部病例均根據(jù)《中醫(yī)皮膚性病學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為脫發(fā)病。
納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)前2周必須停用與改善病情有關(guān)的藥物者；近期沒有與脫發(fā)相關(guān)的其他疾病；
排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；病程超過10年以上，毛囊已萎縮的患者；有嚴(yán)重全身性疾病，慢性消耗性疾病者；
治療方法：治療組1-3分別采用下述實(shí)施例二、三、五的制劑進(jìn)行治療，每日外用2次，每次5-10ml。4周為一個(gè)療程，共使用2個(gè)療程。
療效標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定的治療脫發(fā)療效標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：毛發(fā)停止脫落，新發(fā)全部長(zhǎng)出，其分布密度、粗細(xì)、色澤與健發(fā)區(qū)相同，皮脂分泌恢復(fù)正常；顯效：毛發(fā)停止脫落，新發(fā)再生達(dá)70％以上，其密度、粗細(xì)及色澤均接近健發(fā)區(qū)，皮脂分泌明顯減少；有效：毛發(fā)停止脫落，新發(fā)再生達(dá)30％以上，包括毳毛及白發(fā)長(zhǎng)出；無效：毛發(fā)再生不足或仍繼續(xù)脫發(fā)者。治療皮膚瘙癢的療效標(biāo)準(zhǔn)，痊愈：無瘙癢；顯效：瘙癢顯著減少，好轉(zhuǎn)50％以上；有效：瘙癢減少，好轉(zhuǎn)50％以下；無效：瘙癢沒有減少。
各治療組治療后療效結(jié)果見表1。
表1各治療組治療后療效
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，各治療組療效與公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)所述方法制成的擦劑相比，脫發(fā)和頭皮瘙癢無顯著差異，P>0.05。
二、動(dòng)物試驗(yàn)
受試藥物：
空白組：生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)組1：下述實(shí)施例一的藥物組合。
實(shí)驗(yàn)組2：下述實(shí)施例三的藥物組合。
實(shí)驗(yàn)組3：下述實(shí)施例五的藥物組合。
對(duì)照組1：實(shí)施例1的苦參水提取物。
對(duì)照組2：實(shí)施例1的石菖蒲揮發(fā)油。
對(duì)照組3：按公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)中實(shí)施例2所述方法制成的擦劑。
對(duì)照組4：去掉公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)中實(shí)施例2所述原料中的酒精，按其同樣的方法制成擦劑。
給藥劑量：
空白組給予生理鹽水，實(shí)驗(yàn)組1－3和對(duì)照組1－4的給藥劑量均為5g/kg，2次/日。給藥方法為外用給藥。
(一)抗炎的效果實(shí)驗(yàn)
1、小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)
SPF級(jí)KM小鼠，18-22g，雌雄各半。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1－3、對(duì)照組1－3和空白組，共7組，每組10只。致炎前小鼠背部脫毛(約3.0cm×3.0cm)，背部涂藥5g/kg，2次/日(約2.5cm×2.5cm)外用給藥7d，末次給藥0.5h后，每鼠左耳兩面涂100％二甲苯0.02ml致炎，右耳作對(duì)照。致炎2h后處死動(dòng)物，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑9mm打孔器打下雙耳同一部位圓片，電子分析天平稱重，計(jì)算腫脹度：腫脹度＝左耳片重-右耳片重；腫脹抑制率％＝(空白組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白組腫脹度×100％。
各組治療后腫脹度和腫脹度抑制率結(jié)果見表2。
表2各組對(duì)二甲苯所致耳腫脹度的影響
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與空白組比較，*P<0.05；與對(duì)照組1比較，#P<0.05；與對(duì)照組2比較，&P<0.05；與對(duì)照組3比較，P>0.05。
2、小鼠毛細(xì)血管通透性試驗(yàn)
SPF級(jí)KM小鼠，雌雄各半，體重18-22g。隨機(jī)分組：隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1－3、對(duì)照組1－3和空白組，共7組，每組10只。小鼠背部脫毛(約3.0cm×3.0cm)，背部涂藥5g/kg，2次/日(約2.5cm×2.5cm)給藥7d，末次藥后0.5h后，小鼠尾靜脈注射0.5％(生理鹽水配)伊文氏蘭0.1ml/10g體重。然后，立刻腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只。20min后斷頭處死動(dòng)物，剪開腹部皮膚肌肉，用6ml生理鹽水分?jǐn)?shù)次洗滌腹腔，吸管吸出洗滌液，合并洗滌液加入生理鹽水至10ml離心3000轉(zhuǎn)/分，30min，上清液于590nm，測(cè)OD值。
各組治療后小鼠毛細(xì)血管通透性結(jié)果見表3。
表3各組對(duì)小鼠毛細(xì)血管通透性實(shí)驗(yàn)影響
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與空白組比較，*P<0.05；與對(duì)照組1比較，#P<0.05；與對(duì)照組2比較，&P<0.05；與對(duì)照組3比較，@P<0.05。
(二)抑菌的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
體外抑菌試驗(yàn):
在無菌操作條件下，用不同接種環(huán)分別取各菌株一環(huán)，用劃線法分別接種在血平板、巧克力平板和沙氏培養(yǎng)基中，細(xì)菌置37℃恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)，24小時(shí)后取出放入4℃冰箱中保存?zhèn)溆?；真菌在沙氏培養(yǎng)基斜面孵育2周，用接種鉤挑取適量菌落(約1×1mm)放入消毒乳缽中。使用時(shí)，各菌種分別以生理鹽水稀釋配制菌懸液，用血球儀計(jì)數(shù)板法調(diào)節(jié)各菌懸液的最終濃度為5×105CFU/ml。
采用試管連續(xù)稀釋法，分別取裝有1ml營(yíng)養(yǎng)肉湯的試管7支(第1支試管裝離心的藥物上清1ml)，排列于試管架上，編號(hào)，在第1支試管中加入肉湯1ml，搖勻，吸取1ml加第2管中，搖勻，同法稀釋至第7支試管，棄去1ml，使第1至第7支試管含藥上清濃度分別為25％、12.5％、6.25％、3.125％、1.56％、0.78％、0.39％。另備1支試管做為空白管。
用移液器向各試管中接種1ml各相應(yīng)菌懸液，分別是金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、化膿性鏈球菌、棒狀桿菌、石膏狀小孢子菌、表皮絮狀癬菌、斷發(fā)癬菌，另外設(shè)置陰性對(duì)照(營(yíng)養(yǎng)肉湯管)和陽性對(duì)照(菌種對(duì)照管)，金黃色葡萄球菌、大腸桿菌37℃孵育4h觀察結(jié)果，綠膿桿菌、化膿性鏈球菌和棒狀桿菌37℃孵育18h觀察結(jié)果，石膏狀小孢子菌、表皮絮狀癬菌、斷發(fā)癬菌孵育12d，每天觀察1次。接種后第7d觀察結(jié)果，未見細(xì)菌生長(zhǎng)的試管內(nèi)的最小藥物濃度即為MIC。
各組體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
表4各組體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果
(三)皮脂代謝的實(shí)驗(yàn)結(jié)果
SPF級(jí)KM小鼠，雌雄各半，體重18-22g。頸后皮下注射0.01mg/10g·d劑量的丙酸睪丸酮，每日1次，連續(xù)注射30d。隨機(jī)分組：隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1－3、對(duì)照組1－3和空白組，共7組，每組10只。小鼠背部脫毛(約3.0cm×3.0cm)，背部涂藥5g/kg，2次/日(約2.5cm×2.5cm)給藥7d。
皮脂分泌率：測(cè)定玻璃皿用酒精脫脂干燥并稱重(W1)，小鼠腹部觀察區(qū)皮膚用酒精消毒并停止給藥，固定小鼠于木板上2h后處死，用石油醚充分洗脫小鼠腹部觀察區(qū)皮部油脂，收集洗液于玻璃皿內(nèi)，再次揮干后再次稱重(W2)。并計(jì)算值。皮脂分泌率＝(W2-W1)/面積/時(shí)間。
表6各組對(duì)小鼠皮脂分泌率實(shí)驗(yàn)影響
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，各組之間無顯著性差異，P>0.05。
(四)對(duì)右旋糖酐所致小鼠皮膚皮癢模型的影響
SPF級(jí)KM小鼠，雌雄各半，體重18-22g。隨機(jī)分組：隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1－3、對(duì)照組1－3和空白組，共7組，每組10只。小鼠背部脫毛(約3.0cm×3.0cm)，背部涂藥5g/kg，2次/日(約2.5cm×2.5cm)給藥7d。末次給藥30min后，各組小鼠尾靜脈注射右旋糖酐(mw＝40000)1.25mg/kg(0.025％、0.05ml/10g)造成陣發(fā)性皮膚瘙癢動(dòng)物模型。以小鼠前爪抓頭部，后爪搔軀干，嘴咬全身各部位作為瘙癢指征。記錄30min內(nèi)的小鼠瘙癢陣發(fā)性發(fā)作的次數(shù)及發(fā)作的持續(xù)時(shí)間。
表7各組對(duì)小鼠皮膚皮癢實(shí)驗(yàn)影響
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與空白組比較，*P<0.05；與對(duì)照組1比較，#P<0.05；與對(duì)照組2比較，&P<0.05；與對(duì)照組3比較，@P<0.05。
(五)對(duì)小鼠皮膚組織學(xué)的影響
SPF級(jí)KM小鼠，雌雄各半，體重18-22g。隨機(jī)分組：隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組1－3、對(duì)照組3－4和空白組，共6組，每組10只。小鼠背部脫毛(約3.0cm×3.0cm)，背部涂藥5g/kg，2次/日(約2.5cm×2.5cm)給藥30d。末次給藥30min后脫頸處死小鼠，切取約1.0x1.0cm脫毛區(qū)皮膚組織塊，10％的福爾馬林固定。常規(guī)石蠟包埋切片，蘇木素一伊紅染色，每例切片連續(xù)2張，光鏡觀察。觀察指標(biāo)如下：(l)真皮厚度。用顯微測(cè)微器測(cè)量每例切片的真皮厚度(基底膜至皮下組織的距離)，每例測(cè)三處，取其均值為該例的皮膚真皮厚度。求出各組小鼠真皮厚度均值。(2)毛囊計(jì)數(shù)。每例數(shù)3個(gè)高倍視野(x400)的毛囊數(shù)，取其均值為該例毛囊數(shù)，求出各組小鼠毛囊數(shù)的均值。
表8各組對(duì)小鼠皮膚組織學(xué)的實(shí)驗(yàn)影響
統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，與空白組比較，*P<0.05；與對(duì)照組3比較，@P<0.05。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理
全部數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示。
上述實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明中藥組合具有抑制小鼠耳腫脹的程度；能降低小鼠毛細(xì)血管通透性；能對(duì)金黃色葡萄球菌，綠膿桿菌，大腸桿菌，化膿性鏈球菌，棒狀桿菌等細(xì)菌及石膏狀小孢子菌、表皮絮狀癬菌、斷發(fā)癬菌等真菌有抑制作用；能減少小鼠皮脂分泌率；能減少小鼠瘙癢陣發(fā)性發(fā)作的次數(shù)。表明本發(fā)明中藥組合具有抗炎、抑菌、改善皮脂分泌率、止癢的作用。另外，本發(fā)明中藥組合與空白組相比，真皮厚度和毛囊數(shù)沒有顯著性差異，與公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)實(shí)施例2的擦劑相比，真皮厚度和毛囊數(shù)具有顯著性差異，表明公開號(hào)為CN103041071A的專利申請(qǐng)實(shí)施例2的擦劑減少真皮厚度和毛囊數(shù)的副作用明顯。
具體實(shí)施方式
以下五個(gè)實(shí)施例制備中藥組合的總量均為200g。
實(shí)施例一(乳膏劑)
1、處方：苦參100克，石菖蒲100克。
2、制備方法：取苦參加水提取2次，第一次8倍量水，第二次6倍量水，每次2h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；取石菖蒲用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，加入硬脂酸60g、三乙醇胺7.5ml、單硬脂酸甘油酯20g、甘油50g、蓖麻油110g、對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.5g及蒸餾水，攪拌混合均勻，制得乳膏劑。
實(shí)施例二(噴霧劑)
1、處方：苦參40克，石菖蒲160克。
2、制備方法：取苦參加水提取3次，第一次8倍量水，第二次8倍量水，第三次6倍量水，每次2h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；取石菖蒲用常規(guī)的二氧化碳超臨界流體萃取法提取揮發(fā)油；將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，加熱溶解在丙二醇100ml，冷卻后加入氯化鈉7g、亞硫酸氫鈉0.2g、葡萄糖2g、苯扎氯銨2.5g，混合均勻后，用ph5.5的酒石酸及其鹽的緩沖溶液定容至1000ml，消毒后用壓灌法壓入二氯二氟甲烷每瓶約6g，制得噴霧劑。
實(shí)施例三(洗發(fā)露)
1、處方：苦參80克，石菖蒲120克。
2、制備方法：取苦參加水提取2次，第一次8倍量水，第二次8倍量水，每次3h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；取石菖蒲用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，加入硼酸10g、維生素B15片、AESA 80g、LSA 60g、CAB-35 65g、6501 35g、月桂酸谷氨酸鈉30g、EDTA-2NA 1g、氨基酸起泡劑50g、甘油30g、丙二醇10g、檸檬酸鈉6g、苯甲酸鈉2g、尼泊金已酯1.2g及蒸餾水定容至1000ml，攪拌均勻，制得洗發(fā)露。
實(shí)施例四(涂劑)
1、處方：苦參120克，石菖蒲80克。
2、制備方法：取苦參加水提取3次，第一次8倍量水，第二次6倍量水，第三次6倍量水，每次2h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；取石菖蒲用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，加入蒸餾水定容至1000ml，攪拌混合均勻，制得涂劑。
實(shí)施例五(擦劑)
1、處方：苦參160克，石菖蒲40克。
2、制備方法：取苦參加水提取2次，第一次10倍量水，第二次6倍量水，每次3h，合并濾液，靜置過夜，取上清液過濾并濃縮至浸膏，干燥，粉碎即得苦參水提取物；取石菖蒲用常規(guī)的二氧化碳超臨界流體萃取法提取揮發(fā)油；將苦參水提取物與石菖蒲揮發(fā)油混合均勻，加入二甲基亞砜100ml，丙二醇100ml及蒸餾水定容至1000ml，攪拌均勻，制得擦劑。