本發(fā)明涉及含治療心衰和心率不齊的甲地高辛的液體制劑，尤其包括甲地高辛注射劑和口服溶液劑，以及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

1542年，德國學(xué)者fuchsius創(chuàng)造了洋地黃這一通用詞匯來命名洋地黃類植物。1785年，williamwithering出版了第一部系統(tǒng)論述洋地黃藥理作用的著作。此后內(nèi)科醫(yī)生開始使用地高辛制劑治療水腫、心律失常和慢性心力衰竭(chf)。1997年公布的著名的dig試驗(yàn)結(jié)果，再一次奠定了地高辛在chf中的治療地位。時至今日，地高辛不僅是緩解chf患者癥狀必不可少的最常用藥物之一，也是控制心房顫動(af)患者靜息時心室率的常用物。

地高辛作為治療心衰的藥物，其治療窗比較窄，臨床應(yīng)用需要嚴(yán)格監(jiān)控其用量，日劑量達(dá)到0.5-1.25mg。甲地高辛也是洋地黃類的強(qiáng)心苷類藥物，是地高辛的衍生物，作用與用途和地高辛基本一致。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)末端洋地黃毒糖的羥基被甲基化，使其極性降低，親脂性相應(yīng)提高，因此比地高辛口服后吸收快而安全，呈現(xiàn)顯效快，作用強(qiáng)、用量小以及半衰期長等特點(diǎn)。臨床主要用于充血性心力衰竭和室上性快速性心律失常，一般認(rèn)為本品療效優(yōu)于地高辛，尤適于對地高辛不能耐受者，另對于心衰合并腎功能不全者，比較安全。

甲地高辛的液體制劑容易水解和氧化，不易穩(wěn)定，在制備工藝和儲存過程中會出現(xiàn)含量變低，有關(guān)物質(zhì)增加的現(xiàn)象。因此，需要一種穩(wěn)定的甲地高辛液體制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

甲地高辛液體目前上市的制劑有片劑、口服滴劑和注射液。甲地高辛是糖苷類衍生物，其苷元上的半縮醛結(jié)構(gòu)及洋地黃毒糖基的氧苷鍵在酸性條件下很不穩(wěn)定，因此在長期留樣過程或工藝過程中，容易產(chǎn)生洋地黃類的雜質(zhì)地高辛和地高辛配基。

因此，本發(fā)明提供了一種甲地高辛的液體制劑，其采用精氨酸和組氨酸作為穩(wěn)定劑，有效的提高了甲地高辛液體制劑的穩(wěn)定性，尤其在甲地高辛注射液的滅菌過程中，極大的提高了穩(wěn)定性，降低了雜質(zhì)地高辛配基和地高辛的量。

本發(fā)明提供甲地高辛的液體制劑，其包含作為活性成分的甲地高辛和作為穩(wěn)定劑的精氨酸和/或組氨酸或其鹽。

在一實(shí)施方式中，所述甲地高辛的液體制劑中，甲地高辛溶液是在甘油、丙二醇、乙醇和水的混合溶液中。

本發(fā)明的精氨酸和組氨酸具有特有的氨基基團(tuán)，在弱堿性環(huán)境中，精氨酸的胍基和氨基以及組氨酸的氨基都是帶正電荷，它們可以和甲地高辛苷元上的羰基形成氫鍵，同時這兩種氨基酸的羧基由于帶負(fù)電荷可以與甲地高辛糖苷上的羥基氫質(zhì)子形成氫鍵，因此提高了甲地高辛在弱堿性環(huán)境中的穩(wěn)定性，如圖1所顯示。

在本發(fā)明中，作為活性成分的甲地高辛的濃度在0.01mg/ml～10mg/ml之間。本發(fā)明的甲地高辛的液體制劑包括甲地高辛的口服液體制劑和注射液。在口服液體制劑的情況下，口服液體制劑可以是濃度較大的滴劑，甲地高辛的濃度在0.6mg/ml～10mg/ml之間，也可以是濃度較低的口服溶液，甲地高辛的濃度在0.01mg/ml-0.1mg/ml之間。在注射液的情況下，甲地高辛的濃度在0.01mg/ml～0.6mg/ml之間。

本發(fā)明的作為穩(wěn)定劑的精氨酸和/或組氨酸或其鹽，其濃度和主藥甲地高辛的濃度有關(guān)。即甲地高辛的濃度越大，需要的精氨酸和/或組氨酸或其鹽的濃度也越大。而高濃度的精氨酸和/或組氨酸或其鹽的量也能穩(wěn)定低濃度的甲地高辛。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的甲地高辛的液體制劑中，甲地高辛與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比率范圍可以為0.01-1，或0.02-1。在一些實(shí)施方式中，甲地高辛與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比率范圍可以為0.06-1。在一些實(shí)施方式中，甲地高辛與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比率范圍可以為0.08-1。在一些實(shí)施方式中，甲地高辛與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比率范圍可以為0.1-1。在一些實(shí)施方式中，甲地高辛與穩(wěn)定劑的質(zhì)量比率可以為0.01，0.015，0.017，0.02，0.025，0.03，0.035，0.04，0.045，0.05，0.055，0.06，0.065，0.07，0.075，0.08，0.085，0.09，0.095，0.1，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65，0.7，0.75，0.8，0.85，0.9，0.95，或1。

本發(fā)明中精氨酸和組氨酸或其鹽可以單獨(dú)使用，也可以兩者以任意的比例組合使用，對于甲地高辛藥物溶液的穩(wěn)定性均可以大幅提高。若兩者以任意比例組合使用，如精氨酸和組氨酸組合使用，此時精氨酸和組氨酸的濃度為其混合后在液體制劑中的濃度。

在一實(shí)施方式中，單獨(dú)使用所述精氨酸或其鹽，所述精氨酸或其鹽的濃度為0.01mg/ml～100mg/ml。具體地，制備滴劑時，所述精氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為10mg/ml～100mg/ml，尤其優(yōu)選為35mg/ml～70mg/ml，最優(yōu)選為40mg/ml～65mg/ml，具體地為10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。制備口服溶液時，所述精氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.3mg/ml～1.0mg/ml，最優(yōu)選為0.4mg/ml～0.6mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。制備注射液時，所述精氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.4mg/ml～2.0mg/ml，最優(yōu)選為0.8mg/ml～1.0mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。

在一實(shí)施方式中，單獨(dú)使用所述組氨酸或其鹽，所述組氨酸或其鹽的濃度為0.01mg/ml～100mg/ml。具體地，制備滴劑時，所述組氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為10mg/ml～100mg/ml，尤其優(yōu)選為35mg/ml～70mg/ml，最優(yōu)選為40mg/ml～65mg/ml，具體地為10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。制備口服溶液時，所述組氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.3mg/ml～1.0mg/ml，最優(yōu)選為0.4mg/ml～0.6mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。制備注射液時，所述組氨酸或其鹽的濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.4mg/ml～2.0mg/ml，最優(yōu)選為0.8mg/ml～1.0mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。

在一實(shí)施方式中，精氨酸和組氨酸聯(lián)合使用，精氨酸和組氨酸在液體制劑中的總濃度為0.01mg～100mg/ml。具體地，制備滴劑時，所述精氨酸和組氨酸或其鹽在滴劑中的總濃度優(yōu)選為10mg/ml～100mg/ml，尤其優(yōu)選為35mg/ml～70mg/ml，最優(yōu)選為40mg/ml～65mg/ml，具體地為10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、35mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、65mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml或100mg/ml。制備口服溶液時，所述精氨酸和組氨酸或其鹽在口服溶液中的總濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.3mg/ml～1.0mg/ml，最優(yōu)選為0.4mg/ml～0.6mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。制備注射液時，所述精氨酸和組氨酸或其鹽在注射液中的總濃度優(yōu)選為0.1mg/ml～10mg/ml，尤其優(yōu)選為0.4mg/ml～2.0mg/ml，最優(yōu)選為0.8mg/ml～1.0mg/ml，具體地為0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、4.0mg/ml、5.0mg/ml、6.0mg/ml、7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml或10mg/ml。

在一實(shí)施方式中，本發(fā)明的液體制劑采用的混合溶媒包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油和水的混合物。

配制甲地高辛的溶劑為藥學(xué)中常用的溶劑，均為藥用級別。以下常用溶劑占制劑總體積的體積百分含量(v/v)為：按照體積比計算，具體的比例是：乙醇量為3～20％，優(yōu)選為3～15％，尤其優(yōu)選為5～10％，最優(yōu)選為6～8％；丙二醇為10～40％，優(yōu)選為15～35％，尤其優(yōu)選為20～30％，最優(yōu)選為25～30％；甘油為30～50％，優(yōu)選為30～45％，尤其優(yōu)選為35～45％，最優(yōu)選為40～45％；水的量為10～20％，優(yōu)選為10～18％，尤其優(yōu)選為12～16％，最優(yōu)選為14～15％。

在一實(shí)施方式中，在本發(fā)明的液體制劑為甲地高辛注射液的情況下，所述注射液中還含有氯化鈉，作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，其中，氯化鈉的量為20mg/l～9000mg/l，優(yōu)選為40mg/ml～4000mg/ml，尤其優(yōu)選為160mg/ml～800mg/ml，最優(yōu)選為320mg/ml～400mg/ml。

本發(fā)明中甲地高辛在所有配方組成和混合溶媒中以溶解的狀態(tài)存在，經(jīng)試驗(yàn)確定，當(dāng)含有甲地高辛的藥液的ph范圍6.0～8.0時，作為主藥甲地高辛有較好的穩(wěn)定性。尤其是當(dāng)ph在7.0～8.0穩(wěn)定性更好。

本發(fā)明還提供制備甲地高辛的液體制劑的方法，包括配制含有作為活性成分的甲地高辛和作為穩(wěn)定劑的精氨酸和/或組氨酸或其鹽的溶液。

在一實(shí)施方式中，在甲地高辛的液體制劑為甲地高辛口服滴劑的情況下，所述制備方法為：

將甲地高辛加入到處方量的乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水的溶液中，攪拌1h，濾過。將穩(wěn)定劑加入上述溶液中，使用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的ph為7.0～8.0。將藥液濾過，灌裝。

在一實(shí)施方式中，在甲地高辛的液體制劑為甲地高辛口服溶液的情況下，所述制備方法為：

將甲地高辛原料和穩(wěn)定劑加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，使用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的ph為7.0～8.0。將藥液過濾，灌裝。

在一實(shí)施方式中，在甲地高辛的液體制劑為甲地高辛注射液的情況下，所述制備方法為：

將甲地高辛加入到處方量的乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水和氯化鈉，密閉，加熱到60℃，加入活性炭攪拌1h，濾過。將穩(wěn)定劑加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。使用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液的ph，調(diào)節(jié)到ph7.0～8.0。將藥液過0.22um微孔濾膜過濾。灌裝將灌裝好的樣品置滅菌柜中，100℃滅菌30分鐘。

本發(fā)明中采用的ph調(diào)節(jié)劑，為堿性的無機(jī)鹽或者有機(jī)鹽，鈉鹽或鉀鹽，包括但不限于氫氧化鈉，磷酸氫二鉀，磷酸氫二鈉，磷酸鈉，磷酸鉀，枸櫞酸鈉，或蘋果酸鈉。優(yōu)選為氫氧化鈉溶液，其濃度為0.1mol/l。

本發(fā)明的甲地高辛的液體制劑根據(jù)具體需要，還可包括進(jìn)一步的藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑。所述藥學(xué)上可接受的載體和/或佐劑的種類、使用、用量均為本領(lǐng)域常規(guī)知識，為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知。

本發(fā)明的甲地高辛的液體制劑，采用的包裝材料包括但不限于聚酯塑料瓶，聚乙烯塑料瓶、鈣鈉玻璃瓶，低硼硅玻璃瓶等包裝。

本發(fā)明的有益效果為：

目前國內(nèi)已經(jīng)上市使用的甲地高辛制劑僅有甲地高辛片劑一種制劑，劑型單一，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床治療需要，如兒童及有吞咽困難的老年患者。此外，甲地高辛作為地高辛的衍生物，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)末端洋地黃毒糖的羥基被甲基化，使其極性降低，親脂性相應(yīng)提高，因此比地高辛口服后吸收快而安全，呈現(xiàn)顯效快，作用強(qiáng)、用量小以及半衰期長等特點(diǎn)。甲地高辛的液體制劑具有容易水解和氧化，不易穩(wěn)定的缺點(diǎn)，在制備工藝和儲存過程中會出現(xiàn)含量變低，有關(guān)物質(zhì)增加的現(xiàn)象。而本發(fā)明通過在制備過程中加入穩(wěn)定劑的方法，有效提高了甲地高辛液體制劑的穩(wěn)定性，解決了甲地高辛液體制劑無法穩(wěn)定存放的問題。

附圖說明

圖1顯示了精氨酸對甲地高辛的穩(wěn)定性作用。

具體實(shí)施方式

下面的實(shí)施例僅對本發(fā)明的制劑和組合物的制備提供進(jìn)一步的說明。本發(fā)明的范圍不應(yīng)解釋為僅限于由以下實(shí)施例構(gòu)成。

實(shí)例1

甲地高辛口服滴劑的制備

甲地高辛口服滴劑的組成

加水補(bǔ)充至1000ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為35mg/ml。

將甲地高辛原料加入到乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水，將所得到的溶液加熱至60℃，攪拌1h，過濾。將處方量精氨酸加入上述溶液中，用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.0～8.0。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)例2

甲地高辛口服滴劑的制備

甲地高辛口服滴劑的組成

加水補(bǔ)充至1000ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為50mg/ml。

將甲地高辛原料加入到乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水，將所得到的溶液加熱至60℃，攪拌1h，過濾。將處方量精氨酸加入上述溶液中，用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.0～8.0。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)例3

甲地高辛口服滴劑的制備

甲地高辛口服滴劑的組成

加水補(bǔ)充至1000ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為20mg/ml，組氨酸的濃度為40mg/ml，兩者組合使用其濃度為60mg/ml。

將甲地高辛原料加入到乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水，將所得到的溶液加熱至60℃，攪拌1h，過濾。將處方量精氨酸和組氨酸加入上述溶液中，用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為6.0～8.0。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例4

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中精氨酸的濃度為5mg/ml。

將甲地高辛原料和精氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.2。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例5

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中組氨酸的濃度為1.0mg/ml。

將甲地高辛原料和組氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為6.8。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例6

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中精氨酸的濃度為1.5mg/ml，組氨酸的濃度為1.5mg/ml，兩者組合使用的總濃度為3mg/ml。

將甲地高辛原料和組氨酸、精氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.4。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例7

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中精氨酸的濃度為0.01mg/ml。

將甲地高辛原料和精氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.2。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例8

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中組氨酸的濃度為0.01mg/ml。

將甲地高辛原料和組氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為6.8。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例9

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中精氨酸的濃度為0.005mg/ml，組氨酸的濃度為0.005mg/ml，兩者組合使用其濃度為0.01mg/ml。

將甲地高辛原料和組氨酸、精氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.4。將藥液過濾，灌裝。

實(shí)施例10

甲地高辛注射液的制備

甲地高辛注射液的組成

加注射用水至200ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為0.5mg/ml。將乙醇加入到處方量甘油、丙二醇和水的溶液中，密閉，加熱到60℃，加入精氨酸，活性炭攪拌1h，濾過。將甲地高辛原料和氯化鈉加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph，調(diào)節(jié)到ph7.4。將藥液過0.22um微孔濾膜過濾，灌裝封口(無菌條件下)。

實(shí)施例11

甲地高辛注射液的制備

甲地高辛注射液的組成

加注射用水至200ml，制成100支。其中組氨酸的濃度為0.15mg/ml。

將乙醇加入到處方量甘油、丙二醇和水的溶液中，密閉，加熱到60℃，加入組氨酸，活性炭攪拌1h，濾過。將甲地高辛原料和氯化鈉加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph，保持60℃，調(diào)節(jié)到ph7.6。將藥液用0.22um微孔濾膜過濾。灌裝，將灌裝好的樣品置滅菌柜中，100℃滅菌30分鐘。

實(shí)施例12

甲地高辛注射液的制備

甲地高辛注射液的組成

加注射用水至200ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為0.6mg/ml，組氨酸的濃度為0.4mg/ml，兩者組合使用其濃度為1.0mg/ml。

將乙醇加入到處方量甘油、丙二醇和水的溶液中，密閉，加熱到60℃，加入精氨酸和組氨酸，活性炭攪拌1h，濾過。將甲地高辛原料和氯化鈉加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph，保持60℃，調(diào)節(jié)到ph7.6。將藥液用0.22um微孔濾膜過濾。灌裝將灌裝好的樣品置滅菌柜中，100℃滅菌30分鐘。

比較實(shí)施例1

在實(shí)施例1的組成中不加入穩(wěn)定劑精氨酸，其它組成不變。

甲地高辛口服滴劑的制備

甲地高辛口服滴劑的組成

加水補(bǔ)充至1000ml，制成100支。

將甲地高辛原料加入到乙醇中，攪拌溶解，依次加入處方量的甘油、丙二醇和水，將所得到的溶液加熱至60℃，攪拌1h，過濾。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.0～8.0。將藥液過濾，灌裝。

比較實(shí)施例2

實(shí)施例4的組成中減少穩(wěn)定劑精氨酸用量，其它不變。

甲地高辛口服溶液的制備

甲地高辛口服溶液的組成

加水至1000ml，制成100瓶。其中精氨酸的濃度為0.005mg/ml。

將甲地高辛原料和精氨酸加入到處方量的甘油、丙二醇、水和乙醇的混合溶媒中，攪拌1h，過濾，以0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph為7.2。將藥液過濾，灌裝。

比較實(shí)施例3

實(shí)施例10的組成中不加入穩(wěn)定劑精氨酸，其它不變。

甲地高辛注射液的制備

甲地高辛注射液的組成

加注射用水至200ml，制成100支。

將乙醇加入到處方量甘油、丙二醇和水的溶液中，密閉，加熱到60℃，活性炭攪拌1h，濾過。將甲地高辛原料和氯化鈉加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph，調(diào)節(jié)到ph7.4。將藥液過0.22um微孔濾膜過濾，灌裝封口(無菌條件下)。

比較實(shí)施例4

實(shí)施例10的組成中加入少量穩(wěn)定劑精氨酸，其它不變。

甲地高辛注射液的制備

甲地高辛注射液的組成

加注射用水至200ml，制成100支。其中精氨酸的濃度為0.005mg/ml。

將乙醇加入到處方量甘油、丙二醇和水的溶液中，密閉，加熱到60℃，加入精氨酸，活性炭攪拌1h，濾過。將甲地高辛原料和氯化鈉加入上述溶液中，攪拌溶解，保持60℃。用0.1mol/l的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液的ph，調(diào)節(jié)到ph7.4。將藥液過0.22um微孔濾膜過濾，灌裝封口(無菌條件下)。

實(shí)施例13

穩(wěn)定性考察結(jié)果對比

根據(jù)《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則(2015版藥典)》穩(wěn)定性試驗(yàn)考察方法：

試驗(yàn)樣品：實(shí)施例1-12以及比較實(shí)施例1-3制備所得的液體制劑

放置條件：40±2℃，25±5％rh

考察時間：0天、6個月

考察項目：特定雜質(zhì)(地高辛、地高辛配基、α-甲地高辛)、其他最大單雜以及總雜質(zhì)。

本發(fā)明實(shí)施例配方和比較實(shí)施例的有關(guān)物質(zhì)對比結(jié)果

表1實(shí)施例1-12的甲地高辛液體制劑與比較實(shí)施例1-3的穩(wěn)定性對比

可以看出采用了本發(fā)明實(shí)施例的配方，液體制劑加速6個月，雜質(zhì)明顯變化較小，特別是總雜質(zhì)和地高辛、地高辛配基、其他最大單雜，增加的幅度為加入少量穩(wěn)定劑或不加穩(wěn)定劑的對照液體制劑的20％，穩(wěn)定性明顯提高。

實(shí)施例14

滅菌穩(wěn)定性考察

根據(jù)中國藥典2015版四部通則《滅菌法》中的濕熱滅菌法，進(jìn)行滅菌穩(wěn)定性考察。

試驗(yàn)樣品：實(shí)施例10-12以及比較實(shí)施例3、4制備所得的液體制劑

放置條件：121℃滅菌15分鐘

考察時間：0天、滅菌后

考察項目：特定雜質(zhì)(地高辛、地高辛配基、洋地黃毒苷)以及總雜質(zhì)。

滅菌穩(wěn)定性考察，將注射液實(shí)施例配方和比較實(shí)施例的有關(guān)物質(zhì)結(jié)果對比。

表2實(shí)施例10-12的甲地高辛注射液與比較實(shí)施例3-4的滅菌穩(wěn)定性結(jié)果對比

經(jīng)過121℃滅菌15分鐘后，比較實(shí)施例配方的有關(guān)物質(zhì)大幅增加，而本發(fā)明實(shí)施例的配方的雜質(zhì)的變化明顯很小。

本發(fā)明不受上面所顯示和描述的實(shí)施例的限制，而是在權(quán)利要求的范圍內(nèi)可以改變。