本發(fā)明涉及一種hedgehog抑制劑在制備治療egfr過度表達(dá)的癌癥中的用途藥物中的用途。

背景技術(shù)：

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快，對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。2015年中國預(yù)計(jì)有429.2萬例新發(fā)腫瘤病例和281.4萬例死亡病例。肺癌是發(fā)病率最高的腫瘤，也是癌癥死因之首。男性肺癌發(fā)病率和死亡率均占所有惡性腫瘤的第一位，女性發(fā)病率占第二位，死亡率占第二位。

表皮生長因子受體的酪氨酸酶抑制劑(egfr-tki)在目前治療非小細(xì)胞肺癌(nsclc)分子靶向治療中應(yīng)用最廣、最成功的一類藥物，目前市場上已有多種egfr-tki類藥物銷售，如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺岬龋瑢gfr基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌的有效率達(dá)到70％以上。但是，幾乎所有患者將會(huì)發(fā)生耐藥、疾病進(jìn)展。針對egfr-tki耐藥，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

cn103261198a公開了一類hedgehog信號通路抑制劑，其中包括如下式(i)的化合物，其化學(xué)名為n-(2-乙基-5-(6-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-基)苯基)-1-甲基環(huán)丙基甲酰胺，并公開了hedgehog信號通路可能與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、基底細(xì)胞癌以及胰腺癌有關(guān)。并沒有任何文獻(xiàn)提到此類hedgehog信號通路抑制劑與egfr-tki耐藥的癌癥有何關(guān)聯(lián)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明驚奇地發(fā)現(xiàn)，hedgehog信號通路抑制劑對于egfr陽性(或過度表達(dá))的癌癥有良好的治療作用。優(yōu)選地，所述的hedgehog信號通路抑制劑為如下式(i)所示化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明中，所述的hedgehog信號通路抑制劑的每日用量可以在1－1000mg/kg，優(yōu)選5－500mg/kg，更優(yōu)選10－200mg/kg，最優(yōu)選20－150mg/kg，所述的用量以化合物(i)的形式計(jì)量。

所述的egfr陽性(或過度表達(dá))的癌癥，可以是多種實(shí)體瘤，例如肺癌、乳腺癌，優(yōu)選非小細(xì)胞肺癌。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的癌癥是對egfr抑制劑產(chǎn)生耐藥的癌癥，特別是肺癌，如非小細(xì)胞肺癌。其中所述的egfr抑制劑包括吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、?？颂婺岬龋瑑?yōu)選厄洛替尼。

在本發(fā)明列為優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的hedgehog信號通路抑制劑與egfr抑制劑聯(lián)合使用，優(yōu)選所述的抑制劑選自吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和?？颂婺嶂械囊环N或多種，優(yōu)選厄洛替尼。本發(fā)明中，聯(lián)合使用指是是兩種或多種藥物在同一給藥周期內(nèi)都施予給藥對象，但二者是否同時(shí)施用則不受限制，可以有先有后，可以有一定的時(shí)間間隔。本發(fā)明的egfr抑制劑的用量可以在每日1－1000mg/kg，優(yōu)選5－500mg/kg，更優(yōu)選10－200mg/kg，最優(yōu)選20－150mg/kg。

本發(fā)明中的egfr抑制劑可以是可藥用鹽的形式存在，如各種無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。

式(i)化合物和前述的egfr抑制劑或它們的藥學(xué)上可接受的鹽也可以與藥學(xué)上可接受的載體一起制成本領(lǐng)域熟知的組合物形式，如片劑、膠囊、顆粒劑、注射劑等。本發(fā)明還涉及含有選自式(i)化合物和egfr抑制劑或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物在制備治療前述胰腺癌的藥物中的用途。

附圖說明

圖1顯示厄洛替尼單用或與式(i)化合物合用對人肺癌nci-h292裸小鼠移植瘤的療效。erl表示厄洛替尼，hr表示化合物(i)，erl→溶劑：指荷瘤小鼠先用厄洛替尼治療17天，然后改用溶劑再處理14天；其它依次類推。tgi：腫瘤生長抑制率(tumorgrowthinhibition)。

圖2顯示厄洛替尼單用或與式(i)化合物合用對荷瘤裸小鼠體重的影響。erl表示厄洛替尼，hr表示化合物(i)，erl→溶劑：指荷瘤小鼠先用厄洛替尼治療17天，然后改用溶劑再處理14天；其它依次類推。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例用于進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：在厄洛替尼體內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗藥的egfr高表達(dá)的人肺癌nci-h292模型上，評價(jià)hedgehog抑制劑化合物(i)對厄洛替尼的增效作用

1受試藥物

受試化合物(i)參照cn103261198a公開的內(nèi)容合成。配制方法：化合物(i)用含0.2％tween80+0.5％cmc配制；厄洛替尼(鹽酸厄洛替尼)用含0.2％tween80蒸餾水配制。

2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

balb/ca-nude裸小鼠，6-7周，♀，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司。合格證號：scxk(滬)2007－0005。飼養(yǎng)環(huán)境：spf級。

3實(shí)驗(yàn)步驟

裸小鼠皮下接種人肺癌nci-h292細(xì)胞，待腫瘤生長至100-250mm³后，將動(dòng)物隨機(jī)分組(d0)。給藥劑量和給藥方案見表1。每周測2－3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(v)計(jì)算公式為：

v＝1/2×a×b²其中a、b分別表示長、寬。

t/c(％)＝(t-t0)/(c-c0)×100其中t、c為實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)的腫瘤體積；t0、c0為實(shí)驗(yàn)開始時(shí)的腫瘤體積。

4結(jié)果

人肺癌nci-h292高表達(dá)egfr,是研究egfr抑制劑療效的敏感模型，但長期應(yīng)用egfr抑制劑后，nci-h292產(chǎn)生抗藥，表現(xiàn)為egfr抑制劑如厄洛替尼療效降低。本次試驗(yàn)分二階段，第一階段nci-h292體內(nèi)腫瘤模型先用厄洛替尼治療17天，誘導(dǎo)nci-h292產(chǎn)生抗藥性，從圖1可見，厄洛替尼治療7天后，腫瘤開始產(chǎn)生抗藥性，至17天時(shí)，抗藥性開始增加(但此時(shí)抑瘤率仍高達(dá)72.2％)；然后試驗(yàn)進(jìn)入第二階段，把厄洛替尼處理后產(chǎn)生抗藥性的nci-h292腫瘤分為4組(見表1和圖1)，分別給予不同的處理。從表1和圖1可見，厄洛替尼停藥后，腫瘤快速生長；繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼，療效明顯下降，抑瘤率從72.2％下降到29.4％，說明明顯的抗藥；改用hedgehog抑制劑化合物(i)，并不能產(chǎn)生明顯的療效；但繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼，同時(shí)加用化合物(i)，則產(chǎn)生明顯的協(xié)同抗腫瘤作用，給藥早期大部分腫瘤均產(chǎn)生消退，至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，仍有2/6小鼠腫瘤部分消退；厄洛替尼與化合物(i)合用，毒性并沒有明顯增加，荷瘤小鼠仍能較好的耐受。

表1.厄洛替尼單用或與化合物(i)合用對人肺癌nci-h292裸小鼠移植瘤的療效

d0:第一次給藥時(shí)間；pvalue^a:指與溶劑相比；pvalue^b:指與erl→溶劑相比；student’st檢驗(yàn)。erl指厄洛替尼；hr指化合物(i)；erl→溶劑:指荷瘤小鼠先用厄洛替尼治療17天，然后改用溶劑再處理14天；其它依次類推。

5結(jié)論

肺癌nci-h292經(jīng)厄洛替尼治療后，產(chǎn)生抗藥性；厄洛替尼停藥后，腫瘤恢復(fù)快速生長；繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼，療效明顯下降；改用hedgehog抑制劑化合物(i)，并不能產(chǎn)生明顯的療效；但繼續(xù)應(yīng)用厄洛替尼，同時(shí)加用化合物(i)，則產(chǎn)生明顯的協(xié)同抗腫瘤作用，且毒性并沒有明顯增加。