本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種依折麥布片劑。
背景技術(shù)：
依折麥布化學(xué)名為1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基]-4(S)-(4-羥苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮。白色晶體粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中幾乎不溶，依折麥布熔點約163℃，在室溫下穩(wěn)定。臨床主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，可單獨或與HMG-CoA還原酶抑制劑如他汀類聯(lián)合應(yīng)用于治療高膽固醇血癥，可降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、載脂蛋白B(ApoB)，或者作為其他降脂治療的輔助療法，亦可以在其他降脂治療無效時用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。
依折麥布不溶于水，根據(jù)BCS系統(tǒng)分類判斷原則，依折麥布屬于低溶解性、高滲透性的BCS II類化合物。當經(jīng)口服使用依折麥布的固體劑型時，該藥物必須溶于胃液中才能被吸收發(fā)揮療效。制成的固體口服劑型，如片劑等常見的制劑常常因為其溶解速率限制了它的生物利用度，從而影響了藥物的療效。因此如何通過制劑技術(shù)提高化合物溶解性以滿足溶出度及穩(wěn)定性要求，從而保證該產(chǎn)品有效地發(fā)揮其治療作用，最終達到與原研制劑相一致的品質(zhì)，具有十分重要的意義和價值。
難溶性藥物通過減小粒度常常是制劑領(lǐng)域常用的增加溶解度的方法之一，通過實驗表明通過各種方式減小依折麥布原料的粒度來希望改進溶解性并不能有效地使依折麥布的溶解率提高達到令人滿意的范圍。所以如何提高制劑的溶解度，增高生物利用度，成為此項研究中的一項迫切的需求。
專利CN103655481A采用球磨固體分散技術(shù)，將依折麥布與藥學(xué)上可接受的輔料制備成固體口服制劑。雖然提高了制劑的溶出度，但是將藥物與球磨材料研磨，球磨材料極有可能會被帶入到藥物球磨細粉中，給患者用藥帶來不安全因素。這也是目前球磨技術(shù)公認的潛在隱患。
專利CN103655453A是將依折麥布混懸于適當?shù)娜軇┲?，制備成均一的依折麥布微米級混懸溶液；再用混懸溶液采用噴霧的方式，使用一步制粒法制粒，將制得的顆粒制備成依折麥布藥用最小劑量單位。15min中溶出僅95％，仍未完全溶出。
專利CN102292072A公開了用藥物微粒包衣載體的方法。包衣載體可以在單步方法中獲得，此方法需要從包含API的溶液微滴中蒸發(fā)溶劑來獲得干微粒，然后將其包衣在載體上。但需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，產(chǎn)業(yè)化較為困難，并且不能快速完全的溶出。
難溶性藥物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多優(yōu)點。但是，直接微粉化藥物具有一個共同的缺點：微粉化物非常容易團聚，常常使其不能充分顯示微粉化的優(yōu)越性。固體分散體技術(shù)可提高依折麥布的溶出速度和生物利用度，但該制備方法卻不令人十分滿意，因為固體分散體久置易老化，制備的片劑溶出度有很大提高，但是分散體太粘稠，很難取出，產(chǎn)業(yè)化困難。并且需要采用大量的載體和一些其它藥用輔料，導(dǎo)致制劑的體積過大，不易為患者所接受。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
鑒于現(xiàn)有技術(shù)缺陷，發(fā)明人擬提供一種新的依折麥布片劑，具有高穩(wěn)定性和快速溶出的特點。
具體而言，本發(fā)明是通過如下技術(shù)實現(xiàn)的：
本發(fā)明提供了一種依折麥布片劑，由以下方法制備而成：將聚乙二醇、泊洛沙姆188加熱熔融制成熔融液，加入依折麥布，攪拌使溶解，然后將熔融液包衣在空白片表面形成包衣層后制備而成；所述的空白片包含填充劑、崩解劑、和潤滑劑。
所述的依折麥布片劑，依折麥布與聚乙二醇的重量比為1:0.1-1，優(yōu)選1:0.6。
所述的依折麥布片劑，依折麥布與泊洛沙姆188的重量比為1:1-10，優(yōu)選1:6。
所述的依折麥布片劑，填充劑選自以下的一種或多種：微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精；所述的崩解劑選自以下的一種或多種：羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和低取代羥丙基纖維素；所述的潤滑劑選自以下的一種或多種：硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉和二氧化硅。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，穩(wěn)定性高。
具體實施方式
以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
實施例1
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇4000、泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入依折麥布攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實施例2
制備工藝：
處方量乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇6000、泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入依折麥布攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實施例3
制備工藝：
處方量乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇1500、泊洛沙姆188 90℃加熱熔融后，加入依折麥布攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實施例4
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將聚乙二醇4000 80℃加熱熔融后，加入依折麥布攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
實施例5
制備工藝：
處方量甘露醇、低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂，混合均勻，壓片得空白片。
將泊洛沙姆188 80℃加熱熔融后，加入依折麥布攪拌使溶解，然后將熔融液在空白片上包衣既得。
對比實施例1
制備工藝：
聚乙二醇4000、共聚維酮80℃加熱熔融，然后加入處方量依折麥布，攪拌使溶解，然后將此熔融液在甘露醇和羧甲基淀粉鈉的混粉上制粒，20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂，合均勻，壓片而成。
對比實施例2
制備工藝：
將聚乙烯吡咯烷酮K-30和依折麥布溶于95％乙醇中。將乳糖置于濕法制粒機內(nèi)，用聚乙烯吡咯烷酮K-30和依折麥布95％乙醇溶液制粒60S。制得的顆粒與交聯(lián)聚維酮一起置于混合機中混合30分鐘，加入硬脂酸鎂再混合3分鐘，壓片測定溶出。
對比實施例3
制備工藝：
依折麥布氣流粉碎，D90＝9.6μm，然后和處方量的乳糖、羧甲基淀粉鈉混合均
勻，加入處方量硬脂酸鎂，混合均勻，壓片而成。
對比實施例4
制備工藝：
將1g聚乙烯吡咯烷酮k30溶于純水中，制得5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液；將依折麥布、乳糖、十二烷基硫酸鈉，充分混合后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液混合均勻，制粒1分鐘，60℃干燥，干燥顆粒過20目篩網(wǎng)整粒。顆粒于球磨機中球磨10分鐘，球磨粉過50目篩；將微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉加入到球磨粉中，充分混合。在混合粉中加入5％聚乙烯吡咯烷酮k30水溶液，混合均勻，制粒1分鐘，60℃干燥，干燥顆粒過20目篩網(wǎng)整粒。將得到的顆粒與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合20分鐘，再與硬脂酸鎂混合均勻5分鐘，壓片。
驗證實施例
溶出度測定：照中國藥典2010年版二部附錄項下測定，槳法，轉(zhuǎn)速為以50轉(zhuǎn)/分鐘，溶出介質(zhì)為900ml含有0.45％十二烷基硫酸鈉的的醋酸鹽緩沖液中，用UV檢測器在234nm下檢測，15min溶出限度為80％。
各實施例溶出度測定結(jié)果
從表中可知，本發(fā)明實施例1-3溶出迅速，加速后溶出基本無變化；實施例4、5五分鐘溶出度稍差。對比實施例1制備方法與本發(fā)明不同，雖然都采用熔融，但溶出度相對于本發(fā)明也有差距。對比實施例2，未采用本發(fā)明技術(shù)，故溶出不快；對比實施例3，原料微粉化處理，溶出較本發(fā)明慢；對比實施例4，采用公開的球磨技術(shù)，溶出較本發(fā)明慢。