本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體地說(shuō)，涉及含有具備抗病毒活性(更具體地說(shuō)是具有抗HIV特性)的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：獲得性免疫缺陷綜合癥(HumanAcquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS)，簡(jiǎn)稱(chēng)艾滋病，是一種由人類(lèi)免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)引起的全身性傳染病。自1981年美國(guó)發(fā)現(xiàn)首例HIV感染者以來(lái)，至今已造成3400多萬(wàn)人死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)和聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署(UNAIDS)統(tǒng)計(jì)，截至2014年底，全球估計(jì)有3690萬(wàn)人攜帶HIV病毒，2014年新感染病毒人數(shù)估計(jì)為200萬(wàn)，死亡人數(shù)為120萬(wàn)。據(jù)中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)統(tǒng)計(jì)，截至2015年底，全國(guó)報(bào)告現(xiàn)存活HIV感染者/AIDS病人57.7萬(wàn)例；2015年新增11.5萬(wàn)例，死亡2.4萬(wàn)例。目前中國(guó)艾滋病疫情總體仍呈上升趨勢(shì)，既往感染者陸續(xù)進(jìn)入發(fā)病期，需要治療的人數(shù)大幅上升。目前沒(méi)有針對(duì)HIV病毒感染的治愈方法，但通過(guò)抗HIV藥物進(jìn)行治療，可控制HIV病毒，從而使HIV病毒攜帶者可以享有健康且有益的生活。自1987年首個(gè)抗HIV藥物齊多夫定問(wèn)世以來(lái)，人類(lèi)在抗HIV-1研究領(lǐng)域不斷探索。針對(duì)HIV進(jìn)攻人體T淋巴細(xì)胞的過(guò)程：吸附、進(jìn)入、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配和成熟，可將抗HIV-1藥物分為7類(lèi)。包括核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、核苷酸類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NtRTI)、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、整合酶抑制劑(INSTI)、融合抑制劑(FI)以及復(fù)合受體抑制劑(CRI)。這些抗病毒藥物的聯(lián)合使用，稱(chēng)為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highlyactiveantiretroviraltherapy,HAART)。HIV病毒具有高復(fù)制、高更新、高變異的特點(diǎn)，使用單一藥物治療，患者可在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生耐藥，造成治療失敗。HAART雖然無(wú)法治愈AIDS，但可減少耐藥性，提高治療效果，最大限度地抑制病毒的復(fù)制。自HAART應(yīng)用于臨床以來(lái)，艾滋病的發(fā)生率和死亡率均極大地降低。該療法同時(shí)使用2～4種針對(duì)HIV不同繁殖周期不同環(huán)節(jié)的抗HIV藥物治療，以達(dá)到抑制HIV-1的目的。對(duì)于AIDS的治療，患者需長(zhǎng)期甚至終身服藥，多藥服用常給患者帶來(lái)很大的不便，對(duì)于相似外形的藥物也容易造成誤服，降低療效，產(chǎn)生副作用。把幾種抗HIV藥物設(shè)計(jì)成固定劑量的藥物組合物，可避免患者服藥過(guò)多造成誤服或漏服，提高依從性，增加療效。因此抗HIV-1復(fù)方制劑可多靶點(diǎn)抑制HIV病毒，且用藥方便，大大提高了患者的生活質(zhì)量，具有良好的前景。如美國(guó)已上市復(fù)方制劑Truvada、Atripla、Stribild。但是現(xiàn)有的上述制劑也存在一些缺陷，例如Atripla(含恩曲他濱、富馬酸替諾福韋酯、依法韋侖)中依法韋侖的用量多，每日用量達(dá)到了600mg，一方面導(dǎo)致賦形劑用量多，患者不方便使用；另一方面會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用，需要嚴(yán)格把控安全用量。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供了一種用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物。本發(fā)明的目的還在于提供了上述藥物組合物在抗病毒和抗HIV治療中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的一種用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物，包括活性成分ACC007和藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述ACC007，化學(xué)名稱(chēng)為3-{[3-乙基-2,6-二氧-5-(丙基-2-基)-1,2,3,6-四氫嘧啶-4-基]羰基}-5-甲基苯腈，是一種新型非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可用于HIV病毒感染預(yù)防和治療，其英文名為3-[[3-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2,6-dioxo-4-pyrimidinyl]carbonyl]-5-methylbenzonitrile，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：分子式：C18H19N3O3分子量：325.14該化合物的CAS號(hào)為1097628-00-6，曾用代號(hào)包括：GS9441(吉利德科學(xué)公司)、KM023(KainoMedicine)以及ACC007(江蘇艾迪藥業(yè)有限公司)。優(yōu)選的，所述ACC007的量占總組合物的5％～70％，其他藥學(xué)上可接受的賦形劑的量占總組合物的30～95％，包衣重量除外。上述用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物，還包括第二種活性成分，且各組分所占百分含量為：ACC00715～25％第二種活性成分30～50％賦形劑25～55％，其中，所述第二種活性成分為核苷(酸)類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)。所述核苷(酸)類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)選自齊多夫定(AZT)、司他夫定(D4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他濱(FTC)和富馬酸替諾福韋酯(TDF)中的一種或多種上述用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物，還包括第三種活性成分，且各組分所占百分含量為：其中，所述第三種活性成分為整合酶抑制劑(INSTI)。所述的整合酶抑制劑(INSTI)選自雷特格韋(MK-0518)、艾韋特格韋(GS-9137)、度魯特韋和多魯特格韋(DTG)中的一種或多種。上述用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物，還包括第四種活性成分，且各組分所占百分含量為：其中，所述第四種活性成分為非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑(PI)、融合/進(jìn)入抑制劑(FI/EI)以及復(fù)合受體抑制劑(CRI)中的一種或多種。所述的非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)選自奈韋拉平(NVP)、地拉韋定(DLV)、依非韋倫(EFV)、依曲韋林(ETR)和利匹韋林(RPV)中的一種或多種；所述的蛋白酶抑制劑(PI)選自利托那韋(RTV)、茚地那韋(IDV)、奈非那韋(NFV)、安普那韋(APV)、安扎那韋(ATV)、福司安普那韋(FAPV)、替哌那韋(TIV)和達(dá)如那韋(DRV)中的一種或多種；所述的融合/進(jìn)入抑制劑(FI/EI)選自恩福韋肽(T-20)和麥瑞韋若克(MVC)中的一種或兩種。上述用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物中，ACC007采用微粉化處理，粒徑為1～50μm。ACC007難溶于水，為在生物體內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度，需對(duì)ACC007進(jìn)行微粉化處理，并在處方中加入表面活性劑十二烷基硫酸鈉。所述賦形劑包含填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑以及表面活性劑。具體地，填充劑包含淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、微晶纖維素中的一種或幾種。具體地，粘合劑包含羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚吡咯烷酮、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素中的一種或幾種。具體地，崩解劑包含交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素的一種或幾種。具體地，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。由于藥物活性成分顆粒大小、形狀和密度的不同，可能導(dǎo)致活性成分在最終的劑型中分散不均勻。潤(rùn)滑劑通過(guò)減少微粒之間的摩擦，用來(lái)改善顆粒劑和散劑的流動(dòng)特性。潤(rùn)滑劑可應(yīng)用于改善抗HIV藥物制劑中組分的混合均勻度。本發(fā)明為了使最終劑型中各活性成分獲得并保持均勻性，可以含有潤(rùn)滑劑。具體地，潤(rùn)滑劑包含硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。優(yōu)選的，所述藥物組合物為片劑，可以為單層片或者雙層片。所述藥物組合物的制備方法包括以下步驟：(1)稱(chēng)量、過(guò)篩：按照處方量稱(chēng)取原料并過(guò)篩；(2)制粒：根據(jù)各成分的性質(zhì)，各成分混合均勻制?；蛘叻謩e混合進(jìn)行濕法制?；蚋煞ㄖ屏；蛲饧踊旌?，以水作為潤(rùn)濕劑，加水量根據(jù)各成分而定；(3)整粒：干顆粒過(guò)篩整粒；(4)總混：各成分的合格顆粒，根據(jù)不同的壓片要求(單/雙層)進(jìn)行相應(yīng)地混合，混合均勻；(5)壓片：調(diào)整好壓力與片重，壓片；(6)包衣：配制固含量10～20％的包衣液，對(duì)片芯進(jìn)行包衣，包衣增重1％～5％時(shí)，收集包衣片即可。所述包衣液為包衣液的固含量為10～20％。制備得橢圓形白色片復(fù)方片劑，色澤均勻一致，片面光滑；片重小于1.5g。上述用于聯(lián)合抗病毒治療的藥物組合物在抗病毒和抗HIV治療中的應(yīng)用也在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。使用時(shí)，口服給藥，每天一次。有益效果：相比較于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的藥物組合物使用了抗病毒化合物ACC007，ACC007對(duì)NNRTI耐藥株的活性?xún)?yōu)于依法韋侖，不會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似依法韋侖的神經(jīng)系統(tǒng)副作用，毒性小，安全劑量范圍廣。除ACC007外，本發(fā)明藥物組合物還包括選自具有相同或不同作用機(jī)制的抗HIV病毒作用的藥物，聯(lián)用之后產(chǎn)生了很好的協(xié)同作用，拓展了治療病毒感染、特別是HIV感染的產(chǎn)品；另外ACC007的每日用量小，可以大大減少賦形劑的量，方便患者使用，提高患者服藥依從性，減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生，增加抗HIV的療效。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出詳細(xì)說(shuō)明。原料來(lái)源：拉米夫定(3TC)購(gòu)自：石家莊龍澤制藥股份有限公司；富馬酸替諾福韋酯(TDF)購(gòu)自：石家莊龍澤制藥股份有限公司；ACC007：委托桑迪亞醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限責(zé)任公司制備；恩曲他濱：石家莊龍澤制藥股份有限公司；度魯特韋：湖北威德利化學(xué)科技有限公司。實(shí)施例1本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分以及賦形劑。表1實(shí)施例1處方組分表ACC007150mg富馬酸替諾福韋酯300mg十二烷基硫酸鈉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100mg乳糖120mg微晶纖維素155mg羥丙基纖維素15mg硬脂酸鎂15mg總計(jì)860mg實(shí)施例2本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分以及賦形劑。表2實(shí)施例2處方組分表ACC007150mg恩曲他濱250mg十二烷基硫酸鈉6mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100mg乳糖105mg微晶纖維素110mg預(yù)膠化淀粉8mg羥丙基纖維素6mg硬脂酸鎂15mg總計(jì)750mg實(shí)施例3本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分以及賦形劑。表3實(shí)施例3處方組分表ACC007150mg富馬酸替諾福韋酯300mg拉米夫定300mg十二烷基硫酸鈉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉100mg乳糖130mg微晶纖維素135mg預(yù)膠化淀粉8mg羥丙基纖維素7mg硬脂酸鎂15mg總計(jì)1150mg實(shí)施例4本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分以及賦形劑。表4實(shí)施例4處方組分表ACC007120mg富馬酸替諾福韋酯250mg恩曲他濱250mg十二烷基硫酸鈉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉120mg乳糖130mg微晶纖維素165mg羥丙基纖維素15mg硬脂酸鎂15mg總計(jì)1070mg實(shí)施例5本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分以及賦形劑。表5實(shí)施例5處方組分表ACC007150mg富馬酸替諾福韋酯300mg恩曲他濱300mg十二烷基硫酸鈉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉120mg乳糖170mg微晶纖維素185mg羥丙基纖維素20mg硬脂酸鎂20mg總計(jì)1270mg實(shí)施例6本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分、第三活性成分以及賦形劑。表6實(shí)施例6處方組分表實(shí)施例7本實(shí)施例的藥物組合物包括ACC007、第二種活性成分、第三活性成分以及賦形劑。表7實(shí)施例7處方組分表ACC007150mg富馬酸替諾福韋酯300mg拉米夫定300mg度魯特韋200mg十二烷基硫酸鈉5mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉200mg乳糖220mg微晶纖維素235mg羥丙基纖維素40mg硬脂酸鎂20mg總計(jì)1670mg按照實(shí)施例1-7配方比例稱(chēng)取原輔料，制備得橢圓形白色片復(fù)方片劑，色澤均勻一致，片面光滑；片重小于1.7g，口服給藥，每天一次。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3