本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種用于減肥的含奧利司他的藥物組合物。

背景技術(shù)：

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的迅速發(fā)展，人民的生活水平不斷提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)也發(fā)生了巨大的變化，肥胖問題越來越嚴(yán)重。肥胖癥是機(jī)體能量收支失衡引起的代謝性疾病，主要是由人們的不良飲食習(xí)慣、生活習(xí)慣，以及環(huán)境和遺傳等因素引起的慢性代謝性疾病，也是高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心肌梗塞等多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素，被世界衛(wèi)生組織被評(píng)為是影響人類健康的第五大危險(xiǎn)因素。

近年來，由于人們的生活壓力大、節(jié)奏快和對(duì)健康知識(shí)的缺乏，超重與肥胖現(xiàn)象出現(xiàn)了年輕化的趨勢(shì)，大多數(shù)兒童青少年已躍然成為肥胖一族。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥已經(jīng)嚴(yán)重危害到青少年的生長(zhǎng)和發(fā)育。

奧利司他的化學(xué)名為N-甲酰-L-亮氨酸(s)-1[(2s，3s)-3-己基-4氧基-2-環(huán)氧丙基甲基]十二酯，也稱四氫脂抑素(THL)，是一種半合成的脂抑素衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示，

奧利司他(orlistat)系由羅氏制藥公司研發(fā)脂肪酶抑制劑類減肥藥，商品名Xenical，上個(gè)世紀(jì)九十年代末率先在歐美上市，2001年在中國(guó)上市，并于2005年被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為非處方藥。奧利司他以其Ⅱ晶型的膠囊劑與片劑供藥用，服用本品后，攝入的脂肪中1/3不被吸收而從腸道排出，從而達(dá)到減肥效果。常用劑量為隨餐一次口服120毫克，3～6個(gè)月可減重7～10千克，此外，奧利司他也是目前國(guó)內(nèi)外唯一一種不影響食欲、不作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)減肥藥，安全性特征優(yōu)越。

然而由于奧利司他主要作用于消化道，長(zhǎng)期使用會(huì)造成一系列的胃腸道不良反應(yīng)，如油性斑點(diǎn)、帶便性胃腸排氣、大便緊急感、脂(油)性例、脂肪瀉、排便增加、大便失禁等，從而限制了本品的應(yīng)用。此外，Pamela Morales等的研究證實(shí)，奧利司他用藥后未被吸收的脂肪進(jìn)入結(jié)腸，會(huì)升高糞便內(nèi)糞鈣衛(wèi)蛋白(炎癥的生物標(biāo)記物之一)、升高糞水的氧化活性，并可使結(jié)腸內(nèi)菌群發(fā)生微小的變化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于單服奧利司他存在胃腸道反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，本發(fā)明提供一種用于減肥的含奧利司他的藥物組合物，在保持目前市售奧利司他產(chǎn)品的減肥效果的前提之下，降低其胃腸道不良反應(yīng)。

本發(fā)明提供一種用于減肥的含奧利司他的藥物組合物，所述的藥物組合物含有奧利司他和低聚糖。

進(jìn)一步地，所述的奧利司他與低聚糖的重量比為1:0.1～0.9。

優(yōu)選地，所述的奧利司他與低聚糖的重量比為1:0.2～0.6。

進(jìn)一步地，所述的低聚糖選自低聚果糖、低聚木糖與大豆低聚糖中的至少一種。

進(jìn)一步地，所述藥物組合物可以通過藥物制劑領(lǐng)域中已知的方法來制備，例如，參見崔福德主編，《藥劑學(xué)》(第7版)(人民衛(wèi)生出版社出版)，共通過引用并入本文。具體的，可以將奧利司他、白藜蘆醇和低聚糖與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑相混合，所述賦形劑例如檸檬酸或磷酸二鈣，或者：(a)填充劑或增量劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，纖維素衍生物、淀粉、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和金合歡樹膠；(c)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(d)溶液緩凝劑，例如，石蠟；(e)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；(f)潤(rùn)濕劑，例如，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂等；(g)吸附劑，例如高嶺土和皂粘土；和(h)潤(rùn)滑劑，例如，滑石粉，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚二醇、月桂基硫酸鈉或它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型還包括緩沖劑。

優(yōu)選地，所述的藥物組合物為口服固體制劑。

更優(yōu)選地，所述的藥物組合物為膠囊劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：

本發(fā)明通過大量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧利司他與低聚糖組合應(yīng)用于治療或預(yù)防肥胖癥時(shí)取得了意料不到的效果。一方面，動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，含有奧利司他與低聚糖的藥物組合物對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠的減肥作用與奧利司他相當(dāng)，而試驗(yàn)動(dòng)物用本發(fā)明提供的藥物組合物所致的動(dòng)物排油程度顯著低于奧利司他。另一方面，令人驚訝的，體外溶出研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所披露的含有奧利司他與低聚糖的組合物中奧利司他的溶出行為優(yōu)于市售的奧利司他膠囊。

附圖說明

圖1為市售奧利司他膠囊的溶出曲線。

圖2為實(shí)施例1制備得到的含有奧利司他與低聚果糖的膠囊的溶出曲線。

圖3為實(shí)施例2制備得到的含有奧利司他與低聚木糖的膠囊的溶出曲線。

圖4為實(shí)施例3制備得到的含有奧利司他與大豆低聚糖的膠囊的溶出曲線。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1含奧利司他與低聚果糖的膠囊劑制備

處方：(以1000粒計(jì))：

制備工藝：

十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、低聚果糖粉末用前均過80目篩。稱取處方量的十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、低聚果糖粉末，先將少量十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素、奧利司他、低聚果糖混合均勻，過80目篩兩遍?；旌虾蟮姆勰┚徛尤牒?0％聚維酮K30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱烘干6小時(shí)，取出20目篩整粒，裝入0號(hào)膠囊即得。

實(shí)施例2含奧利司他與低聚木糖的膠囊劑制備

處方：(以1000粒計(jì))：

制備工藝：

十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、低聚木糖粉末用前均過80目篩。稱取處方量的十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、低聚木糖粉末，先將少量十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素、奧利司他、低聚木糖混合均勻，過80目篩兩遍?；旌虾蟮姆勰┚徛尤牒?0％聚維酮K30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱烘干6小時(shí)，取出20目篩整粒，裝入0號(hào)膠囊即得。

實(shí)施例3含有奧利司他與大豆低聚糖的膠囊

處方：(以1000粒計(jì))：

制備工藝：

十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、大豆低聚糖粉末用前均過80目篩。稱取處方量的十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉、微晶纖維素、奧利司他、大豆低聚糖粉末，先將少量十二烷基硫酸鈉、聚維酮K30、羧甲淀粉鈉混合均勻，再加入微晶纖維素、奧利司他、低聚果糖混合均勻，過80目篩兩遍?；旌虾蟮姆勰┚徛尤牒?0％聚維酮K30的50％乙醇溶液，制軟材，20目擠壓過篩制顆粒，濕顆粒置30℃鼓風(fēng)干燥箱烘干6小時(shí)，取出20目篩整粒，裝入0號(hào)膠囊即得。

實(shí)施例4含有奧利司他與低聚糖的藥物組合物的體外溶出試驗(yàn)

照中國(guó)藥典2015版二部附錄ⅩC漿法測(cè)定市售奧利司他膠囊(中山萬漢醫(yī)藥科技有限公司提供，批號(hào)0015869)與實(shí)施1～3中制備得到含有奧利司他與低聚糖膠囊的溶出度(3.5％十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì))。各種膠囊各時(shí)間點(diǎn)下的平均溶出度如下表所示，而各種膠囊的溶出曲線如圖1～4所示。

體外溶出研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所披露的含有奧利司他與低聚糖的組合物中奧利司他的溶出行為優(yōu)于市售的奧利司他膠囊。

實(shí)施例5含有奧利司他與低聚糖的藥物組合物對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠的減肥作用

1材料

1.1藥物

120mg奧利司他膠囊(中山萬漢醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)0015869)；實(shí)施例1制備得到的含有奧利司他與低聚果糖的膠囊；實(shí)施例2制備得到的含有奧利司他與低聚木糖的膠囊；實(shí)施例3制備得到的含有奧利司他與大豆低聚糖的膠囊。所有膠囊均在臨用前取出內(nèi)容物，用0.5％羧甲基纖維素鈉溶液配成3g/L的灌胃液，按60mg/kg/d的劑量灌胃(依奧利司他計(jì))；藥用級(jí)低聚果糖、低聚木糖、大豆低聚糖(均由深圳維得力生物工程有限公司提供)，臨用前用0.5％羧甲基纖維素鈉分別配成0.4g/L、0.375g/L與0.25g/L的灌胃液，分別按8mg/kg/d、7.5mg/kg/d與5mg/kg/d的劑量灌胃。

1.2動(dòng)物和飼料

雄性清潔級(jí)SD大鼠，由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，許可證號(hào)SCXK(粵)2015-0019，體重75g～85g。普通飼料和營(yíng)養(yǎng)型均由中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，兩者的組成成分如下表所示。

2方法

2.1造模、分組及給藥

依據(jù)《中藥藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)》中肥胖癥藥效學(xué)研究與評(píng)價(jià)方法，采用預(yù)防肥胖模型法，選取80只SD大鼠作為試驗(yàn)動(dòng)物，按體重隨機(jī)分為8組，每組n＝10，各組所用藥物與飼料如下所示。

A組：普通飼料

B組：營(yíng)養(yǎng)飼料

C組：營(yíng)養(yǎng)飼料+奧利司他60mg/kg/d

D組：普通飼料+低聚果糖8mg/kg/d

E組：普通飼料+低聚木糖7.5mg/kg/d

F組：普通飼料+大豆低聚糖5mg/kg/d

G組：營(yíng)養(yǎng)飼料+奧利司他60mg/kg/d+低聚果糖8mg/kg/d

H組：營(yíng)養(yǎng)飼料+奧利司他60mg/kg/d+低聚木糖7.5mg/kg/d

I組：營(yíng)養(yǎng)飼料+奧利司他60mg/kg/d+大豆低聚糖5mg/kg/d

各組動(dòng)物均于每天上午9時(shí)被提供以對(duì)應(yīng)的飼料，晚上7時(shí)取走食物，每天定量給藥(以多數(shù)動(dòng)物吃完為原則每日調(diào)整飼料給予量)。C～I(xiàn)組每天上午9時(shí)與下午3時(shí)分別兩次按10mL/kg劑量用對(duì)應(yīng)藥物溶于0.5％羧甲基纖維素鈉的溶液灌胃，連續(xù)7周。

所有動(dòng)物均單籠飼養(yǎng)。

2.2評(píng)價(jià)指標(biāo)

每周稱量一次體重；觀察統(tǒng)計(jì)A組、B組、C組、G組、H組與I組內(nèi)每天毛發(fā)上沾有油脂(肉眼可見光亮)的動(dòng)物數(shù)量，并按周進(jìn)行綜合統(tǒng)計(jì)，以t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

3結(jié)果

3.1體重變化情況

注：與A組比較，^**P<0.01；與B組比較，^#P<0.05。

結(jié)果顯示，治療前，B、C、D、E、F、G、H、I組分別與A組比較的P>0.05，說明治療前各組動(dòng)物體重的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

治療7周后，就體重值與體重的增加值而言，B組與A組比較的P<0.01，說明營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠造模成功；D、E、F組分別與A組比較的P>0.05，說明低聚果糖、低聚木糖與大豆低聚糖均對(duì)大鼠體重?zé)o影響；C、G、H、I組與B組比較的P<0.05，說明單獨(dú)給予奧利司他或給予奧利司他與三種低聚糖的復(fù)方可有效抑制營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠的體重增加；G、H、I組分別與C組比較的P>0.05，說明奧利司他與三種低聚糖的復(fù)方對(duì)營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠體重增加的抑制作用均與單獨(dú)的奧利司他相當(dāng)。

3.2毛發(fā)出現(xiàn)油脂分布的動(dòng)物(只·次)

結(jié)果顯示，與C組比較，G組大鼠毛發(fā)出現(xiàn)油脂分布的動(dòng)物數(shù)量顯著減少(P<0.05)，表明奧利司他與低聚果糖的復(fù)方可有效改善營(yíng)養(yǎng)性肥胖癥大鼠的胃腸道反應(yīng)；與G組比較，H組和I組大鼠毛發(fā)出現(xiàn)油脂分布的動(dòng)物數(shù)量顯著減少(P<0.01)，表明含有奧利司他與低聚木糖以及奧利司他與大豆低聚糖的組合物給藥后動(dòng)物的排油程度顯著低于含有奧利司他與低聚果糖的組合物。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。