本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法。

背景技術(shù)：

糖尿病是由于胰島素分泌及(或)作用缺陷引起的以血糖升高為特征的代謝病。長期血糖控制不佳的糖尿病患者，可伴發(fā)各種器官，尤其是眼、心、血管、腎、神經(jīng)損害或器官功能不全或衰竭，導(dǎo)致殘廢或者早亡。糖尿病是一種世界性的流行性疾病，其患病率日益增高，據(jù)who的估計(jì)，目前全球已有糖尿病患者1.75億左右，至2025年將達(dá)3億。中國糖尿病患病率亦在急劇增高，從20世紀(jì)80年代至90年代中期增加了4～5倍，估計(jì)現(xiàn)已有糖尿病患者三四千萬。我國屬糖尿病患病大國，目前世界排名第二，防治糖尿病的任務(wù)非常的艱巨，降糖藥物的市場是非常大的。

苯甲酸阿格列汀(alogliptinbenzoate)是日本takeda公司研發(fā)的絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制劑，能維持體內(nèi)胰高血糖素樣肽1(glp-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽(gip)的水平，促進(jìn)胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖療效。2010年4月獲得日本厚生勞動(dòng)省的上市批準(zhǔn)。阿格列汀與磺酰脲類、二甲雙胍、噻唑烷二酮類和胰島素等目前臨床上標(biāo)準(zhǔn)降糖藥聯(lián)用的療效表明本品可明顯降低血紅蛋白alc水平，且均達(dá)到主要指標(biāo)，耐受性良好，對病人體重影響不明顯，與安慰劑相比，未增加低血糖發(fā)生率。由于其在服用過程中導(dǎo)致崩解較慢，服用后影響人體的吸收。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述制備方法具體步驟如下：

1)苯甲酸阿格列汀原料微粉化處理，填充劑、粘合劑、崩解劑過80目篩，潤滑劑過40目篩，備用；

2)稱取處方量的苯甲酸阿格列汀、填充劑、崩解劑混合均勻后加入處方量的粘合劑溶液制軟材，過20目篩制粒；將所制濕顆粒于50-60℃鼓風(fēng)干燥；

3)干顆粒過18目篩整粒，加入處方量的潤滑劑混合均勻，得混合顆粒；

4)測定顆粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根據(jù)含量確定片重；將混合粒置于壓片機(jī)上壓制成片；

5)稱取處方量的歐巴代包衣粉緩慢加入正在攪拌的純化水中，混勻后，繼續(xù)攪拌45min，得10％歐巴代包衣液，備用；將片芯置包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速約為6-8r/min，霧化壓力400kpa，控制片床溫度在40-45℃；包衣增重在2.0％-3.0％，待表面干燥后，將片床溫度控制35-40℃，10min后停止，即得。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述苯甲酸阿格列汀經(jīng)過微粉化處理并過120目篩，其粒徑控制在110-120um之間。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述填充劑包括微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉中的一種或多種。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、杠柳新苷p2、交聯(lián)聚維酮中的一種或多種組成。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述粘合劑包括聚維酮k30、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素中的一種或多種。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述粘合劑溶液為水溶液或乙醇溶液。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述潤滑劑包括硬脂酸鎂、微粉硅膠、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種組成。

本發(fā)明所述的一種高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法，所述制備方法具體步驟如下：

1)苯甲酸阿格列汀原料微粉化處理過120目篩，甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過80目篩，硬脂酸鎂過40目篩，備用；

2)稱取處方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后加入處方量的粘合劑制軟材，過20目篩制粒；將所制濕顆粒于50-60℃鼓風(fēng)干燥；

3)干顆粒過18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得混合顆粒；

4)測定顆粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根據(jù)含量確定片重；將混合粒置于壓片機(jī)上壓制成片。

5)稱取處方量的歐巴代包衣粉緩慢加入正在攪拌的純化水中，混勻后，繼續(xù)攪拌45min，得10％歐巴代包衣液，備用；將片芯置包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速約為6-8r/min，霧化壓力400kpa，控制片床溫度在40-45℃；包衣增重在2.0％-3.0％，待表面干燥后，將片床溫度控制35-40℃，10min后停止，即得。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法通過對原料進(jìn)行微粉化處理，進(jìn)而加快其崩解速度；同時(shí)粒度的變小也加快了人體的吸收，提高了苯甲酸阿格列汀的生物利用度。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明所述高生物利用度的苯甲酸阿格列汀片的制備方法作進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

苯甲酸阿格列汀片(規(guī)格：12.5mg(以阿格列汀計(jì))，共10000片)

制法：

(1)稱取經(jīng)過微粉化處理的苯甲酸阿格列汀原料過120目篩，甘露醇、微晶纖維素、羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過80目篩，硬脂酸鎂過40目篩備用。

(2)稱取處方量的苯甲酸阿格列汀、甘露醇、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻后加入處方量的粘合劑制軟材，過20目篩制粒。將所制濕顆粒于50-60℃鼓風(fēng)干燥。

(3)干顆粒過18目篩整粒，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻，得混合顆粒。

(4)測定顆粒中苯甲酸阿格列汀的含量，根據(jù)含量確定片重。將混合粒置于壓片機(jī)上壓制成片。

(5)包衣：10％歐巴代包衣液配置：稱取處方量的歐巴代包衣粉緩慢加入正在攪拌的純化水中，混勻后，繼續(xù)攪拌45min，備用。將片芯置包衣鍋內(nèi)，調(diào)整包衣鍋轉(zhuǎn)速約為6-8r/min，霧化壓力400kpa，控制片床溫度在40～45℃。包衣增重在2.0％～3.0％左右，待表面干燥后，將片床溫度控制35～40℃，10min后停止?？芍频?0000片

實(shí)施例2

苯甲酸阿格列汀片(規(guī)格：12.5mg(以阿格列汀計(jì))，共10000片)

制法同實(shí)施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。

實(shí)施例3

苯甲酸阿格列汀片(規(guī)格：12.5mg(以阿格列汀計(jì))，共10000片)

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與杠柳新苷p1預(yù)混合，其它制法同實(shí)施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。

實(shí)施例4

苯甲酸阿格列汀片(規(guī)格：12.5mg(以阿格列汀計(jì))，共10000片)

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與杠柳新苷p2預(yù)混合，其它制法同實(shí)施例1，可制得苯甲酸阿格列汀片10000片。

溶出度驗(yàn)證

選擇片劑檢測項(xiàng)目中溶出曲線為檢測指標(biāo)對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)描述。測定方法：取本品，照溶出度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)，以0.01mol/l鹽酸900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、15、20、30和45分鐘時(shí)，取溶液10ml濾過，棄去初濾液5ml，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取苯甲酸阿格列汀對照品約41mg，精密稱定，置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取5ml.置100ml量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液.照高效液相色譜法(中國藥典2015年版四部通則0512)測定。

精密量取供試品溶液和對照品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰(阿格列汀)保留時(shí)間的2倍。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片的溶出量(計(jì)算結(jié)果乘以0.7354，為阿格列汀與苯甲酸阿格列汀分子量之比)。

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：用氰基硅烷鍵合硅膠為填充劑(150×4.6mm，5μm)；以水-乙腈-三氟乙酸(1800:200:1)為流動(dòng)相；檢測波長為278nm；柱溫為35℃。取對甲氧基苯乙酮約10mg，置25ml量瓶中，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，量取5ml及對照品貯備溶液10ml置于同一個(gè)50ml量瓶中，加稀釋劑[水-三氟乙酸(2000:1)]稀釋至刻度，搖勻，作為分離度試驗(yàn)溶液。取分離度試驗(yàn)溶液10μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)流速使阿格列汀峰的保留時(shí)間約為10.5分鐘，阿格列汀峰與對甲氧基苯乙酮峰的分離度應(yīng)大于5.0。理論塔板數(shù)按阿格列汀峰計(jì)算應(yīng)不低于6000，阿格列汀峰的對稱因子應(yīng)小于2.0。

分別隨機(jī)取實(shí)施例1-4中的片劑與原研上市樣品，按照上述方法進(jìn)行溶出度測定，結(jié)果見表。

表1苯甲酸阿格列汀片在0.01mol/l的鹽酸溶液中的累計(jì)溶出度

結(jié)果表明，實(shí)施例1-4的樣品(規(guī)格：12.5mg(以阿格列汀計(jì)))0.01mol/l的鹽酸溶液中比原研上市樣品溶出較快，說明原料粒度對本品的溶出行為有影響，將原料微粉化處理，有利于制劑樣品的溶出，說明了對原料微粉化處理可以加快其崩解速度，提高制劑的生物利用度。