本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

透皮給藥系統(tǒng)是指在皮膚表面給藥，使藥物以恒定速率或接近恒定速率通過皮膚進(jìn)入體循環(huán)，產(chǎn)生全身或局部給藥治療的新劑型。其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在：與口服藥系統(tǒng)相比，避免藥物的異味，降低新陳代謝和肝臟的首過效應(yīng)，藥物吸收不受消化道內(nèi)ph、食物、時(shí)間等因素的影響；與皮下注射藥相比克服因吸收過快產(chǎn)生血液濃度過高而引起的不良反應(yīng)，可自我管理、持續(xù)控制給藥速度、靈活給藥，同時(shí)改善病人對(duì)藥的依賴性和提高藥物的生物利用率。因此透皮給藥系統(tǒng)是目前藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

脂質(zhì)體同時(shí)具有親水性和疏水性，醇質(zhì)體是一種新型的具有囊泡結(jié)構(gòu)的經(jīng)皮給藥載體，由磷脂、膽固醇、乙醇、水組成，即在普通脂質(zhì)體的配方中添加高濃度醇，其透皮機(jī)制也不同于普通脂質(zhì)體。它不僅有高效包封和良好的透皮性能，而且能有效的攜帶藥物分子穿透角質(zhì)層甚至到達(dá)皮膚更深層，是一種高效的透皮載體。透明質(zhì)酸是人體表皮層及真皮層的主要基質(zhì)之一，具有良好的生物相容性，改善皮膚營養(yǎng)代謝，理想的保濕因子，在保濕的同時(shí)又是良好的透皮吸收促進(jìn)劑；能夠促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)皮膚傷口的修復(fù)、減少疤痕，增強(qiáng)免疫力等。

目前，中國公開文本cn105078928a公開了尼索地平醇質(zhì)體控釋貼劑及其制備方法，所述的醇質(zhì)體是在脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上添加高濃度的醇，而高濃度的醇有脫脂作用，可致局部皮膚干燥，同時(shí)藥物在皮內(nèi)儲(chǔ)留時(shí)間短，難以持續(xù)發(fā)揮療效。中國公開文本cn102085198a公開了通過皮膚施用舒芬太尼的透皮給藥系統(tǒng)；中國公開文本cn105168187a公開了一種透皮給藥系統(tǒng)，是將藥液和藥物細(xì)粉混合，涂布到水凝膠貼上，形成透皮給藥系統(tǒng)；中國公開文本cn105816443a公開了一種治療糖尿病的glp-1緩控釋駐極體透皮給藥系統(tǒng)，駐極體層、背襯層、含藥壓敏膠層和控釋膜層形成一貯存庫貼劑。這些公開提供的均為透皮給藥系統(tǒng)，在很大程度上避免了首過效應(yīng)、消化道反應(yīng)不良等弊端，同時(shí)提高了生物利用度。

迄今為止，含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法及其作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體在局部皮膚外用給藥中的應(yīng)用尚未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的首要目的在于提供一種含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法。該方法以醇脂質(zhì)體為透皮給藥的載體，在合成過程中添加透明質(zhì)酸，能顯著提高藥物的經(jīng)皮滲透性，使藥物在長時(shí)間內(nèi)維持高血藥濃度，保證藥效的持續(xù)發(fā)揮，可減少副反應(yīng)、給藥次數(shù)，方便患者的自我管理。

本發(fā)明另一目的在于提供上述方法制備的含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

本發(fā)明再一目的在于提供上述含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥載體在外用制劑、化妝品等領(lǐng)域中的應(yīng)用，特別是作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)載體在局部皮膚外用給藥中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的通過下述方案實(shí)現(xiàn)：

一種含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，具體包括以下步驟：

(1)按質(zhì)量百分比稱取原料：大豆卵磷脂1％～5％、膽固醇0.1％～1％、透明質(zhì)酸0.5％～1.5％、無水乙醇20％～50％、透皮藥物0.1％～1.5％、水余量；

(2)將大豆卵磷脂、膽固醇、透明質(zhì)酸、透皮藥物溶解于無水乙醇中，加熱至30～37℃使其溶解得混合溶液；

(3)將步驟(2)中得到的混合溶液在攪拌條件下加入蒸餾水，加入完畢后繼續(xù)攪拌0.5～1.5h，然后冷卻至室溫即得含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

步驟(1)所述的按質(zhì)量比稱取原料優(yōu)選為：大豆卵磷脂2.0％、膽固醇0.5％、透明質(zhì)酸1.0％、無水乙醇30％、透皮藥物1.0％、水余量；

步驟(1)中所述的透明質(zhì)酸為分子量范圍400000～1800000的小分子透明質(zhì)酸；

步驟(1)中所述的透皮藥物為鹽酸阿霉素、米諾地爾等；

步驟(3)中所述的攪拌是指攪拌速度為200～500r/min；

一種由上述方法制備得到的含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

上述的含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)，由于體系穩(wěn)定、透皮效率高，有利于攜帶藥物進(jìn)入皮膚深層并促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收，在外用制劑、化妝品等領(lǐng)域中具有很廣泛的應(yīng)用。

本發(fā)明的機(jī)理為：

本發(fā)明在醇脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上添加透明質(zhì)酸，通過穿透細(xì)胞進(jìn)入、經(jīng)細(xì)胞間隙穿透、經(jīng)皮膚附件管道開口處進(jìn)入毛囊，提高其靶向性和促進(jìn)皮膚透皮吸收；以醇脂質(zhì)體為透皮給藥的載體，將需透皮的藥物包封于醇脂質(zhì)體中，提高藥物的經(jīng)皮滲透性，有利于藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)，從而發(fā)揮局部治療或全身治療作用，且具有靶向毛囊的優(yōu)勢(shì)。與現(xiàn)有技術(shù)相比較，功效成分的皮膚通過率倍量增加，藥物用量極大的減少，充分發(fā)揮了藥物各組分的藥效作用，方便了醫(yī)者對(duì)患者的便捷治療，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：

(1)透明質(zhì)酸是人體表皮層及真皮層的主要基質(zhì)之一，具有良好的生物相容性，改善皮膚營養(yǎng)代謝，理想的保濕因子，在保濕的同時(shí)又是良好的透皮吸收促進(jìn)劑；

(2)透明質(zhì)酸能夠促進(jìn)纖維細(xì)胞的增殖，促進(jìn)皮膚傷口的修復(fù)、減少疤痕，增強(qiáng)免疫力等；

(3)醇脂質(zhì)體為透皮給藥的載體可避免肝首過效應(yīng)明顯、生物利用度低等弊端；

(4)醇脂質(zhì)體透皮給藥系統(tǒng)可有效避免腸胃炎、腹瀉、胃腸道出血等消化道不良反應(yīng)；

(5)給藥次數(shù)少、給藥劑量可自我管理；

(6)含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)能顯著提高藥物的經(jīng)皮滲透速率，使血液中的藥物濃度達(dá)到治療濃度，從而快速發(fā)揮藥效；

(7)本發(fā)明透皮給藥系統(tǒng)物理以及化學(xué)穩(wěn)定性良好，制備的條件容易滿足，使用方便，滿足臨床用藥要求，具有很好的實(shí)用價(jià)值。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制備得到的樣品采用franz透皮擴(kuò)散儀測(cè)得的不同時(shí)間下通過鼠皮的累積透藥量。

圖2為實(shí)施例2制備得到的醇脂質(zhì)體-透明質(zhì)酸-鹽酸阿霉素的粒徑大小與分布。

圖3為實(shí)施例1制備得到的樣品對(duì)小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(3t3細(xì)胞)的細(xì)胞毒性。

圖4為實(shí)施例1制備得到的樣品對(duì)小鼠b16黑色素瘤細(xì)胞的抗腫瘤效果圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。

下列實(shí)施例中所用材料均可從商業(yè)渠道獲得。為了更好的說明本發(fā)明的透皮給藥系統(tǒng)透皮效果，實(shí)施例中用鹽酸阿霉素、米諾地爾等藥。

實(shí)施例1：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備

(1)按質(zhì)量百分比稱取原料：大豆卵磷脂2.0％、膽固醇0.5％、透明質(zhì)酸(分子量400000～1800000)1％、30％無水乙醇、水相余量、鹽酸阿霉素1％。

(2)將大豆卵磷脂、膽固醇、透明質(zhì)酸、鹽酸阿霉素溶解于無水乙醇中，30℃水浴鍋加熱使其完全溶解。

(3)隨后置于磁力攪拌器上，在30℃、300r·min^-1的密閉條件下攪拌，將蒸餾水注入步驟(2)所得溶液中，注完后繼續(xù)攪拌1.0h，冷卻至室溫，即得含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

實(shí)施例2：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備

(1)按質(zhì)量百分比稱取原料：大豆卵磷脂5.0％、膽固醇1.0％、透明質(zhì)酸1.5％、無水乙醇30％、水相余量、鹽酸阿霉素1.5％。

(2)將大豆卵磷脂、膽固醇、透明質(zhì)酸、鹽酸阿霉素溶解于無水乙醇中，30℃水浴鍋加熱使其完全溶解。

(3)隨后置于磁力攪拌器上，在30℃、300r·min^-1的密閉條件下攪拌，將蒸餾水注入醇溶液中，注完后繼續(xù)攪拌1.0h，冷卻至室溫，即得含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

實(shí)施例3：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的制備

(1)按質(zhì)量百分比稱取原料：大豆卵磷脂3.0％、膽固醇0.8％、透明質(zhì)酸1％、無水乙醇30％、水相余量、鹽酸阿霉素1.0％。

(2)將大豆卵磷脂、膽固醇、透明質(zhì)酸、鹽酸阿霉素、溶解于無水乙醇中，30℃水浴鍋加熱使其完全溶解。

(3)隨后置于磁力攪拌器上，在30℃、300r·min^-1的密閉條件下攪拌，將蒸餾水注入醇溶液中，注完后繼續(xù)攪拌1.0h，冷卻至室溫，即得含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)。

實(shí)施例4：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的透皮給藥系統(tǒng)的體外皮膚滲透性測(cè)試

對(duì)實(shí)施例1制備得到的樣品采用franz透皮擴(kuò)散儀進(jìn)行體外皮膚滲透性試驗(yàn)，結(jié)果見圖1所示，具體操作如下：小鼠一只，戊巴比妥鈉(40mg/kg)腹腔注射麻醉后，放血處死小鼠，并用電剃刀除去腹部鼠毛，取下已去毛的鼠皮。用沾有生理鹽水的脫脂棉除去皮下脂肪，備用。取已經(jīng)備好的小鼠皮膚固定在franz擴(kuò)散池中，透皮擴(kuò)散有效面積約為2.92cm²，接收池體積約為12ml，使液面與皮膚內(nèi)層緊密接觸，接受液為pbs(ph7.4)，體積12ml。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程恒溫(37+0.2)℃，300r/min攪拌。

用移液槍取實(shí)施例1制備好的樣品3ml加于上層供應(yīng)室中，并用保鮮膜密封，同時(shí)覆蓋一層錫箔紙避光。在規(guī)定時(shí)間(0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、18.0、24.0h)抽取接受液2.0ml，并立即補(bǔ)充同溫接受液2.0ml，得到透有藥物的接受液，4℃冰箱保存。透有樣品的接受液經(jīng)過濾紙過濾和pbs液稀釋后，用uv-2550紫外分光光度計(jì)測(cè)定染料的吸收值，通過計(jì)算(計(jì)算方法是本領(lǐng)域公知)得樣品隨時(shí)間變化透過皮膚的累積量，以及透過皮膚的最大值。結(jié)果如圖1所示，含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體載鹽酸阿霉素可透過皮膚，與醇脂質(zhì)體載鹽酸阿霉素、無水乙醇載鹽酸阿霉素、水載鹽酸阿霉素相比較，透皮效率高且透過皮膚的藥物累積量最大。同時(shí)從2h開始，鼠皮內(nèi)側(cè)顏色有由無色變?yōu)闉榧t色化，接受液pbs的顏色也會(huì)由無色變?yōu)槲⒓t色，與鹽酸阿霉素的顏色保持了一致，說明了含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體載鹽酸阿霉素能夠透過皮膚，同時(shí)與其他組相比較，該試驗(yàn)組透皮效率高、透過皮膚的藥物累積量最大。

實(shí)施例5：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的粒徑大小與分布

對(duì)實(shí)施例2制備得到的樣品，利用激光粒度儀測(cè)定粒度大小和分布，結(jié)果顯示醇脂質(zhì)體、醇脂質(zhì)體-鹽酸阿霉素-透明質(zhì)酸、醇脂質(zhì)體-透明質(zhì)酸平均粒徑為1000nm。如圖2所示，平均粒徑較小，容易穿透皮膚屏障，攜帶藥物進(jìn)入皮膚深層并促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收。

實(shí)施例6：含有透明質(zhì)酸的醇脂質(zhì)體的細(xì)胞毒性和抗腫瘤效果測(cè)定

對(duì)實(shí)施例1制備得到的樣品進(jìn)行細(xì)胞毒性和抗腫瘤效果測(cè)定，結(jié)果分別如圖3、圖4所示。具體操作如下：將實(shí)施例1制備得到的樣品配置成不同濃度1:30、1:20、1:10、1:3、1:2，利用小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(3t3細(xì)胞)進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)定，結(jié)果如圖3顯示，根據(jù)實(shí)施例1制備得到的樣品對(duì)正常細(xì)胞毒性很低；利用b16黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行抗腫瘤效果測(cè)定，結(jié)果如圖4顯示，根據(jù)實(shí)施例1制備得到的樣品對(duì)腫瘤細(xì)胞具有很好的抗腫瘤效果，可見醇脂質(zhì)體攜藥已進(jìn)入皮膚深層并促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收。

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。