本申請是2012年03月26日遞交的申請?zhí)枮?01280023328.4，發(fā)明名稱為“用于治療劑的兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送的系統(tǒng)及方法”的分案申請。

相關(guān)申請

本申請要求于2011年3月24日提交的標(biāo)題為“用于治療劑的經(jīng)皮遞送的兩階段經(jīng)皮離子電滲系統(tǒng)(biphasictransdermaliontophoreticsystemforthetransdermaldeliveryoftherapeuticagents)”的美國臨時專利申請序列號61/465,896的優(yōu)先權(quán)的權(quán)益，出于所有目的將該申請通過引用全部結(jié)合在此。

在此描述的多個實施例涉及用于經(jīng)皮藥物遞送的多種組件和方法。更確切地說，在此描述的多個實施例涉及用于多種藥物及其他治療劑的離子電滲經(jīng)皮遞送的多種組件和方法。

背景技術(shù)：

慢性疼痛是影響數(shù)百萬美國人的一種衰竭性疾病。它破壞生活質(zhì)量、造成顯著數(shù)量的損失工作日并每年耗費數(shù)十億美元。當(dāng)前形式的疼痛管理包括各種阿片樣物質(zhì)及其他止痛藥的iv和口服遞送。然而，藥物遞送的iv和口服形式兩者都具有一定數(shù)量的局限性。對于慢性爆發(fā)性疼痛的治療，兩者(尤其是口服形式)都可能無效。爆發(fā)性疼痛是突然發(fā)生持續(xù)較短時期的疼痛并且未被患者的正常疼痛抑制管理所緩解。這在癌癥患者中是常見的，這些患者通常具有通過藥物控制的一種本底水平的疼痛，但該疼痛周期性地“突破”該藥物。爆發(fā)性癌癥疼痛的特征因人而異。

阿片樣物質(zhì)及其他止痛藥的口服和iv形式兩者還容易發(fā)展成由于過度自我藥療而導(dǎo)致的患者成癮。此外，兩者都置患者于因不可預(yù)知的藥代動力學(xué)所致的用藥過量和用藥不足的風(fēng)險之中。前者導(dǎo)致一定數(shù)量的并發(fā)癥，這些并發(fā)病包括成癮、呼吸抑制、心率不規(guī)則、以及甚至死亡。后者包括患者持續(xù)暴露于慢性疼痛。口服遞送還可以具有較差的吸收作用，特別是在其他藥物或食物的存在下，從而導(dǎo)致一種延遲的或不均勻的鎮(zhèn)痛/治療效果，這轉(zhuǎn)而致使患者服用更多藥物，從而增加了成癮的可能性。并且，一定數(shù)量的口服鎮(zhèn)痛劑(例如nsaids(非甾體類抗炎藥))造成腸出血和各種gi問題，如痙攣等。靜脈內(nèi)的局限性包括混合并以液體形式儲存藥物的要求以及在給藥中無菌技術(shù)的使用。iv給藥還可以包括數(shù)種風(fēng)險因素，這些風(fēng)險因素包括過敏性反應(yīng)和心血管并發(fā)癥。因此，存在用于疼痛管理的藥物遞送的改進(jìn)方法的需要。

經(jīng)皮離子電滲是一種非侵入性方法，該方法通過使用一種小電荷的推斥電動勢而將高濃度的藥物或其他治療劑推動穿過人類或其他動物的皮膚。該電荷排斥該藥物或其他治療劑的電離(即，帶電)形式。采用這樣一種方法，可以使用一種皮膚接觸貼片將多個劑量的止痛藥遞送到患者中，該皮膚接觸貼片含有已溶解在置于該貼片內(nèi)的一種溶液中的止痛藥。一個電流的施加導(dǎo)致所溶解的藥物被從該溶液中推動穿過患者的一個接觸層并進(jìn)入皮膚。然而，給藥過度/用藥過量對于這類裝置仍然是一個問題，這是由于這樣的事實，即，止痛藥持續(xù)被動地從該貼片儲存庫中擴(kuò)散到患者中，甚至是當(dāng)由于該貼片與皮膚之間的濃度梯度(根據(jù)菲克擴(kuò)散(fickiandiffusion)原理)而關(guān)閉離子電滲電流時也是如此。并且，沒有什么通過重啟該裝置而阻止該患者的過度自我用藥，或甚至使電流持續(xù)地接通而給予他們重復(fù)的或甚至連續(xù)的劑量。需要改進(jìn)的系統(tǒng)和方法以防止由于被動擴(kuò)散以及由患者的過量給藥所致的藥物的給予過度。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的多個實施例提供用于藥物及其他治療劑向人類、哺乳動物及其他動物的經(jīng)皮遞送的方法和組件。許多實施例提供了一種兩階段經(jīng)皮離子電滲系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有一個遞送電流以便在一段遞送期上遞送多個劑量的一種治療劑，以及一個吸持電流以便在一段非遞送期中基本上停止或減少藥劑的遞送。這類實施例可以被配置成允許藥物及其他治療劑的遞送和非遞送的重復(fù)周期以便治療不同的病癥。此外，不同的實施例提供了多種系統(tǒng)和方法，這些系統(tǒng)和方法允許一個遞送期(例如，由患者、護(hù)理者或其他人)的按需起動以便允許治療不同的急性病癥如疼痛、惡心(例如，化療引起的)、偏頭痛、以及其他病癥。這類系統(tǒng)和方法可以被配置用于不同的鎮(zhèn)痛劑的遞送，這些鎮(zhèn)痛劑包括阿片樣物質(zhì)如芬太尼及其衍生物和類似物。其他實施例可以被配置成用于不同的止吐藥的遞送，這些止吐藥如多拉司瓊(及其他5-ht3受體拮抗劑)、多潘立酮(及其他多巴胺拮抗劑)、以及異丙嗪(及其他抗組胺藥)。

本發(fā)明的系統(tǒng)和方法的另外一些實施例提供了經(jīng)由一個控制器(如一個微處理器)或本領(lǐng)域中已知的其他控制器來受控的起動一個遞送期和/或遞送和非遞送的多個周期。這類實施例可以被配置用于多種治療劑的周期性遞送，這些治療劑包括例如用于治療骨質(zhì)疏松癥的甲狀旁腺激素和類似的化合物以及用于治療癌癥的各種化療劑。此外，這類實施例對治療劑的遞送是特別有用的，其中該藥劑遞送的時間進(jìn)程需要受控以對患者產(chǎn)生一種所希望的治療效果和/或使副作用最小化。這類受控的起動(或一個遞送期或遞送和非遞送期的周期中的任一個)可以被結(jié)合成一種遞送方案，該方案可被直接地、無線地或借助于可操作地聯(lián)接到該控制器上的一個存儲裝置編程到該控制器中。該系統(tǒng)可以被配置成允許該程序由醫(yī)生、藥劑師、或其他醫(yī)療護(hù)理提供者進(jìn)行選擇。該選擇可以直接由醫(yī)療護(hù)理提供者經(jīng)由聯(lián)接到該控制器上的一種輸入裝置(例如，觸摸屏)或使用一種無線裝置如一部手機、平板裝置或類似裝置無線地完成。在這兩種情況的任一種下，可采用多個鎖定代碼以便防止除醫(yī)療護(hù)理提供者之外的任何人進(jìn)入或改變一種特定的遞送方案。

一個實施例提供一種用于將一種治療劑經(jīng)皮遞送到患者中的方法，該方法包括將至少一個電極組件定位成與一位患者(例如，與該患者的皮膚)處于電聯(lián)通。該電極組件包括一個皮膚接觸層和一種溶液，該溶液具有一種溶解的治療劑，該治療劑具有一種電荷，其中所溶解的藥劑在不施加一種外力的情況下被動地擴(kuò)散到皮膚中。在一個第一時期中，使用一個第一電流將一個第一劑量的藥劑從該電極組件遞送到皮膚中，該第一電流具有一個極性和量值或其他特征以便將該藥劑排斥出該組件。在一個第二時期中，使用了一個第二電流以將該藥劑保留在該組件中，這樣使得在該時期中最小化該藥劑向該皮膚中的遞送，該第二電流具有一個極性和量值或其他特征以便吸引該藥劑。這個方法的多個實施例對于各種治療劑的遞送是特別有用的，這些治療劑如阿片樣物質(zhì)，其中該治療劑由于被動擴(kuò)散所致的過度遞送對患者可能是有害的。

下面參照附圖更充分地描述了本發(fā)明的這些實施例和方面以及其他實施例和方面的另外的細(xì)節(jié)。

附圖說明

圖1是截面視圖，該視圖示出了皮膚的三個主要層：表皮、真皮、和皮下組織、以及進(jìn)入皮膚的通道。

圖2是使用遞送和側(cè)電極用于各種治療劑的經(jīng)皮離子電滲遞送的一種系統(tǒng)的一個實施例的側(cè)視圖。

圖3a是示意性側(cè)視圖，該視圖示出了皮膚表面上的一種經(jīng)皮離子電滲貼片裝置的一個實施例的布局，其中該裝置包括一個活性電極組件和一個返回電極組件。

圖3b是示意性側(cè)視圖，該視圖示出了皮膚表面上的經(jīng)皮離子電滲貼片裝置的一個實施例的布局，其中該裝置包括兩個活性電極組件。

圖4a和圖4b是側(cè)視圖和頂視圖，這些視圖示出了一個皮膚貼片的一個實施例，該貼片包括一個活性電極和多個側(cè)電極。

圖5a是俯視圖，該視圖示出了一種按需的使用者啟動的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的一個實施例，該系統(tǒng)包括一個貼片組件。

圖5b、圖5c以及圖5d是多個時序圖，這些時序圖描繪了一種患者控制的或其他“按需”兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的一個實施例，該系統(tǒng)具有一個遞送電流和一個吸持電流，以便在一種藥物或其他治療劑的遞送期與非遞送期之間進(jìn)行循環(huán)。圖5b示出了用于起動一個藥物遞送周期的一種啟動信號，該信號由一個患者啟動裝置或其他信號生成裝置產(chǎn)生；圖5c示出了由該啟動信號起動的一種電流波形的一個實施例，其中該波形具有一個遞送電流和吸持電流；圖5d示出了對應(yīng)于該遞送電流和吸持電流的多個時期的一種藥物遞送曲線圖的一個實施例。

圖6a和圖6b是透視圖，這些透視圖示出了用于一種治療劑的離子電滲經(jīng)皮遞送的一種系統(tǒng)/貼片組件的一個實施例，該系統(tǒng)/貼片組件包括一個貼片和一個電子組件，圖6a示出了頂視圖，圖6b示出了底視圖。圖6c是該電子組件的一個實施例的方框圖，該電子組件包括一個控制器、電源、以及電流轉(zhuǎn)換裝置。

圖7a是透視圖，該視圖示出了圖6a和圖6b的實施例在一位使用者的皮膚上的一個示例性部位的布局。

圖7b是側(cè)視圖，該側(cè)視圖示出了一個貼片組件的一個實施例，該貼片組件具有被定位在具有一個弧形輪廓的一個組織部位處的一個弧形輪廓。

圖8a至圖8f描繪了可以用來促進(jìn)該經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的多個實施例的不同特征的不同的波形或電流輸出變化。

圖9是一個傳遞函數(shù)的方框圖，該傳遞函數(shù)用來為實例中所用的經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的一個實施例建模。

圖10a和圖10b是所遞送的治療劑對比時間的繪圖。圖10a示出了累積輸入對比基于測量的系統(tǒng)響應(yīng)的一種最佳互相關(guān)聯(lián)fir濾波器響應(yīng)而估算的系統(tǒng)響應(yīng)；圖10b繪圖示出了密度輸入對比基于測量的系統(tǒng)響應(yīng)的一種最佳互相關(guān)聯(lián)fir濾波器響應(yīng)而估算的系統(tǒng)響應(yīng)。

具體實施方式

在此描述的不同實施例提供了一種用于各種藥物及其他治療劑的經(jīng)皮離子電滲遞送的裝置、系統(tǒng)、以及方法。許多實施例提供了用于不同的治療劑如阿片樣物質(zhì)和止吐藥的兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送的多種裝置、系統(tǒng)、以及方法。如在此所用，術(shù)語“經(jīng)皮遞送”是指將一種化合物(如一種藥物或其他治療劑)遞送穿過皮膚的一個或多個層(例如，表皮、真皮等)?，F(xiàn)參照圖1，該皮膚的這些層包括表皮ep、真皮d、以及皮下組織sd。該表皮的最上層包括角質(zhì)層sc、一個死皮層(具有的厚度為約10μm至40μm)、以及有活力的表皮ep。經(jīng)皮遞送可以由三個通道中的一個進(jìn)入皮膚，經(jīng)由1、汗孔sp，2、毛囊hf，或經(jīng)由滲透3穿過該表皮ep(從角質(zhì)層開始)和該真皮。

離子電滲是一種非侵入性的方法，該方法通過使用一種小電荷的推斥電動勢而經(jīng)皮推動高濃度的帶電物質(zhì)(稱為活性劑)。該活性劑可以包括一種藥物或其他治療劑。通過一個電源將電荷施加到放置在皮膚上的一個活性電極組件，該電極組件含有一個類似的帶電活性劑和溶解在其中的一種溶劑。電流從該電極組件流出穿過皮膚，并且然后借助于也放置在皮膚上的一個返回電極組件或?qū)﹄姌O組件而返回。一個帶正電的電極組件(稱為陽極)會將一個帶正電的活性劑或陰離子排斥到皮膚中，而一個帶負(fù)電的電極組件(稱為陰極)會將一個帶負(fù)電的活性劑(稱為陽離子)排斥到皮膚中。

現(xiàn)參照圖2至圖4b，用于將一種治療劑51通過經(jīng)皮離子電滲遞送到患者皮膚上的一個組織部位ts(如手臂a)、又被稱為一個遞送部位ts的一種系統(tǒng)5的一個實施例包括至少兩個電極組件14和一個電源100，該電極組件包括一個活性電極組件20和一個返回電極組件30?；钚噪姌O組件20是用來將該治療劑經(jīng)由從電源100遞送到皮膚的電流而遞送穿過皮膚s。返回電極組件30為電流(例如，電流60)提供了到電源100的一個返回路徑?？傮w來說，活性電極組件20和返回電極組件30包括經(jīng)皮離子電滲遞送裝置10、在此還描述為貼片裝置10。在使用一個交流電的多個實施例中，兩個電極組件14都可以根據(jù)電流流動的方向被配置成活性電極組件20和返回電極組件30。在為簡潔起見的一些情況下，電極組件14、活性電極組件20和/或返回電極組件30有時將分別指的是電極14、活性電極20、以及返回電極30。

在許多實施例中，電極組件14(例如，活性組件20和返回組件30)包括或以別的方式被布置在被配置成施加在皮膚表面上的一個或多個貼片15上。貼片15合意地符合一個皮膚表面s的一個輪廓cr并且可以由彈性體或其他柔性聚合物材料的多個層來制造。在一些實施例中，包括活性電極組件20和返回電極組件30的兩個或更多的電極組件14可以被放置在一個單一的貼片15上。在其他實施例中，系統(tǒng)5可以包括用于電極組件14的分開的貼片15，例如用于活性電極組件20的一個第一貼片15’和用于返回電極組件30的一個第二貼片15”。在其他實施例中，可以使用三個或更多的貼片15以便具有多個活性電極組件20或返回電極組件30中的任意一個或兩者。例如，在一個實施例中，系統(tǒng)5可以包括三個貼片15；包括含有活性電極組件20的兩個貼片和含有一個返回電極組件30的一個第三貼片15。還考慮了多個貼片和電極組件的其他組合，例如四個貼片、兩個用于活性電極組件20，并且兩個用于返回電極組件30。

在許多實施例中，活性電極組件20可以包括用于該治療劑的一個儲存庫21、與該儲存庫處于流體聯(lián)通的一個組織接觸多孔部分24、用于將該組件粘附到皮膚上的一個粘合部分25、以及用于將電極組件20聯(lián)接到一個電源100上的一個電接頭26，如圖2的實施例中所示出。儲存庫21可以被確定尺寸用于有待遞送的特定劑量的治療劑。在不同的實施例中，電源100可以包括不同的特點以幫助醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)院和在現(xiàn)場兩地使用。例如，該電源可以包括或被配置成聯(lián)接到一個條形碼閱讀器(未示出)上用于讀取被定位在電極組件14、貼片15、或電源100中的一個或多個上的多個條形碼。

組織接觸部分24還是傳導(dǎo)電的(electricallyconductive)(在此稱為導(dǎo)電的(conductive))，以便充當(dāng)活性電極20和/或返回電極30。這可以通過由導(dǎo)電多孔材料(例如，導(dǎo)電碳或其他導(dǎo)電纖維)制造組織接觸部分24、和/或通過用一種導(dǎo)電溶液54使它變得濕潤(導(dǎo)電性是由于添加到該溶液中的治療劑51或不同的電解質(zhì)所致)而實現(xiàn)。接頭26可以延伸進(jìn)入或以別的方式與組織接觸部分24進(jìn)行電接觸，以便電聯(lián)接到部分24上。在一些實施例中，可以將接頭26聯(lián)接到一個導(dǎo)電元件28上，該導(dǎo)電元件被定位在電極組件14內(nèi)并聯(lián)接到導(dǎo)電多孔部分24上。導(dǎo)電元件28、導(dǎo)電層34(在下面描述)、以及側(cè)電極40(也在下面描述)中的一個或多個可以包含不同的導(dǎo)電材料，這些導(dǎo)電材料包括不銹鋼、碳、氯化銀(agcl)或本領(lǐng)域中已知的其他導(dǎo)電材料。

典型地，如圖4a和圖4b的實施例所示，粘合部分25將圍繞多孔部分24的周長24p，但也考慮了其他安排。在不同的實施例中，多孔部分24可以包括一個多孔層24，該多孔層轉(zhuǎn)而包括不同的多孔材料，這些多孔材料包括聚合物泡沫、薄膜或本領(lǐng)域已知的聚合物纖維的編織物，這些聚合物纖維包括聚酯、pet及類似材料。粘合部分25可以附著到多孔層24上并包括本領(lǐng)域已知的不同的可解脫的粘合劑。粘合部分25可以包括一個粘合層25a，如附著到一個襯底層25s上的一種或多種可解脫的粘合劑，該襯底層可以包括各種水凝膠、聚氨酯、有機硅或類似聚合材料。粘合部分25的尺寸和配置可以被適配用于特定的皮膚位置(例如，手臂與腿部，毛發(fā)量等)和皮膚類型(例如，小兒與老人，毛發(fā)量等)。

典型地，治療劑51將溶解在一種治療劑溶液54中，該溶液還被描述為治療劑組合物54，該組合物被用來填充儲存庫21。除了治療劑51外，溶液54還可以包括一種或多種藥物賦形劑52，如防腐劑(例如，檸檬酸)。溶液54的粘性可以被調(diào)整成使該溶液容易從儲存庫21吸到多孔層24中。溶液54可以在工廠被預(yù)載入儲存庫21中或可以由醫(yī)務(wù)人員在使用前通過一個端口22進(jìn)行添加，所述端口如一個自動封閉端口(允許通過該端口注入液體)，如圖3b的實施例所示，該端口經(jīng)由一個通道27被聯(lián)接到儲存庫21上。適合的治療劑51可以包括但不限于用于治療缺鐵性貧血的焦磷酸鐵或其他含有鐵的化合物、用于治療糖尿病或其他血糖調(diào)節(jié)障礙的胰島素或各種胰高血糖素樣肽、用于疼痛管理的芬太尼或其他阿片樣化合物、以及用于治療癌癥的各種化療劑。

返回電極組件30包括一個組織接觸導(dǎo)電層34、一個粘合層35、以及用于將該電極組件聯(lián)接到該電源上的一個接頭26。在許多實施例中，返回電極組件30可以具有基本上與活性電極組件20相同的元件配置(例如，一個儲存庫21、導(dǎo)電組織接觸層24)，以便充當(dāng)一個活性電極組件，如圖3b的實施例中所示。

在許多實施例中，貼片15還包括被稱為側(cè)電極40的一對或多對電極。如圖3a至圖3b以及圖4a至圖4b的實施例中所示，側(cè)電極40被以距離多孔部分24的周長24p一個可選擇的距離遠(yuǎn)處合意地放置在多孔部分24的任意一側(cè)。側(cè)電極40可以包括不同的導(dǎo)電材料，這些材料包括金屬、石墨、氯化銀及其他類似材料。在不同的實施例中，側(cè)電極40的所有或一部分可以包括一個絕緣涂層，以便成為經(jīng)由電容耦合將電流傳送到皮膚上的一種電容耦合電極。側(cè)電極40還合意地與電極20和電極30電隔離，并將典型地包括它們自己的多個波形發(fā)生器電路。

相對于多孔部分24合意地安排側(cè)電極40，這樣使得它們產(chǎn)生一個導(dǎo)電通道104，該通道穿過位于部分24下方的皮膚s并基本上與皮膚平行。采用側(cè)電極40與遞送電極20的貼片15的多個實施例允許兩種電流，即一個第一電流60和一個第二電流70的流動。第一電流60在電極20與電極30之間流動并起著提供一個電動勢的作用，該電動勢用來驅(qū)使治療劑51進(jìn)入并橫穿皮膚s的這些層。第二電流70(被稱為篩分電流70)提供了一個電動勢，該電動勢在治療劑51上與皮膚s平行的一個方向上起作用，以便引起治療劑51在與皮膚s平行的方向上的震蕩。這種震蕩用來將該治療劑篩分到皮膚中較小的或最小擴(kuò)散阻力的多個通道中。對于其中第二貼片15”含有側(cè)電極40并用來遞送治療劑的多個實施例，一個第三電流70’可以被從第二貼片15”上的多個側(cè)電極傳送而也產(chǎn)生一個電動勢驅(qū)動力，以便基本上平行于第二貼片15”下的皮膚表面來震蕩該治療劑。在于2010年2月10日提交的美國專利申請序列號12/658,637中發(fā)現(xiàn)了側(cè)電極40的安排和使用的進(jìn)一步的描述(包括它們在生成一種篩分電流中的用途)，所述申請通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此。

現(xiàn)參照圖5a至圖5d，現(xiàn)將描述用于一種治療劑的按需經(jīng)皮遞送的本發(fā)明的不同實施例。這類實施例包括用于治療劑51的按需遞送的系統(tǒng)5’和方法。如在此所用，術(shù)語“按需”是指患者或其他人員(例如，醫(yī)療護(hù)理提供者)起動治療劑的遞送的能力。這包括下面描述的一個治療劑遞送期和/或具有多個治療劑遞送期的周期的起動。這些時期的任何一個的起動可以是來自一種患者啟動裝置(如一個按鈕裝置)的一個信號/輸入和/或從一種無線裝置如手機或其他rf啟用裝置接收的一個信號。這類“按需”實施例提供了以下的一項或多項：i)使患者、其他使用者或一個控制器/機器能夠起動治療劑51向該患者中的遞送的能力；以及ii)在當(dāng)一個離子電滲電流未被供應(yīng)到貼片組件15cp上時的時期中，能夠停止或以別的方式限制治療劑51的被動擴(kuò)散的能力。在許多實施例中，按需經(jīng)皮遞送可以通過使用一種兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)5”來實施(兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送在下面進(jìn)行定義和進(jìn)一步描述)。這類實施例對用于治療疼痛(例如，疼痛減少)的治療劑51p(在此是疼痛藥物51p之后)的遞送是尤其有用的，如一種基于阿片樣物質(zhì)的疼痛藥物(例如芬太尼及其類似物)。然而，應(yīng)理解這樣一種系統(tǒng)5”的實施例可以用于在此描述的或本領(lǐng)域已知的任何治療劑51的遞送以便用于任何數(shù)量的病癥的治療。

現(xiàn)參照圖5a，現(xiàn)將描述一種“按需”經(jīng)皮遞送系統(tǒng)5’的一個實施例。該系統(tǒng)可被配置用于由患者和/或醫(yī)療護(hù)理提供者按需遞送治療劑51。系統(tǒng)5’還可以(例如)通過使用下面描述的一種控制程序93p而被配置作為在此描述的一種兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)5”。系統(tǒng)5’包括一個貼片組件15cp，該貼片組件包括一個貼片15、多個電極14、治療劑儲存庫21、以及電子模塊或部分90，該電子模塊或部分包括一個使用者啟動裝置91(也被稱為啟動裝置91)用于允許患者或其他使用者來起動治療劑51的遞送。如在此所述，電極14將典型地包括一個遞送或活性電極20和一個返回電極30?；钚噪姌O20被配置成與一個治療劑儲存庫21處于流體聯(lián)通，以便儲存治療劑51的一種供應(yīng)。如在此所述，在許多實施例中，治療劑51將溶解在一種溶液54中(包含在儲存庫21中)，以便成為離子形式。根據(jù)一個或多個實施例，含有治療劑51的溶液54可以在被患者收取之前在工廠和/或由藥劑師在藥房裝載到儲存庫21中。根據(jù)其他實施例，治療劑51是以固體形式儲存在儲存庫21中的，并且由使用者或醫(yī)療護(hù)理提供者在使用前將包含溶液54的液體立即添加到該儲存庫中。

在不同的實施例中，貼片15可以具有一個基本呈橢圓形的形狀15o，該橢圓形形狀包括(例如)花生或卡西尼形的橢圓15oc，該花生或卡西尼形的橢圓具有側(cè)部分15s和一個變窄的中心部分15c，如圖5a的實施例中所示。包括活性電極20和返回電極30的電極14可以被定位在側(cè)部分15s中，并且電子模塊90被定位在中心部分15c中。合意地，如圖5a的實施例所示，電極20和電極30被定位在相對的側(cè)部分15s上，然而，還考慮了其他配置，如電極20和電極30在每個側(cè)部分15s中的布局。電子模塊90可以包括一個控制器93，該控制器可以對應(yīng)于控制器530(在圖6a中示出)；和一個電源97，該電源可以對應(yīng)于電源570(在圖6b中示出)并且可以包括一個電化學(xué)儲存電池和電路用于將來自一個或多個電池的一個dc(直流電)信號轉(zhuǎn)換成一個ac(交流電)信號。電子模塊90包括用于起動一個藥物遞送周期的一個使用者啟動裝置91(如一個按鈕或開關(guān))，以便遞送一個劑量的一種阿片樣物質(zhì)或其他治療劑51(例如，一種止吐藥)。還考慮了本領(lǐng)域已知的其他電化學(xué)啟動裝置91。典型地，啟動裝置91被聯(lián)接到控制器93(或其他控制器)上，以便由裝置91生成的信號91s向該控制器提供一個輸入以用于起動一種功能如起動治療劑51的一個遞送期和/或遞送周期。然而，在額外的或可替代的實施例中，啟動裝置91可以包括一個外部連接裝置如一個按鈕裝置，該裝置(例如，通過一根電線)被電連接到模塊90上并且被定位及配置成便于患者接近(例如，附著到患者腰帶上或可以擱置在患者床側(cè)的一種裝置)。仍然在其他的實施例中，啟動裝置91可以包括可以被攜帶、佩戴或放置在靠近患者處的一個無線裝置，如一部手機、個人數(shù)字助理(pda)、或rf啟用的通信裝置。對于裝置91的這類無線實施例，裝置91和/或控制器93可以包括不同的密碼或其他代碼以便防止意外的和/或其他未授權(quán)的使用。

現(xiàn)參照圖5b至圖5d，現(xiàn)將描述用于使用一種兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)5”的“按需”藥物遞送的方法的實施例。這個方法的多個實施例可應(yīng)用于在此描述的貼片和電極組件的不同實施例(如貼片組件15cp和500)?！皟呻A段經(jīng)皮離子電滲遞送”是指具有藥物遞送的一個第一階段和一個第二階段的經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的使用。在一些實施例中，該藥物遞送的第一階段和第二階段可以對應(yīng)于一個遞送期和一個非遞送期。該遞送期轉(zhuǎn)而可以對應(yīng)于治療劑的一個主動運送期(例如，使用一種驅(qū)動電流)，并且該非遞送期可以對應(yīng)于這種運送的一個主動抑制期(例如，使用一種吸持電流)。如圖5b至圖5b所示，在一個遞送周期起動之前(例如，通過患者或其他使用者)，沒有或極少藥劑被遞送，因為該藥劑通過下面描述的吸持電流320被保持在儲存庫21內(nèi)。當(dāng)該患者按壓啟動裝置91時，這生成一個信號300，該信號被送入控制器93之中?？刂破?3可以包括用于在接收信號300后開始一個藥物遞送期340的一個控制程序或其他邏輯電路93p。然后，控制程序93p通過被稱為藥物遞送電流310(在此又被稱為驅(qū)動電流310)的一個第一電流的流動起動一個藥物遞送期340的開始，該第一電流具有一個極性和量值或被配置成將治療劑51從儲存庫21排斥到皮膚中的其他特征(該極性在符號(即，正或負(fù))上與治療劑51的離子形式的電荷相同)。電流310的其他特征可以包括但不限于電流310的電壓、頻率/時期或波形的形狀(這些特征還可以用于調(diào)整吸持電流320以便執(zhí)行其功能)中的一個或多個。

如圖5d的遞送曲線350所示，控制器93為遞送期340保持遞送電流310是接通的，以便將一個選定劑量的治療劑51遞送到皮膚中(該遞送期和遞送電流可以(例如)使用在所附的實例中描述的傳遞函數(shù)和其他建模方法而被儲存到控制器93中和/或由程序93p來測定)。在遞送期340結(jié)束時，該控制器終止遞送電流310并通過生成一個吸持電流320來開始一個非遞送期330(又被稱為不應(yīng)期330)。吸持電流320具有一個極性和量值或被配置成使藥劑51通過靜電吸引力而保留在儲存庫21內(nèi)的其他特征(例如，吸持電流320的極性具有與該治療劑的離子形式的電荷相反的符號)，以便防止或最小化該治療劑從該貼片到皮膚中的被動擴(kuò)散。這種最小擴(kuò)散在圖5d中以非遞送曲線360示出。這種被動擴(kuò)散將在不存在來自吸持電流320的吸引力下以別的方式發(fā)生。在多個具體的實施例中，吸持電流320的一個或多個特征可以相對于溶液54內(nèi)的治療劑51的濃度和/或溶液54的其他性質(zhì)進(jìn)行調(diào)整，以便確保該吸持電流足以將藥劑51保留在儲存庫21之中。例如，可以相對于溶液54之內(nèi)的治療劑51的濃度而成比例地或以別的方式(例如，按幾何級數(shù)地)調(diào)整電流320的量值。這種調(diào)整可以在工廠完成、由醫(yī)療看護(hù)者或經(jīng)由控制器93中的軟件完成。這些調(diào)整還可以動態(tài)地在一個遞送周期的進(jìn)程上完成，以便將溶液54內(nèi)的藥劑51的濃度的改變的變化計算在內(nèi)。在具體的實施例中，可采用一種傳感器來測量在饋送作為控制器93的一個輸入的該傳感器的輸出內(nèi)的溶液54內(nèi)的藥劑51的濃度。在相關(guān)的實施例中，類似的調(diào)整可以是相對于溶液54中的藥劑51的濃度或溶液54的其他性質(zhì)對電流310的特征進(jìn)行的，以便保證足夠的藥劑51被從儲存庫21遞送出并進(jìn)入患者的皮膚中。

而且，在非遞送期330中，該控制器鎖住或以別的方式防止另一個遞送期的開始，以便防止該患者(或其他人員)重復(fù)對自己用藥并因此對自己過度用藥。在鎖定期之后，該控制器然后允許另一個遞送周期的開始。還可以將該控制器編程或以別的方式配置成在一段選定的時期(例如12小時、24小時等)上只允許藥劑51所給予的劑量的最大數(shù)量。在用于遞送基于阿片樣物質(zhì)的治療劑51p(如芬太尼及其類似物)的具體實施例中，這些劑量的最大數(shù)量可以對應(yīng)于24個劑量、40個劑量、48個劑量、60個劑量、80個劑量、98個劑量、或100個劑量。合意地，這些劑量的最大數(shù)量被配置成保持治療劑的濃度(例如血漿濃度)在一個治療指數(shù)(本領(lǐng)域已知的)內(nèi)，并且防止該劑量超過一個最大耐受劑量，如將引起或開始引起呼吸抑制、低血壓、心率減緩和/或其他不良生理影響的劑量。類似地，所遞送劑量的最大數(shù)量和/或鎖定期可以被選擇成保持該治療劑51到患者的遞送率低于將引起此類不良影響的水平。劑量的最大數(shù)量和鎖定期可基于一個或多個參數(shù)進(jìn)行測定，這些參數(shù)包括但不限于治療劑、患者的年齡和體重，他們的病癥及他們所接受的其他治療劑(當(dāng)前、以前、或未來)。

現(xiàn)參照圖6a、圖6b、圖6c、圖7a、以及圖7b，在不同的實施例中，用于各種疼痛藥物51p和/或其他治療劑的離子電滲經(jīng)皮遞送的一個系統(tǒng)500可以包括一個皮膚符合貼片505和一個電子組件550。系統(tǒng)500(在此又被描述為貼片組件500)可被配置成在此描述的一種“按需”經(jīng)皮遞送系統(tǒng)5’和/或兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)5”。貼片505包括第一電極組件510和第二電極組件512，這些電極組件可以對應(yīng)于在此描述的電極組件的一個或多個實施例。用來制造這些組件的電極部分的材料可以包括各種耐腐蝕材料，如在美國專利申請序列號12/824,146和12/824,147(兩者都于2010年6月10日提交)中進(jìn)一步描述的石墨，這些申請通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此以用于所有目的。電極組件510和512中的一者或兩者還可以包括同心間隔的或以別的方式安排的一對520組織接觸環(huán)形的電極521和522，以便減少如在美國專利申請序列號12/832,011(于2010年7月7日提交)中進(jìn)一步描述的邊緣效應(yīng)，所述申請通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此以用于所有目的。

電子組件550典型地包括一個罩殼560，該罩殼接合了貼片505以便形成貼片組件500。罩殼560分別包括一個底表面561和一個頂表面562，其中底表面561典型地是用于接合貼片505的接觸區(qū)域，但也考慮了其他安排。在具體的實施例中，罩殼560可以被配置成經(jīng)由一個或多個分離元件600而可拆卸地聯(lián)接到貼片505上。

罩殼560可以具有多種形狀。在許多實施例中，它可以包括一個有形狀的輪廓563，如一個弧形輪廓564(該輪廓可以是底表面561和頂表面562中的一者或兩者)，該輪廓被配置成對應(yīng)于在放置了貼片組件500的靶組織部位ts處的皮膚表面ss的輪廓c，如患者的手臂、腿部、或腹部(例如，在胃的前面或側(cè)面，包括腰線下方以便是不可見的)的輪廓。輪廓563和輪廓564可以：i)對應(yīng)于一個具體的靶部位ts的一個標(biāo)準(zhǔn)的輪廓；ii)可以以用于不同的靶組織部位和患者尺寸的不同的尺寸和形狀出現(xiàn)；或者iii)可以為具體的患者和靶組織部位定制成形。罩殼560還可以是可符合的，以便至少部分地符合在放置了貼片505和罩殼560的靶組織部位ts處的皮膚表面ss的輪廓c(當(dāng)患者是靜止時以及當(dāng)他們在運動時兩者都導(dǎo)致皮膚的彎折運動和其他變形，這樣使得皮膚表面輪廓是彎曲的輪廓)。因此，在不同的實施例中，罩殼560的所有或一部分可以包含本領(lǐng)域已知的各種柔性聚合物，如各種彈性聚合物，例如有機硅和聚氨酯。還考慮了其他柔性聚合物。該罩殼的柔性/符合性還可以被配置成在該罩殼的長度上進(jìn)行改變，以便滿足具體的靶組織部位ts的需要。例如，罩殼560可以被配置成在其中心部分560c處具有最大程度的柔性(這在一些實施例中可以通過在該罩殼的中心附近設(shè)置一個皺褶或鉸接區(qū)560a來實現(xiàn))。罩殼560的該柔性外形還可以與貼片505的形狀和柔性外形匹配或以別的方式相關(guān)聯(lián)。例如，在具體的實施例中，該罩殼的柔性/符合性可以被配置用于具有環(huán)形的電極521和電極522的貼片505的實施例。在這些和相關(guān)實施例中，罩殼560可以具有這樣一種結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括具有更大柔性(例如，更小剛性)的區(qū)域566，這些區(qū)域可以與環(huán)形的電極521和電極522(或其他電極)大約對齊，這樣使得在這些區(qū)域上的組件500的整體柔性不降低。區(qū)域566可以具有對應(yīng)于電極521和電極522(或其他形狀的電極)的形狀的形狀，但這些區(qū)域的大小可以與這些電極的大小不同。區(qū)域566可以通過減少這些區(qū)域中的罩殼的厚度和/或使用更柔性的材料來實現(xiàn)。還考慮了包括有形狀的區(qū)域566的罩殼560的其他結(jié)構(gòu)，如具有橢圓形形狀區(qū)域566或甚至凹陷的區(qū)域566的結(jié)構(gòu)。

而且在不同的實施例中，罩殼560不僅可以是可符合的，而且還具有確定形狀并確定尺寸的一個外形565，以使得整個貼片組件500可以在使用者的衣服下面進(jìn)行佩戴并可以充分地彎折和彎曲，以便：i)它不容易通過來自使用者的衣服的壓力或力(由于衣服和/或皮膚的運動)而脫落，從而允許當(dāng)粘附到使用者的衣服下面的一個組織部位上時，貼片組件500持續(xù)長時間停留；并且ii)是在使用者的衣服下不容易看到的。在不同的實施例中，該罩殼的外形565可以具有一個輪廓564(頂表面562和底表面561中的一者或兩者的)，該輪廓對應(yīng)于患者的手臂、腿部、腹部或其他靶組織部位ts的表面的輪廓c。此外，罩殼560的實施例可以被確定尺寸、被確定形狀并以別的方式制造來充分地彎折和彎曲，以便將當(dāng)貼片組件500被放置在患者的腹部、手臂、腿部、以及其他靶組織部位時該患者皮膚的運動計算在內(nèi)。以這種方式，甚至當(dāng)將貼片組件500放置在衣服下(或未放置在衣服下)時，該組件也可維持充分地粘附/附著在患者的皮膚上持續(xù)一段延長的時間，以便允許遞送該藥物或其他治療劑51的所希望的劑量。在不同的實施例中，該時期可以是長達(dá)24小時、長達(dá)三天、長達(dá)一周，其中考慮了甚至更長的時期。貼片505和罩殼560的多個特定的組合可以被配置成使用在此描述的一種或多種因素(例如，柔性表面區(qū)域等)而用于特定的所希望的附著期。對于包括元素鐵的貼片的實施例，這樣的配置可以允許該貼片保持充分地粘附到患者的皮膚上持續(xù)一段足夠長的時間，以便以促進(jìn)患者的鐵代謝的吸收和利用的比率遞送治療劑量的元素鐵用于治療缺鐵性貧血(例如，1mg至100mg，其中特定實施例為20mg、30mg、以及50mg)。可采用多種類似的配置和方法用于在此描述的其他藥物和治療劑的遞送(例如，阿片樣物質(zhì)，如芬太尼及其類似物和衍生物)。

此外，罩殼560的一個或多個尺寸和形狀(例如，罩殼底表面561的形狀如橢圓形、圓形、啞鈴形等)以及柔性可以被相對于貼片505的一個或多個尺寸和形狀(例如，貼片表面505s的形狀)以及柔性進(jìn)行選擇，這樣使得當(dāng)貼片組件500被公開地或在患者衣服下面進(jìn)行佩戴時，從罩殼560施加到該貼片下的皮膚表面ss上的力的大小(由于患者皮膚的運動)、或從衣服施加到貼片505下的皮膚表面上的力的大小(由于衣服或皮膚的運動)是相當(dāng)均勻的(例如，在最小的力集中區(qū)域下存在基本上均勻的力分布)。在使用中，這些和相關(guān)的實施例用于將高電流密度和/或來自這類力集中的熱點對皮膚的熱學(xué)、電學(xué)或其他損傷的程度降到最小。此外，對于使用來自貼片505的實施例的一種或多種治療劑51的遞送的實施例，其中該貼片具有兩個或更多的電極組件(例如，組件510和組件512)，最小化(來自皮膚運動等的)力集中的這種配置還用來將對相對于該第二電極(或其他電極)從該第一電極遞送治療劑的任何影響降到最小。在具體的實施例中，這可以用來將對相對于第二電極組件512(或其他電極組件)從第一電極組件510的治療劑的遞送速率或總遞送量的任何影響降到最小。

在具體的實施例中，這種結(jié)果可以通過將罩殼560的柔性與貼片505進(jìn)行匹配(基本上相等或一個選定程度更高或更低，例如5％至50％)以及將該貼片505的表面區(qū)域配置成相對于罩殼560的表面區(qū)域是足夠大的，從而產(chǎn)生一種雪地鞋樣的效果，以便將由衣服對該罩殼所施加的任何力或其他施加的力(如由于皮膚的運動所致的力)均勻地分布在貼片505的整個表面區(qū)域上?？紤]了在1:1.5至1:10范圍內(nèi)的表面積比率(罩殼表面積比貼片表面積)，其中特定的實施例為1:2、1:3、1:5。

仍然在其他的實施例中，罩殼560或貼片505可以包括一個壓力傳感器567，如一種固態(tài)應(yīng)變儀，該固態(tài)應(yīng)變儀感測由使用者的衣服施加到該罩殼和/或貼片上的力的大小。然后，來自壓力傳感器的輸入可以被用來相對于所施加的力來調(diào)制(或增大或減小)傳送到該貼片的電流。該電流可以被調(diào)低以防止該貼片上的熱點發(fā)展成壓力過度、或被調(diào)高以便解釋由于所施加的壓力所致的皮膚的電抗阻的任何增加。

組件550將典型地包括一個電源570(在此又被稱為電流源570)和一個控制器530(例如，一個微處理器或類似裝置)以用于控制該藥劑離子電滲遞送到皮膚的一個或多個方面?？刂破?30還可以包括一個集成的或分開的功率控制器535以用于控制到皮膚的電流遞送。控制器530和控制器535中的一者或兩者可以被聯(lián)接成一種h形橋或其他電流開關(guān)/限制裝置540以用于限制或以別的方式控制到皮膚的電流遞送。該罩殼還將典型地包括用于電流源570的一個腔580，如一個圓柱形的腔，該腔可以被確定尺寸用于標(biāo)準(zhǔn)尺寸電池(如aa或aaa電池)。還考慮了用于腔580的其他形狀。

在不同的實施例中，電流源570可以包括一個或多個電化學(xué)電池，這些電化學(xué)電池包括一種堿性電池、鋰電池、鋰離子以及類似化學(xué)品。為了便于討論，在此電流源570將被稱為電池570，但其他電流源也同樣適用。電池570還可以包括本領(lǐng)域已知的一種可再充電電池。該電池570可以具有一種選定的能力來遞送足夠的電流/電壓到皮膚上以用于該治療劑的經(jīng)皮遞送持續(xù)范圍從2小時至24小時或甚至更長的時期。電源570還可以對應(yīng)于交流電源。相應(yīng)地，在包括一種或多種電化學(xué)電池的多個實施例中，電源570可以包括用于將來自一種或多種電池的一個dc信號轉(zhuǎn)換成一個ac信號的電路。還考慮了其他電源/電流源570，如各種存儲電容器和基于壓電的能量收集裝置。

貼片505將典型地包括用于電聯(lián)接到在電子組件550上的導(dǎo)電元件591上的一個或多個導(dǎo)電區(qū)域506。可以將導(dǎo)電區(qū)域506聯(lián)接到放置在貼片表面505s上或貼片505之內(nèi)的導(dǎo)電線路590上。可以將電子組件550上的這些導(dǎo)電元件聯(lián)接到控制器530和電流源570中的一者或兩者上。

分離元件600可以是彈簧受載的并且可以被配置成由一位使用者的手指進(jìn)行接合。在多個具體的實施例中，分離元件600可以包括或是以機械方式聯(lián)接到一個或多個錨固元件601(如一個鉤子)上以便錨定在貼片505上。錨固元件601還可以包括放置在該罩殼底表面561上的粘附區(qū)域，該罩殼底表面接合了貼片表面505s。

在使用中，分離元件600允許使用者將一個電子組件550附著到一個選定的貼片505上且從選定的貼片505上分離。這允許電子組件550再用于多個貼片。在使用系統(tǒng)500的一個示例性實施例中，使用者可以得到一個具體的貼片505，使用下面描述的一個條形碼讀取器(或其他標(biāo)記讀取裝置)掃描關(guān)于該貼片的信息并且然后將貼片505附著到組件550上。當(dāng)使用者使用該貼片完成時(例如，如當(dāng)已遞送了所希望的量的藥物時)，該使用者便將組件550從貼片505上分離而丟棄貼片505。在多個具體的實施例中，組件550可以包括編程，這提供了指示該使用者何時要移除貼片505的一個信號如嗶嗶聲或其他警報。作為一種替代方法，貼片表面505s可以包括一個指示器部分507，當(dāng)所要求量的藥劑已遞送到皮膚時，該指示器部分改變顏色或以別的方式向該使用者提供可見的標(biāo)記508。在一個實施例中，標(biāo)記508可以包括一個記號或標(biāo)識509，當(dāng)已遞送了治療劑51的量時該記號或標(biāo)識變得可見。該標(biāo)識的可見性可以是由于貼片505內(nèi)的治療劑51的用盡和/或在該貼片內(nèi)或該貼片上的一種化學(xué)或電化學(xué)反應(yīng)。

在多個具體的實施例中，電子組件550還可以包括用于讀取印刷在貼片505上的一個條形碼的一個條形碼讀取器，以便確定關(guān)于貼片505的各種信息，這些信息包括(例如)包含在該貼片中的治療劑51的類型和數(shù)量、所需的遞送方案、批號(貼片505和治療劑51的)、存放期、失效期、以及相關(guān)信息。在一個額外的或替代的實施例中，貼片505可以含有一個存儲裝置(例如，一種eeprom等)506，該存儲裝置包含類似的信息并且是由電子組件550(例如，由控制器530)可讀的。組件550還可以含有可被聯(lián)接到微控制器530上的一個存儲裝置556以用于存儲信息(如上所述)。包含在存儲裝置556中的信息(例如，治療劑51的類型、劑量、以及批號)可以在工廠中和/或由醫(yī)生或藥劑師錄入。信息錄入還可以直接或通過網(wǎng)絡(luò)(如互聯(lián)網(wǎng)、或蜂窩電話網(wǎng)絡(luò)、或其他類似網(wǎng)絡(luò))完成。還考慮了用于讀取/檢測關(guān)于貼片505的信息的其他標(biāo)記的其他標(biāo)記讀取裝置。這種標(biāo)記讀取裝置可以包括但不限于使用本領(lǐng)域已知的各種rfid芯片。

包括貼片505和組件550的系統(tǒng)500可以被確定尺寸并確定形狀來放置在患者皮膚上的任意數(shù)量的位置上，這些位置包括手臂、腿部或腹部、背部或其他位置。貼片505和罩殼560的具體材料特性(例如，厚度、彈性模量、彎曲性等)也可以被選擇成允許放置在所希望的位置上。例如，可以選擇更柔性的材料特性用于在具有由使用者所致的更大程度的彎曲的皮膚(如胃部)區(qū)域上的系統(tǒng)500的布局。并且，貼片505和組件550可以被包裝在一起，例如，作為一個工具包500k(該工具包可以包括使用說明)，其中組件550與貼片505在尺寸、電流源、編程機械特性等方面進(jìn)行匹配。此外，可以校準(zhǔn)一個給定的組件550用于這樣一個貼片505組或來自一個具體批號的貼片505。在這類實施例中，多個貼片505可以被包括在一個具體的組件550內(nèi)。在使用中，這允許患者得到多個貼片的一個完整供應(yīng)，以滿足一種具體治療劑51在數(shù)天、數(shù)周、或數(shù)月的一段時期上的遞送要求。此外，組件550可以被編程以使得當(dāng)該患者接近他的貼片505的供應(yīng)結(jié)束時，該組件將給予該患者購買更多貼片的一條消息。在多個相關(guān)實施例中，組件550可以被配置成與互聯(lián)網(wǎng)和/或移動通信裝置(如手機)相連接，以便將一條消息發(fā)送給患者的藥房和/或醫(yī)生來做出下列中的一項或多項：i)將該患者的處方更新成一個具體的治療劑貼片505；ii)在他或她的藥店為該患者的獲取準(zhǔn)備好治療劑貼片505的供應(yīng)的一個訂單；和/或iii)將治療劑貼片505的一個訂單郵寄到該患者的住處。

現(xiàn)參照圖8a至圖8f，將提供關(guān)于各種波形800、或電流輸出變化(隨著時間)、以及它們的特征的討論，其中這些特征可以被用來促進(jìn)一種或多種治療劑51的遞送或保留。這些波形的實施例可以用于具有單一、或兩個或更多個活性電極20的本發(fā)明的實施例。在此描述的眾多實施例提供了在一個給定的極性與零點之間變化的波形800，其中在那個極性下，電流(例如，電流310)造成治療劑51被排斥到皮膚中。在多個其他實施例中，波形800在正極性與負(fù)極性之間交替，這種波形在此被稱為波形801。

對于具有在正極性與負(fù)極性之間交替的波形801的實施例，波形801可以是一個被配置的電荷平衡的波形802，這樣使得在使用中，遞送到每個電極組件(例如，組件20和組件30)的電流是一個電荷平衡的ac電流。電荷平衡的ac電流意味著在一個給定的持續(xù)期上遞送到皮膚上的電流量在每個極性下是基本相等的。如在此所用，“基本相等”意味著兩個值是在一個或多個波形的時期上在彼此的80％之內(nèi)、且更優(yōu)選在90％或99％之內(nèi)。通過定向該波形來以電荷平衡的方式進(jìn)行交替，可以將對皮膚的電氣毒性或其他損傷減少或最小化。在其他實施例中，使用了一種交替的電流波形，該波形被定向朝向電荷平衡，但可能存在某種程度的不對稱。

以下描述的波形800的多個實施例是在一個最小值與一個最大值之間可變的。波形800的一些實施例(如圖8b所述)可在電荷值(即，包括反極性)上進(jìn)行交替，這類波形在此被稱為交替電荷波形801。在這類實施例中，該電流傳送可以是電荷平衡的，以使得波形801是如上所述的一個電荷平衡的波形802。

圖8a展示了根據(jù)一個實施例的一個波形800，該波形包括一個延長的或較長的藥物遞送期或持續(xù)期840(該藥物遞送期或持續(xù)期可對應(yīng)于圖5c示出的遞送期340)。在一些實施例中，可以假定該皮膚在一個給定的持續(xù)期中僅處理一個最大量的電流(最大電流傳送)(例如，每分鐘80毫安)。對于一個給定的安培數(shù)，可以設(shè)置一個交替電源(例如，上述的電源100)的輸出的持續(xù)期，以便不超過最大電流傳送。可以將遞送持續(xù)期840設(shè)置成電流輸出i1的總時期的一些部分或分?jǐn)?shù)(例如，對于n＝2，50％)。例如，在一些實施例中，最大電流傳送(i1)被假定為每分鐘80毫安。在這樣一種實施方式中，在4毫安輸出上，將遞送持續(xù)期設(shè)置為20秒。不是切換到負(fù)極性，而是電源100的輸出可能交替成沒有安培輸出(而不是切換極性)。當(dāng)圖8a描繪的波形800是矩形時，波形800的不同實施例可以具有替代形狀(例如，正弦形、梯形)，其中該電流傳送對應(yīng)于曲線下的面積。在圖8a所示的實例中，一個替代電源100起動一個電極(例如，活性電極20)上的一個遞送持續(xù)期840，其中遞送持續(xù)期由一個電流進(jìn)行設(shè)置，該電流具有與該治療劑的電荷匹配的一個極性。該電流可交替成零輸出，其中該藥物遞送基本上停止。因此，非遞送持續(xù)期830可符合無電流輸出，而不是反向電流。在其他實施例中，通過使用一個電流實現(xiàn)了非遞送持續(xù)期830，該電流具有與活性劑51的電荷相反的一個極性，如以下在圖8b的實施例中和以上在圖5b的實施例中所述(例如，處于吸持電流320的形式)。

圖8b展示了另一個實施例，其中該交替的功率信號輸出了一種對稱波803，如對稱方波804。圖8b(和在此示出的其他波形)展示了使用電荷平衡的波形802來傳送電荷平衡的交流電。例如，對稱波在極性上可以被認(rèn)為是電荷平衡的。根據(jù)應(yīng)用，波形802的周期的時期p可能是較長的(例如，20分鐘)或較短的(1/60秒)。遞送持續(xù)期840可以對應(yīng)于波形802的時期p的一半。在所示的實施方式中，在非遞送持續(xù)期830中使用了一種反向電流，以便積極防止藥劑遞送到皮膚中。

圖8c展示了本發(fā)明的另一個實施例，其中該交替功率信號輸出了一個非對稱波805如一個非對稱方波806)，這是因為遞送持續(xù)期840與非遞送持續(xù)期830不同。更確切地說，非對稱方波805可以包括更長的遞送持續(xù)期(t1)，接著是較短或更短的靜止持續(xù)期(t2)。該靜止持續(xù)期可以對應(yīng)于沒有電流、或(如所示)反向電流(i2)的時期。在一種應(yīng)用中，該靜止持續(xù)期使皮膚層能夠從之前的持續(xù)期中的藥物遞送中復(fù)原(例如，消散任何熱、離子濃度、或從電流傳送產(chǎn)生的其他副產(chǎn)物)。作為一種替代或變型，該靜止期可以緊跟著以下這樣一個時期，即，在該時期沒有電流被施加到皮膚層上，以使該皮膚層能從電流的施加中復(fù)原。

圖8d展示了另一個實施例，其中該交替的功率信號具有一個梯形波形807，以便包括上升期808和下降期809。如所描繪的，i1是由一個交流電源(例如，電源100)生成的最大電流輸出。上升期808延伸為一段持續(xù)期tr，該持續(xù)期被選定的多種原因包括能夠使該使用者身體上習(xí)慣于電流的施加和/或治療劑51的遞送。上升期808可以是較長的，以使該上升持續(xù)期能夠是有效的。在一個實施例中，下降期809可以任選地被實施。

圖8e和圖8f展示了多種替代波形的變型，這些變型包括復(fù)合波形813，其中將高頻振蕩811疊加在低頻的基準(zhǔn)波形810上?；静ㄐ?10可以具有持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘的一個時期p810，該時期對應(yīng)于到這些電極組件的輸出電流，該電流的范圍從最大(例如，4ma)到?jīng)]有電流和/或反向電流。該高頻振蕩反映實例中的電流值在該時期中的小變化。高頻振蕩811的時期p811可以是短于該基本波形的一個或多個量值。作為一個實例，基本波形800可以具有范圍從數(shù)秒到數(shù)分鐘的時期p810，并且該波形的高頻振蕩可以具有范圍在數(shù)毫秒與數(shù)秒之間的一段時期。高頻振蕩811的效果是減少該皮膚層中的電容電荷對接收治療劑51的影響。高頻振蕩811還可以被用來促進(jìn)該治療劑運送穿過包括角質(zhì)層的皮膚，這是通過隨著治療劑穿過皮膚在該治療劑的運動中產(chǎn)生振蕩以便找到具有穿過皮膚的最小阻力的通道實現(xiàn)的。在這類實施例中，可以通過使用建模(例如，藥代動力學(xué)建模)和/或患者的年齡、皮膚類型、以及皮膚位置調(diào)整該高頻振蕩以加強這種效果。

可出于如先前的實施例所述的考慮來選擇基準(zhǔn)波形810。例如，在圖8e中，波形813包括一個上升時期808。在圖8f中，波形800具有被切換到一個非遞送持續(xù)期830的一個遞送持續(xù)期840。圖8f的一個實施例展示了可以產(chǎn)生高頻振蕩811以便僅在遞送持續(xù)期840期間存在。

芬太尼應(yīng)用

現(xiàn)在將提供關(guān)于對芬太尼以及使用本發(fā)明的不同的實施例用于芬太尼的經(jīng)皮遞送的討論。這類實施例可以包括在此描述的各種系統(tǒng)、貼片、以及電極組件?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的不同的實施例進(jìn)行遞送的芬太尼的形式包括但不限于芬太尼及其類似物和衍生物，以及芬太尼鹽如鹽酸芬太尼、檸檬酸芬太尼、以及雙羥萘酸芬太尼。芬太尼(又稱為芬太尼(fentanil))是一種起效迅速和作用持續(xù)時間短的有效的合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥。它是μ-阿片受體處的一種強激動劑。它在商品名芬太尼制劑(sublimaze)、actiq、芬太尼敷貼劑(durogesic)、duragesic、芬太尼頰膜片(fentora)、芬太尼鼻噴霧劑(onsolisinstanyl)、芬太尼舌下片(abstral)和其他商品名下進(jìn)行制造。歷史上，它已用于治療慢性爆發(fā)性疼痛，并且與苯并二氮卓組合作為一種麻醉劑而通常在手術(shù)之前使用。芬太尼的效力比嗎啡強約100倍，其中100微克芬太尼在鎮(zhèn)痛活性上約等效于10mg嗎啡和75mg哌替啶(度冷丁)。典型地，由本發(fā)明的不同實施例遞送的芬太尼(包括其類似物或衍生物)將包括一種水溶性芬太尼鹽的水溶液。在一些實施例中，該水溶液被包含在一種親水性聚合物基質(zhì)(如一種水凝膠基質(zhì))內(nèi)。該水凝膠基質(zhì)可以被包含在儲存庫21、組織接觸層24、或一個電極/貼片組件的其他部分中，如在此描述的組件14和15cp。含芬太尼(或類似物或衍生物)鹽的水凝膠可以適合地由任意數(shù)量的材料制成，這些材料包括一種親水性的聚合材料(如本質(zhì)上是極性的一種材料)，以便提高藥物穩(wěn)定性。該水凝膠基質(zhì)的適合的極性聚合物包括多種合成的和天然出現(xiàn)的聚合材料。在一個實施例中，該水凝膠配制品包括一種適合的親水性聚合物、一種緩沖劑、一種增濕劑、一種增稠劑、水和水溶性芬太尼或類似物或衍生物的鹽。適合的親水性聚合物可以包含一種親水性聚合物基質(zhì)，在一個或多個實施例中，該親水性聚合物基質(zhì)可以對應(yīng)于聚乙烯醇，如洗滌的且完全水解的聚乙烯醇(pvoh)。一種適合的緩沖劑包括一種離子交換樹脂，該離子交換樹脂是甲基丙烯酸與二乙烯基苯呈酸和鹽兩種形式的一種共聚物。這樣一種緩沖劑的一個實例是波拉克林(可從賓夕法尼亞州費城羅門哈斯公司(rohm&haas,philadelphia,pa.)得到的甲基丙烯酸與二乙烯基苯的共聚物)及其鉀鹽的一種混合物。波拉克林的酸和鉀鹽形式的一種混合物用作一種聚合緩沖劑，以將該水凝膠的ph調(diào)節(jié)到約ph6。一種增濕劑在該水凝膠配制品中的使用有利于抑制該水凝膠的水分損失。適合的增濕劑的一個實例是瓜爾膠。增稠劑在一種水凝膠配制品中也是有利的。例如，一種聚乙烯醇增稠劑(如羥丙基甲基纖維素)在當(dāng)一種熱聚合物溶液被分注到一個模具或模腔中時幫助對這種熱聚合物溶液的流變學(xué)進(jìn)行修改。該羥丙基甲基纖維素在冷卻時增加粘度，并顯著降低一種冷卻的聚合物溶液將該模具或模腔裝得過滿的傾向。在一個實施例中，含芬太尼(或類似物或衍生物)鹽的水凝膠配制品包含約10wt％至15wt％的聚乙烯醇、0.1wt％至0.4wt％的樹脂緩沖劑、以及約1wt％至2wt％的芬太尼(或類似物或衍生物)鹽。剩余物是水和多種成分如增濕劑、增稠劑等。用于在一個遞送期上給予的芬太尼的適合劑量包括(例如)20微克至60微克、或35微克至45微克、或40微克。一個遞送期典型地是高達(dá)(例如)20分鐘。通常在一個24小時的時期上遞送10至100個劑量的芬太尼，以便實現(xiàn)所希望的鎮(zhèn)痛效果；例如，可以在一個24小時的時期上遞送40、60、或80個劑量的芬太尼。因此，在一個24小時的時期中遞送的芬太尼的總劑量的范圍一般將是從0.2毫克至6.0毫克、或0.35毫克至4.5毫克、或0.4毫克至4.0毫克、或3.0毫克。

芬太尼的適合的類似物包括但不限于以下內(nèi)容：阿芬太尼(商品名阿芬太尼注射劑(alfenta))，一種超短效(五至十分鐘)鎮(zhèn)痛藥；舒芬太尼(商品名檸檬酸舒芬太尼制劑(sufenta))，在特定手術(shù)和在嚴(yán)重阿片樣物質(zhì)耐受/阿片樣物質(zhì)依賴的患者的手術(shù)中使用的一種強效鎮(zhèn)痛藥；瑞芬太尼(商品名鹽酸瑞芬太尼粉針劑(ultiva))，目前最短效的阿片樣物質(zhì)，瑞芬太尼具有快速消除的益處，即使在長時間的輸液之后也是如此；卡芬太尼(商品名維爾蒂尼(wildnil))，一種芬太尼類似物，卡芬太尼具有的鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的10,000倍，并用在獸醫(yī)實踐中來固定某些大型動物如大象；以及羅芬太尼，一種芬太尼類似物，羅芬太尼具有的效力略大于卡芬太尼?？紤]到它們的個體效力和藥代動力學(xué)，選定了芬太尼類似物的多個劑量。例如，對于長達(dá)20分鐘的一個典型的遞送期，舒芬太尼的適合劑量包括(例如)2.3微克至7微克、或4微克至5.5微克、或4.7微克。在不同的實施例中，在一個24小時的時期上遞送10至100個劑量的芬太尼，以便實現(xiàn)所希望的鎮(zhèn)痛效果；例如，可以在一個24小時的時期上遞送24、30、40、60、或80個劑量的芬太尼。因此，在一個24小時的時期中遞送的芬太尼的總劑量的范圍可以是從23微克至700微克、或40微克至550微克、或47微克至470微克。

實例

參考所附的實例進(jìn)一步說明本發(fā)明的不同實施例，該實例詳細(xì)說明了一種兩階段經(jīng)皮離子電滲遞送系統(tǒng)的多個實施例的使用。這些實例的部分也描述在一份題為：兩階段經(jīng)皮離子電滲藥物遞送平臺(麥克勞克林g.w(mclaughlin,g.w)等，生命科學(xué)文獻(xiàn)求助與檢索(proc.ieeeeng.med.biol.soc.)，2011年8月，2011:1225-8)的論文中，出于所有目的將該文獻(xiàn)通過引用結(jié)合在此。應(yīng)理解，這個實例是用于說明目的，并且本發(fā)明不被限制于其中的信息或細(xì)節(jié)。例如，雖然所提供的實例描述了氯化亞鐵的遞送，但應(yīng)理解，使用這種方法，可以將本發(fā)明的不同的實施例用于任意數(shù)量的化合物的遞送，這些化合物包括(例如)各種阿片樣物質(zhì)和其他鎮(zhèn)痛藥(例如，芬太尼)、止吐藥(例如茶苯海明)、以及其他治療劑。

方法

系統(tǒng)描述：測試用于治療劑的遞送的一種系統(tǒng)的一個實施例，該系統(tǒng)包括在下面描述的一個活性電極、收集電極、離子電滲系統(tǒng)以及一個編程器。

活性電極：這是通過使用一個dupel型號#198809-001(美國南達(dá)科他州克利爾萊克市昂皮公司(empi,inc.,clearlake,sd,usa))電極來構(gòu)建的，其中去除了緩沖劑并更換為用4.0ml溶液填充的具有兩片3m紗布的一個茶袋。該溶液通過將1.2g的fecl2(美國密蘇里州圣路易斯市西格瑪奧德里奇公司(sigma-aldrich,st.louis,mo,usa))和300mg的聚環(huán)氧乙烷(peo，molwt.100k)溶解在4ml的去離子水中進(jìn)行制備。活性電極面積是13.3cm2。

收集電極：這是使用一個dupel型號#198809-001電極來構(gòu)建的，其中去除了緩沖劑并更換為填充有兩片3m紗布和300ml聚環(huán)氧乙烷(peo)的一個茶袋，其中添加了4ml的去離子水?；钚噪姌O面積是13.3cm2。

離子電滲系統(tǒng)：這包括一個定制單元，該單元由msp430f428(美國德克薩斯州達(dá)拉斯市德州儀器公司(texasinstruments,dallas,tx,usa))微控制器進(jìn)行控制。該微控制器與一個可變電流源聯(lián)合來協(xié)調(diào)一個h形橋電路的開關(guān)狀態(tài)之間的活動。該h形橋具有分辨率為約650mv步長的一個可編程的電壓軌以及80v的一個最大恒流輸出電壓。該可變電流源具有一個可編程的電流靶，其中分辨率是約40μxa，其中上限是5ma。除了出于數(shù)據(jù)存檔目的而測量并用一個時間戳儲存它們的值以外，該微控制器還能夠以5hz的一個速率更新這些值。使用兩節(jié)aa電池來對該系統(tǒng)供電。在一個標(biāo)準(zhǔn)療法曲線下，這些電池能夠提供高達(dá)40小時的運行。除了內(nèi)部的簡化框圖以外，圖1還示出了該系統(tǒng)的圖片。

編程器：這包括一臺個人計算機，該計算機能夠經(jīng)由一個usb電纜接入該離子電滲系統(tǒng)。用來為該裝置編程的應(yīng)用程序代碼寫在tcl/tk中。除了抑制脈沖持續(xù)時間和電流值以外，此程序還能夠設(shè)置治療脈沖持續(xù)時間以及電流值。它還能夠具體指定總的治療持續(xù)時間。此外，編程器還能夠檢索存儲在該單元中的數(shù)據(jù)用于分析。

實驗裝置：從一個ptfe塊構(gòu)造出了十個體外試驗箱，并裝滿120ml的漢克斯緩沖鹽溶液(hbss)。將從一頭雄性約克夏豬(35kg)新鮮切除的腹部皮膚分為10個(100mm×175mm)片。使用約克夏豬皮是因為它已被證明能精確地模仿人類皮膚的特性。將皮膚的真皮層下面的皮下脂肪除去，以使僅剩余角質(zhì)層、表皮、基底層、以及真皮層。然后剃刮該皮膚并檢查該皮膚是否有可能會改變運送的瑕疵或劃痕。每個試驗箱都有一塊皮膚放置在頂部。特別注意不要破壞該皮膚的完整性。將該皮膚通過1個1/4”夾子粘附到該試驗箱上。然后將這些活性電極和收集電極放置在該豬皮上并附著到該離子電滲系統(tǒng)。在此過程中避免所有的皮膚不規(guī)則性。

該離子電滲系統(tǒng)被配置成提供一個6小時的療程。該療程的第一個小時包括具有約-3ma的一個電流值的處于一種抑制模式的系統(tǒng)。該療程的第二個小時是具有3ma的一個電流值的一種驅(qū)動模式。在第3小時和第4小時，該系統(tǒng)處于具有-3ma的一個電流值的抑制模式。在第5小時，該系統(tǒng)處于具有3ma的一個電流值的一種驅(qū)動模式，并且在第6小時，該系統(tǒng)處于具有-3ma的一個電流值的一種抑制模式。

將這些實驗箱放置在磁力攪拌器電爐上以維持該hbss溶液在29℃至34℃之間，這保持該豬皮表面在28℃至33℃之間。每15分鐘用一個25規(guī)格的針頭將多個1ml的樣本從該儲存庫中取出。用等體積的hbbs溶液再裝滿以維持該試驗箱中的液平。在數(shù)據(jù)分析期間，使用了適當(dāng)?shù)男拚禂?shù)來補償這種補液。

在完成該療法后，目視檢查該皮膚樣本是否有刺激和或染色。然后對樣品進(jìn)行拍照。在所要求的稀釋之后通過使用一種標(biāo)準(zhǔn)的比色測定法對鐵的濃度進(jìn)行定量。將樣品加入到一種酸性緩沖試劑中，該試劑含有羥胺、硫脲、以及呋喃(5,5’(3-(2-吡啶基)-1,2,4-三嗪-5,6二基)-雙-2-呋喃磺酸，二鈉鹽)。該緩沖試劑的酸性ph被用來釋放三價鐵，然后將該三價鐵用羥胺還原成亞鐵形式。然后，這種亞鐵與產(chǎn)生一種有色絡(luò)合物的呋喃進(jìn)行反應(yīng)。然后使用一種分光光度計(多重掃描ex；芬蘭范塔熱電公司(thermoelectroncorporation,vantaa,finland))在595nm處讀取這種亞鐵-呋喃絡(luò)合物的吸收。該吸收光譜提供了與該樣本內(nèi)的鐵濃度的范圍的一種比例關(guān)系。該測定方法提供了定量為50μg/dl的一個下限。

結(jié)果

每個15分鐘樣本期取得十個樣本的平均值，以得到一個平均積累密度數(shù)據(jù)集。然后使用該數(shù)據(jù)集作為有待識別的系統(tǒng)的測量輸出，y(t)。該系統(tǒng)的輸入是該療程的活性部分的已知的積分，x(t)。然后將這些數(shù)據(jù)集用來識別系統(tǒng)傳遞函數(shù)，hest(t)，該傳遞函數(shù)在圖9中以方框圖形式示出。

該系統(tǒng)的傳遞函數(shù)hest(t)是基于該系統(tǒng)的輸入和輸出信號的傅里葉變換進(jìn)行估算的。

然后取得所產(chǎn)生的傳遞函數(shù)的一個逆傅里葉變換。然后減縮這個數(shù)據(jù)集，將該系統(tǒng)的傳遞函數(shù)的記憶限制成10個樣本或2.5小時的一段時期。然后用這個傳遞函數(shù)對已知的輸入數(shù)據(jù)進(jìn)行卷積運算，以獲得所估算的累積系統(tǒng)密度響應(yīng)。然后對這個數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以便測定所預(yù)期的輸出在多大程度上匹配所測量的輸出。這產(chǎn)生了0.912的一個r2值，從而證實了該模型與數(shù)據(jù)之間的一種良好的關(guān)聯(lián)。

接下來，取得了所測得的累積密度數(shù)據(jù)的導(dǎo)數(shù)。為了獲得該數(shù)據(jù)的導(dǎo)數(shù)的精確估算，對具有以單一樣本步長移動的數(shù)據(jù)的每4個樣本進(jìn)行了一個一級最小均方擬合。然后使用這個擬合的斜率作為該數(shù)據(jù)的導(dǎo)數(shù)的代表值。然后用與累積密度函數(shù)數(shù)據(jù)同樣的方法對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。這產(chǎn)生了0.802的一個r²值，從而證實了預(yù)測模型與如圖10a和圖10b所示的所估算的脈沖藥物遞送模型良好地關(guān)聯(lián)。

測量結(jié)果顯示了療法周期的開始與在鹽溶液中fecl2的檢測之間的大約45分鐘的時間落后。在體外研究中預(yù)期這個時間落后是由于要求橫穿皮膚的所有層并到達(dá)鹽水浴的運送時間所致。在一項體內(nèi)研究中，預(yù)期這種時滯基本上更小，這是由于僅低于該基底層的一種活性微毛細(xì)管系統(tǒng)，從而緩解了材料穿過真皮層的需要。

結(jié)論

為了說明和描述的目的已經(jīng)提出了本發(fā)明的不同實施例的以上描述。它不旨在限制本發(fā)明為所披露的精確形式。對于本領(lǐng)域中普通從業(yè)技術(shù)人員來說，許多修改、變型和改進(jìn)將是顯而易見的。例如，可對該離子電滲貼片在治療劑的尺寸、形狀、以及劑量上進(jìn)行修改以用于不同的醫(yī)學(xué)病狀、不同組織部位以及不同的兒科應(yīng)用。此外，還可以為皮膚類型、治療劑劑量、以及不同的兒科應(yīng)用來修改貼片組件、方法和控制算法。

一個實施例的元件、特征、或行為可以容易地再組合或用其他實施例的一個或多個元件、特征或行為來代替，以形成在本發(fā)明的范圍內(nèi)的為數(shù)眾多的多個另外的實施例。此外，在不同的實施例中，被示出或描述作為與其他元件組合的元件可以存在作為多個獨立的元件。因此，本發(fā)明的范圍不限于所描述的實施例的詳情，而是相反僅由所附權(quán)利要求書進(jìn)行限制。