本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及一種單劑量聚乙烯醇滴眼液及其制備方法。
背景技術：
聚乙烯醇(polyvinyl alcohol、PVA)，是白色至微黃色粉末或半透明狀顆粒，是一種極安全的高分子有機物，對人體無毒，無副作用，具有良好的生物相容性，在眼科、傷口敷料和人工關節(jié)方面有著廣泛的應用，在藥用膜、人工腎膜等方面也有使用。聚乙烯醇滴眼液可作為一種潤滑劑，預防或治療眼部干澀、異物感、眼疲勞等刺激癥狀或改善眼部的干燥癥狀。
目前，眼科常用的滴眼液多數(shù)為多劑量包裝，體積大，使用時間較長，在使用和保存過程中，極易被淚液和空氣中的微生物污染。因此，多劑量滴眼液一般都會添加一種或多種抑菌劑，以防止二次污染。抑菌劑雖然在滴眼液中起著重要作用，但它對眼組織也有一定的損害。據(jù)報道，高濃度的抑菌劑一次點眼，即可導致角膜上皮受損；即使?jié)舛容^低，長期使用也會引起角膜損傷，甚至導致角膜內(nèi)皮損害或眼部過敏反應。單劑量包裝滴眼液因體積小，多為一次性或較短時間使用，不會產(chǎn)生二次污染，無需添加抑菌劑，已成為目前眼用制劑研究的方向之一。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種含有聚乙烯醇的單劑量潤濕性滴眼液，該滴眼液的不含抑菌劑，可有效的避免抑菌劑對眼組織產(chǎn)生的刺激和損傷。具體的，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇12.0～15.0g、增粘劑1.0～10.0g、等滲劑1.0～15.0g，余量為注射用水；所述滴眼液的pH值為6～7；
所述聚乙烯醇的平均分子量為50000Da～140000Da。
本發(fā)明所述的滴眼液以平均分子量為50000Da～140000Da的聚乙烯醇作為主要成分，這種分子量的聚乙烯醇粘度適中，安全性極高，且具有良好的生物相容性。進而，在其中添加增粘劑，增粘劑用于增加藥液粘度，可減少因眨眼而損失藥液，延長藥物與眼組織的接觸時間，提高療效，同時也可以減輕刺激作用。進一步的，為了防止引起眼睛的不良反應，在其中添加等滲劑并調節(jié)滴眼液的pH為6～7。由上述幾種有效成分制備成的滴眼液粘度大，可對眼睛起到良好的潤濕作用。
優(yōu)選的，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13.0～14.0g、增粘劑1.0～6.0g、等滲劑2.5～9.0g，余量為注射用水，所述滴眼液的pH值為6～7。
優(yōu)選的，所述的增粘劑為玻璃酸鈉、聚維酮K30、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、甘油中的一種或多種。
優(yōu)選的，所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼砂、硼酸、葡萄糖中的一種或多種。
優(yōu)選的，pH值采用鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉中的一種或多種作為pH調節(jié)劑進行調節(jié)。
作為一種優(yōu)選方案，所述增粘劑為聚維酮K30，所述等滲劑為氯化鈉和氯化鉀的混合物，所述pH調節(jié)劑為氫氧化鈉；優(yōu)選的，每1000ml的滴眼液中，包括聚維酮K30 5～7g、氯化鈉7～8g和氯化鉀0.8～1.2g。
作為一種優(yōu)選方案，所述增粘劑為玻璃酸鈉，所述等滲劑為硼砂和硼酸的混合物，所述pH調節(jié)劑為枸櫞酸；優(yōu)選的，每1000ml的滴眼液中，包括玻璃酸鈉1～1.5g，硼砂1.2～2g和硼酸0.5～1.5g。
作為一種優(yōu)選方案，所述增粘劑為甲基纖維素，所述等滲劑為氯化鈉，所述pH調節(jié)劑為磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的混合物；優(yōu)選的，每1000ml的滴眼液中，包括甲基纖維素14～16g，氯化鈉7～9g。
更優(yōu)選的，所述滴眼液的配方如下：
每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，聚維酮K30 6g、氯化鈉7.5g和氯化鉀1g，余量為注射用水，以氫氧化鈉為pH調節(jié)劑調節(jié)所述滴眼液的pH值為6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇13g，玻璃酸鈉1.2g、硼砂1.6g，硼酸1.0g，余量為注射用水，以枸櫞酸為pH調節(jié)劑調節(jié)所述滴眼液的pH值為6～7；
或者，每1000ml的滴眼液中，包括聚乙烯醇14g，甲基纖維素1.5g、氯化鈉8g，余量為注射用水，以磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉為pH調節(jié)劑調節(jié)所述滴眼液的pH值為6～7。
本發(fā)明還提供這種滴眼液的制備方法，包括如下步驟：
(1)藥液配制：預先量取配制總體積75～85％的注射用水，加熱至80～90℃，邊攪拌邊加入聚乙烯醇、增粘劑和等滲劑，攪拌至完全溶解后，加入pH調節(jié)劑調節(jié)藥液的pH至6.0～7.0；
(2)粗濾：將步驟(1)得到的藥液經(jīng)過微孔濾芯過濾后，補加注射用水至配制總體積，攪拌均勻后，得藥液中間體；
(3)將所述藥液中間體經(jīng)過0.2μm微孔濾芯除菌過濾后，裝瓶，得滴眼液成品。
優(yōu)選的，所述步驟(2)中所述微孔濾芯的孔徑為0.65μm、0.8μm或1.2μm。
優(yōu)選的，所述步驟(3)中將藥液通過兩組串聯(lián)的0.2μm微孔濾芯。
本發(fā)明所述的單劑量滴眼液，可將其罐裝至容積為0.8mL或1.2mL的聚乙烯瓶中，罐裝量為0.45mL或0.85mL。
本發(fā)明所述的滴眼液具有如下有益效果：
1)本發(fā)明所述的滴眼液中不含防腐劑，將其制備成單劑量滴眼液可有效的降低藥液對眼組織的刺激和損傷，避免了由抑菌劑帶來的不良反應，提高了用藥安全性。
2)本發(fā)明所述的滴眼液粘度適中、滲透壓與淚液相近、pH值接近中性，能確保眼睛的舒適度和藥液穩(wěn)定性，可對眼睛起到較好的潤濕作用。
具體實施方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例中所涉及的聚乙烯醇的平均分子量為50000Da～140000Da。
實施例1
本實施例涉及一種含有聚乙烯醇的單劑量滴眼液，包含以下組分：
其制備方法為：
(1)藥液配制：量取8L注射用水，保溫至80～90℃，邊攪拌邊加入聚乙烯醇140.0g、聚維酮K30 60.0g、氯化鈉75.0g、氯化鉀10.0g，攪拌至完全溶解后，加入適量氫氧化鈉調節(jié)藥液pH至6.0～7.0。
(2)粗濾：將步驟(1)得到的藥液經(jīng)1.2μm微孔濾芯過濾后，補加注射用水至10L，攪拌均勻后，得藥液中間體。
(3)將步驟(2)得到的藥液中間體經(jīng)過兩組串聯(lián)的0.2μm微孔濾芯除菌過濾后，經(jīng)吹灌封一體設備直接灌裝至0.8ml容積的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌裝量為0.45ml，即得成品。
實施例2
本實施例涉及一種含有聚乙烯醇的單劑量滴眼液，包含以下組分：
其制備方法為：
(1)藥液配制：量取8L注射用水，保溫至80～90℃，邊攪拌邊加入聚乙烯醇130.0g、玻璃酸鈉12.0g、硼砂16.0g、硼酸10.0g，攪拌至完全溶解后，加入適量枸櫞酸調節(jié)藥液pH至6.0～7.0。
(2)粗濾：將步驟(1)得到的藥液經(jīng)0.65μm微孔濾芯過濾后，補加注射用水至10L，攪拌均勻后，得藥液中間體。
(3)將步驟(2)得到的藥液中間體經(jīng)過兩組串聯(lián)的0.2μm微孔濾芯除菌過濾后，經(jīng)吹灌封一體設備直接灌裝至0.8ml容積的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌裝量為0.45ml，即得成品。
實施例3
本實施例涉及一種含有聚乙烯醇的單劑量滴眼液，包含以下組分：
其制備方法為：
(1)藥液配制：量取8L注射用水，保溫至80～90℃，邊攪拌邊加入聚乙烯醇140.0g、甲基纖維素15.0g、氯化鈉80.0g，攪拌至完全溶解后，加入適量磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調節(jié)藥液pH至6.0～7.0。
(2)粗濾：將步驟(1)得到的藥液經(jīng)0.8μm微孔濾芯過濾后，補加注射用水至10L，攪拌均勻后，得藥液中間體。
(3)將步驟(2)得到的藥液中間體經(jīng)過兩組串聯(lián)的0.2μm微孔濾芯除菌過濾后，經(jīng)吹灌封一體設備直接灌裝至1.2ml容積的低密度聚乙烯塑料瓶中，灌裝量為0.85ml，即得成品。
實驗例1
本實驗例涉及實施例和對比例中滴眼液的相關性能。
由以上數(shù)據(jù)可以看出，本申請所述的滴眼液粘度適中，滲透壓和pH值可滿足人人體的需求。
實驗例2
毒理學試驗
多次滴眼給予聚乙烯醇滴眼液眼刺激試驗
1、實驗樣品
供試品：聚乙烯醇滴眼液(實施例1)
上市對照品：聚乙烯醇滴眼液(信東生技股份有限公司)
2、實驗方法
給藥方法：取健康的日本大耳白兔12只，雌雄各半，用于實驗。提起動物下眼瞼，暴露眼結膜囊，將供試品或對照品直接滴入兔眼結膜囊內(nèi)，輕合眼瞼約8-10秒，每只眼滴入2滴，每天每隔1小時給藥1次，共給藥6次，以首次給藥當天為試驗第1天，連續(xù)給藥14天。
觀察及評分：每天首次給藥前及試驗第14天末次給藥后約1、2、4、24、48及72小時對所有兔進行眼科檢查，并按下表進行評分。
記分方法及評價標準：每組所有動物左、右側眼刺激反應積分的總和除以該組動物左、右側眼數(shù)，得到該組動物眼刺激反應平均分值。根據(jù)下表標準評價供試品在各觀察時間點對兔的眼刺激性。
實驗結果：日本大耳白兔每天6次、連續(xù)14天滴眼給予聚乙烯醇滴眼液，對兔眼無刺激性，具體結果見下表。
由以上數(shù)據(jù)可知，本申請所述的滴眼液對眼睛無刺激，其效果與市售產(chǎn)品相當。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明、具體實施方式及試驗，對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。