本發(fā)明屬于復(fù)合材料領(lǐng)域，尤其涉及一種載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物和維生素A及其衍生物的深加工方法。

背景技術(shù)：

維生素A(Vitamin A)是一種重要、極易缺乏的，為人體維持正常代謝和機(jī)能所必需的脂溶性維生素，最早由美國科學(xué)家Elmer McCollum和Margaret Davis于1912-1914年之間發(fā)現(xiàn)，Margaret Davis等人從鱘魚肝臟中提取出一種黃色黏稠液體-維生素A。狹義維生素A即視黃醇，廣義維生素A還包括視黃醛、視黃酸、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯等在內(nèi)的視黃醇衍生物，目前市售的維生素A主要為維生素A醋酸酯和維生素A棕櫚酸酯。維生素A具有多方面的生理功能，在維持視力、免疫功能、生長發(fā)育、抑制腫瘤生長、改善貧血等方面發(fā)揮著重要的作用。維生素A棕櫚酸酯(Vitamin A palmitate，VAP)與維生素A具有相似的結(jié)構(gòu)，不溶于水，溶于乙醇，極易溶于正己烷、二氯甲烷、石油醚等非極性的有機(jī)溶劑，對(duì)酸、堿、光、熱、氧氣以及濕度敏感。維生素A及其衍生物作為人體必須的營養(yǎng)物質(zhì)，機(jī)體自身不能合成，只能靠從食物中補(bǔ)充。為了保證機(jī)體正常的生理功能，必須提高維生素A及其衍生物的穩(wěn)定性。

目前關(guān)于改善維生素A穩(wěn)定性的液體制劑專利報(bào)道主要有維生素A納米乳(CN 103520101 B)、維生素A脂質(zhì)體(CN 1245153C和CN105496801 A)和維生素A膠束(CN 103565676 B)，這些液體制劑含有乳化劑和防腐劑，且所得的產(chǎn)品呈液體狀態(tài)，不利于包裝、存儲(chǔ)和運(yùn)輸。改善維生素A穩(wěn)定性的固體制劑的技術(shù)主要是微囊化，國內(nèi)外關(guān)于維生素A微囊的專利報(bào)道主要有CN 10219816 A、CN 1022579397 B、US6124274、US6328995、US7279180和US20130177619等，但維生素A微囊需要在添加抗氧劑和表面活性劑的情況下才能使制劑中維生素A具有較好的穩(wěn)定性。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物和維生素A及其衍生物的深加工方法，維生素A及其衍生物在本發(fā)明提供的復(fù)合物中具有較高的穩(wěn)定性。

本發(fā)明提供了一種載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物，包括：

環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架；

負(fù)載在所述骨架上的維生素，所述維生素為維生素A和/或其衍生物。

優(yōu)選的，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架包括經(jīng)酸化的氫氧化鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)酸化的碳酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)交聯(lián)的氫氧化鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)交聯(lián)的碳酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、酒石酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料和醋酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的平均粒徑為50nm～50μm。

優(yōu)選的，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的比表面積為500～1000m²/g。

優(yōu)選的，所述復(fù)合物中維生素的含量≥2wt％。

優(yōu)選的，所述維生素A衍生物包括視黃醛、視黃酸、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯中的一種或多種。

本發(fā)明提供了一種維生素A及其衍生物的深加工方法，包括以下步驟：

環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合，得到載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物；

所述維生素為維生素A和/或其衍生物。

優(yōu)選的，所述混合的方式為加熱攪拌。

優(yōu)選的，所述加熱攪拌的溫度為20～60℃；所述加熱攪拌的轉(zhuǎn)數(shù)為200～800rpm；所述加熱攪拌的時(shí)間為0.5～6h。

優(yōu)選的，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合后，依次進(jìn)行固液分離和干燥，得到載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物和維生素A及其衍生物的深加工方法。本發(fā)明提供的復(fù)合物包括環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架；負(fù)載在所述骨架上的維生素，所述維生素為維生素A和/或其衍生物。本發(fā)明以環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架作為固體藥物儲(chǔ)庫，安全性高，生物相容性好；維生素填充在環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架中，具有較高的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的復(fù)合物在60℃條件下熱處理10天后降解≤40％，40℃條件下放置90天后降解≤20％，熱穩(wěn)定性優(yōu)于巴斯夫維生素A粉。本發(fā)明提供的深加工方法包括以下步驟：環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合，得到載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物；所述維生素為維生素A和/或其衍生物。本發(fā)明提供的深加工方法能夠制得穩(wěn)定性良好的載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物，該方法的工藝簡(jiǎn)單可控，無需昂貴的設(shè)備。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本發(fā)明提供的深加工方法制得的復(fù)合物載藥量高，晶型良好，粒徑均勻可控。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)提供的附圖獲得其他的附圖。

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例2提供的酸化CD-MOFs載藥前后的氣體吸附曲線圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例3提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例4提供的SEM圖；

圖5是本發(fā)明實(shí)施例4提供的粒徑分布圖；

圖6是本發(fā)明實(shí)施例4提供的PXRD圖；

圖7是本發(fā)明實(shí)施例5提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖；

圖8是本發(fā)明實(shí)施例6提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖；

圖9是本發(fā)明實(shí)施例7提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖；

圖10是本發(fā)明實(shí)施例8提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖；

圖11是本發(fā)明實(shí)施例9提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖；

圖12是本發(fā)明實(shí)施例10提供的樣品于40℃條件下放置的降解曲線圖；

圖13是本發(fā)明實(shí)施例11提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖；

圖14是本發(fā)明實(shí)施例12提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供了一種載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物，包括：

環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架；

復(fù)合在所述骨架上的維生素，所述維生素為維生素A和/或其衍生物。

本發(fā)明提供的復(fù)合物包括環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和復(fù)合在所述骨架上的維生素。其中，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架為環(huán)糊精與金屬鹽形成的骨架材料。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精包括但不限于：α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精和羧甲基-β-環(huán)糊精中的一種或多少，優(yōu)選γ-環(huán)糊精；所述金屬鹽中的金屬離子包括但不限于Li⁺、K⁺、Rb⁺、Cs⁺、Na⁺、Mg²⁺、Cd²⁺、Sn²⁺、Ag⁺、Yb⁺、Ba²⁺、Sr²⁺、Ca²⁺、Pb²⁺或La³⁺，優(yōu)選為K⁺；所述金屬鹽中的陰離子包括但不限于OH^-、NO₃^-、HCO₃^-、CO₃^2-、C₄H₄O₆^2-、CH₃COO^-、SCN^-、C₆H₅COOH＝C₆H₅COO^-、Cl^-、Br^-、I^-、O₂^-、S₂^-、HS^-、HSO₄^-、ClO^-、ClO₃^-或MnO₄^-，優(yōu)選為OH^-、CO₃^2-、C₄H₄O₆^2-或CH₃COO^-，更優(yōu)選為OH^-或CO₃^2-。在本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施例中，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架包括但不限于經(jīng)酸化的氫氧化鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)酸化的碳酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)交聯(lián)的氫氧化鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、經(jīng)交聯(lián)的碳酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料、酒石酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料和醋酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料中的一種或多種。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的平均粒徑優(yōu)選為50nm～50μm，更優(yōu)選為100nm～10μm，具體可為100nm～1000nm(即納米級(jí))或1μm～10μm(即微米級(jí))；所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的比表面積優(yōu)選為500～1000m²/g，更優(yōu)選為750～850m²/g。

本發(fā)明對(duì)所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的來源沒有特別限定，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架制備方式進(jìn)行制備即可，可以按照以下方式制備得到：

金屬鹽和環(huán)糊精在水中混合后，進(jìn)行反應(yīng)，得到環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架。

在本發(fā)明提供的上述制備方法中，直接將金屬鹽和環(huán)糊精在水中混合。其中，所述金屬鹽和環(huán)糊精的用量摩爾比優(yōu)選(6～10)：1為，更優(yōu)選為8:1?；旌虾?，加熱反應(yīng)。其中，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為40～70℃，更優(yōu)選為50℃；所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1～4h，更優(yōu)選為2h。反應(yīng)結(jié)束后，靜置一段時(shí)間，得到環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架。在本發(fā)明中，為使所得環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架晶體能夠更快析出，優(yōu)選在進(jìn)行反應(yīng)之前，在反應(yīng)體系中預(yù)加一定量的有機(jī)溶劑；其中，所述有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈中的一種或多種；所述有機(jī)溶劑與環(huán)糊精的體積/質(zhì)量比優(yōu)選為(15～20)mL：1g，更優(yōu)選為18.4mL:1g。在本發(fā)明中，為控制最終制得的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架尺寸，優(yōu)選在金屬鹽和環(huán)糊精反應(yīng)一定時(shí)間后，在反應(yīng)體系中加入尺寸調(diào)節(jié)劑；其中，所述尺寸調(diào)節(jié)劑包括但不限于聚乙二醇(簡(jiǎn)稱：PEG)、聚乙二醇衍生物、聚維酮(簡(jiǎn)稱：PVP)、聚維酮衍生物、失水山梨醇單月桂酸酯(簡(jiǎn)稱：司盤)、失水山梨醇單月桂酸酯衍生物、聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯月桂醇醚衍生物、乳化劑OP(其成分為壬烷基酚聚氧乙烯醚縮合物)、壬烷基酚聚氧乙烯醚縮合物衍生物、乳百靈A(其成分為聚氧乙烯脂肪醇醚)、聚氧乙烯脂肪醇醚衍生物、普流羅尼(其成分為聚氧乙烯聚丙二醇縮合物)、聚氧乙烯聚丙二醇縮合物衍生物、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉衍生物、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉衍生物、十六烷基三甲基溴化銨(簡(jiǎn)稱：CTAB)、十六烷基三甲基溴化銨衍生物、十二烷基二甲基芐基溴化銨(簡(jiǎn)稱：苯扎溴銨)和十二烷基二甲基芐基溴化銨衍生物中的一種或幾種；所述聚乙二醇優(yōu)選為PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 800、PEG 1000、PEG 1500、PEG 2000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 10000或PEG 20000，更優(yōu)選為PEG 2000、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、PEG 10000或PEG 20000，最優(yōu)選為PEG 20000；所述聚維酮優(yōu)選為PVP K12、PVP K15、PVP K17、PVP K25、PVP K30、PVP K60、PVP K90或PVP K120；所述失水山梨醇單月桂酸酯優(yōu)選為司盤20、司盤40、司盤60或司盤80。所述尺寸調(diào)節(jié)劑與環(huán)糊精的質(zhì)量比優(yōu)選為2：(3～8)，更優(yōu)選為2:5。在本發(fā)明中，為提高制取的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的純凈度，優(yōu)選對(duì)制得的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架進(jìn)行洗滌和干燥。

在本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施例中，若環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架為經(jīng)酸化的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架，則可按照以下方式進(jìn)行酸化處理：

將未酸化的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架混懸于含酸的有機(jī)溶劑中，進(jìn)行振搖孵育，得到經(jīng)酸化的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架。其中，所述酸包括但不限于冰醋酸、甲酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、偏酒石酸、蘋果酸或己二酸，鹽酸、磷酸和硫酸中的一種或多種，優(yōu)選冰醋酸；所述有機(jī)溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮和乙腈中的一種或多種，優(yōu)選乙醇；所述酸與有機(jī)溶劑的體積比優(yōu)選為1：(5～20)，更優(yōu)選為1:10；所述振搖孵育的時(shí)間優(yōu)選為0.5～6h，更優(yōu)選為2h；所述振搖孵育的溫度優(yōu)選為20～45℃，更優(yōu)選為25℃。在本發(fā)明中，為提高制取的經(jīng)酸化的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的純凈度，優(yōu)選對(duì)制得的經(jīng)酸化的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架進(jìn)行洗滌和干燥。

在本發(fā)明提供的一個(gè)實(shí)施例中，若環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架為經(jīng)交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架，則可按照以下方式進(jìn)行交聯(lián)處理：

在交聯(lián)劑與催化劑存在下，未交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架在介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)，得到經(jīng)交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架。其中，所述反應(yīng)介質(zhì)包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、水或乙醇，優(yōu)選為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，更優(yōu)選為二甲基甲酰胺；所述交聯(lián)劑包括但不限于羰二咪唑、二碳酸酯、碳酸二苯酯、碳酸二甲酯、異氰酸酯、有機(jī)二酐或檸檬酸，優(yōu)選為碳酸二苯酯；所述未交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架與交聯(lián)劑的質(zhì)量比優(yōu)選為(0.5～5)：1，更優(yōu)選為1:1；所述的催化劑包括但不限于N,N-二甲基環(huán)己胺、雙(2-二甲氨基乙基)醚、N,N,N',N'-四甲基亞烷基二胺、三乙胺、N,N-二甲基芐胺、固胺、N-乙基嗎啉、N,N’-二乙基哌嗪、三乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺(縮寫：DMEA)、吡啶或N,N’-二甲基吡啶，優(yōu)選為三乙胺；所述未交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架與催化劑的質(zhì)量/體積比優(yōu)選為(1.5～2)g：1mL，更優(yōu)選為1.7g:1mL；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為60～90℃，更優(yōu)選為70～80℃；所述反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1～48h，優(yōu)選為4～24h，更優(yōu)選為12～24h，最優(yōu)選為24h。在本發(fā)明中，為提高制取的經(jīng)交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的純凈度，優(yōu)選對(duì)制得的經(jīng)交聯(lián)的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架進(jìn)行洗滌和干燥。

在本發(fā)明中，所述維生素負(fù)載在所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架上，即負(fù)載在所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架的表面和孔道中，所述維生素為維生素A和/或其衍生物。其中，所述維生素A又稱為視黃醇，所述維生素A衍生物包括但不限于視黃醛、視黃酸、視黃醇乙酸酯和視黃醇棕櫚酸酯中的一種或多種。在本發(fā)明中，所述復(fù)合中維生素的含量優(yōu)選≥2wt％，更優(yōu)選≥5wt％，最優(yōu)選≥10wt％，具體可為5～15wt％；所述復(fù)合物中環(huán)糊精與維生素的摩爾比優(yōu)選為(2～20)：1，更優(yōu)選為(3～8)：1，最優(yōu)選為(4～5)：1。

在本發(fā)明中，60℃條件下熱處理10天，所述復(fù)合物中維生素的降解優(yōu)選≤40％，更優(yōu)選≤30％，最優(yōu)選≤20％；40℃條件放置90天，所述復(fù)合物中維生素A及其衍生物的降解優(yōu)選≤20％，更優(yōu)選≤10％。

本發(fā)明以環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架作為藥物儲(chǔ)庫，安全性高，生物相容性好；維生素填充在環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架中，具有較高的穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的復(fù)合物在60℃條件下熱處理10天后降解≤40％，40℃條件下放置90天后降解≤20％，熱穩(wěn)定性優(yōu)于巴斯夫維生素A粉。

本發(fā)明提供了一種維生素A及其衍生物的加工方法，包括以下步驟：

環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合，得到載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物；

所述維生素為維生素A和/或其衍生物。

在本發(fā)明提供的方法中，直接將環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合。其中，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在上文中已經(jīng)介紹，在此不再贅述；所述液體介質(zhì)包括但不限于壬醇(n-hexane)、二氯甲烷(DCM)、異丙醇(Isopropanol)、乙醇(Ethanol)、丙酮(acetone)、乙腈(acetonitrile)和二甲基甲酰胺(DMF)中的一種或多種；所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素的質(zhì)量比優(yōu)選為(1～10)：(1～2)，更優(yōu)選為5:2。在本發(fā)明中，優(yōu)選先將維生素與液體介質(zhì)混合，得到混合液；再將環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架與所述混合液混合。其中，所述混合液中維生素的濃度優(yōu)選為20～60mg/mL，具體可為30mg/mL、40mg/mL或50mg/mL。在本發(fā)明中，所述環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中進(jìn)行混合的方式優(yōu)選為加熱攪拌。其中，所述加熱攪拌的溫度優(yōu)選為20～60℃，更優(yōu)選為30～50℃，最優(yōu)選為40℃；所述加熱攪拌的轉(zhuǎn)數(shù)優(yōu)選為200～800rpm，更優(yōu)選為300～600rpm，最優(yōu)選為400rpm；所述加熱攪拌的時(shí)間優(yōu)選為0.5～6h，更優(yōu)選為1～4h，最優(yōu)選為2h。

環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中混合一定時(shí)間后，得到載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物。為將所述復(fù)合物從液體介質(zhì)中分離出來，對(duì)優(yōu)選對(duì)混合體系依次進(jìn)行固液分離和干燥。其中，所述固液分離的方式優(yōu)選為離心分離；所述離心分離的轉(zhuǎn)數(shù)優(yōu)選為1000～5000rpm，更優(yōu)選為2000～4000rpm，最優(yōu)選為3000rpm；所述離心分離的時(shí)間優(yōu)選為3～10min，更優(yōu)選為4～8min，最優(yōu)選為5min。所述干燥的方式優(yōu)選為真空干燥；所述干燥的溫度優(yōu)選為30～60℃，更優(yōu)選為35～50℃，最優(yōu)選為40℃。

本發(fā)明提供的加工方法能夠制得穩(wěn)定性良好的載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物，該方法的工藝簡(jiǎn)單可控，無需昂貴的設(shè)備。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用本發(fā)明提供的加工方法制得的復(fù)合物載藥量高，晶型良好，粒徑均勻可控。

本發(fā)明提供的上述整體技術(shù)方案和優(yōu)選技術(shù)方案，至少具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(a)本發(fā)明提供的復(fù)合物能顯著地改善維生素A及其衍生物的穩(wěn)定性。

(b)本發(fā)明的提供的加工方法簡(jiǎn)便快速，無需大型設(shè)備，在加工過程中無苛刻條件，節(jié)約了能源。

(c)本發(fā)明的提供的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架方法制得的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料的尺寸規(guī)則，產(chǎn)率高。

(d)本發(fā)明以環(huán)糊精作為主要原材料，對(duì)人體無害，利于工業(yè)化生產(chǎn)制備。

(e)在本發(fā)明提供的加工方法中，在環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素A及其衍生物進(jìn)行混合時(shí)所用的液體介質(zhì)優(yōu)選為乙醇，無毒，對(duì)人體無害，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

(f)在本發(fā)明提供的加工方法中，環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架和維生素在液體介質(zhì)中進(jìn)行混合的方式優(yōu)選為加熱攪拌，該方式非常簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)。

為更清楚起見，下面通過以下實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說明。

在本申請(qǐng)的下述實(shí)施例中，為精簡(jiǎn)描述，將γ-環(huán)糊精縮寫為γ-CD；將的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架縮寫為CD-MOFs；氫氧化鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料縮寫為KOH-CD-MOFs；將碳酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料縮寫為K₂CO₃-CD-MOFs；將醋酸鉀環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架材料縮寫為CH₃COOK-CD-MOFs；將載維生素A及其衍生物的環(huán)糊精-金屬有機(jī)骨架復(fù)合物縮寫為CD-MOFs-VAP復(fù)合物，其中VAP表示維生素A及其衍生物；

實(shí)施例1

不同粒徑的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物的制備

將3.26gγ-CD、1.12g KOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，pH約為11～13，產(chǎn)率約80％。

將3.26gγ-CD、1.12g KOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入等體積的甲醇后，再加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性納米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑100～1000nm)，pH約為11～13，產(chǎn)率約80％。

分別稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs和堿性納米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs和經(jīng)酸化的納米級(jí)CD-MOFs。若將所述經(jīng)酸化的CD-MOFs的溶解于水中，制成10mg/mL的水溶液，其pH約為5-8。

分別稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs和經(jīng)酸化的納米級(jí)CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物分為兩份，一份用乙醇洗滌，一份不洗滌，兩份下沉物均在40℃下真空干燥，即得洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物、未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物，以及洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物、未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯含量測(cè)試：

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化CD-MOFs復(fù)合物，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。計(jì)算樣品中維生素A棕櫚酸酯的含量(即載藥量)，維生素A棕櫚酸酯含量＝樣品中維生素A棕櫚酸酯的重量/樣品總重量×100％。

維生素A棕櫚酸酯載藥量測(cè)試結(jié)果如圖1所示，圖1是本發(fā)明實(shí)施例1提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖。通過圖1可以看出，酸化微米級(jí)CD-MOFs空腔內(nèi)容納的維生素A棕櫚酸酯比酸化納米級(jí)CD-MOFs多，但酸化納米級(jí)CD-MOFs表面吸附的維生素A棕櫚酸酯比酸化微米級(jí)CD-MOFs多。

實(shí)施例2

不同粒徑的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物的比表面積考察

按照實(shí)施例1的方法，調(diào)整CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比，分別制備：酸化納米級(jí)CD-MOFs、未洗滌的酸化納米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為14.11wt％)、酸化微米級(jí)CD-MOFs、未洗滌的酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為9.77wt％)和未洗滌的酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為5.42wt％)。

分別對(duì)上述六種樣品進(jìn)行氣體吸附測(cè)試，具體測(cè)試過程為：稱取100-200mg待測(cè)樣品，氣體吸附前對(duì)樣品在50℃下脫氣4-5h，液氮溫度(77K)下測(cè)定CD-MOF對(duì)N₂吸附效果。氣體吸附結(jié)果如圖2所示，圖2是本發(fā)明實(shí)施例2提供的酸化CD-MOFs載藥前后的氣體吸附曲線圖，其中圖A為納米級(jí)CD-MOFs氣體吸附曲線，圖B為微米級(jí)CD-MOFs氣體吸附曲線，圖中-ads表示樣品吸附N₂過程，-des表示樣品解吸附過程。通過圖2可以看出，酸化納米級(jí)CD-MOFs的比表面積為762.45m²/g，酸化納米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為14.11wt％)的比表面積為9.58m²/g；酸化微米級(jí)CD-MOFs的比表面積為823.12m²/g，酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為9.77wt％)的比表面積為3.84m²/g，酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物(VAP含量為5.42wt％)的比表面積為314.03m²/g?？梢?，本發(fā)明實(shí)施例提供的CD-MOFs-VAP復(fù)合物具有較高的載藥量(載藥量越高比表面積降低的越顯著)。

實(shí)施例3

在不同投藥濃度下制備酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs。

稱取三份上述制備的酸化微米級(jí)CD-MOFs，每份200mg，依次加入2mL濃度分別為30、40、50mg/mL的維生素A棕櫚酸酯的乙醇溶液，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物分為兩份，一份用乙醇洗滌，一份不洗滌，兩份下沉物均在40℃下真空干燥，即得洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物、未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯含量測(cè)試：

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。計(jì)算樣品中維生素A棕櫚酸酯的含量(即載藥量)，維生素A棕櫚酸酯含量＝樣品中維生素A棕櫚酸酯的重量/樣品總重量×100％。

維生素A棕櫚酸酯載藥量測(cè)試結(jié)果如圖3所示，圖3是本發(fā)明實(shí)施例3提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖。通過圖3可以看出，無論洗滌還是未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，投藥濃度為40mg/mL時(shí)，載藥量達(dá)到飽和。

實(shí)施例4

酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物的粒徑和晶體形態(tài)考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs。

稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

分別對(duì)上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs、經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs和載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物進(jìn)行掃描電子顯微鏡(SEM)測(cè)試、粒徑分布測(cè)試和多晶X射線衍射(PXRD)測(cè)試。結(jié)果如圖4、圖5和圖6所示，圖4是本發(fā)明實(shí)施例4提供的SEM圖，圖4中A為堿性微米級(jí)CD-MOFs、B為經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs、C為載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物；圖5是本發(fā)明實(shí)施例4提供的粒徑分布圖，圖5中A為堿性微米級(jí)CD-MOFs、B為經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs、C為載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物；圖6是本發(fā)明實(shí)施例4提供的PXRD圖，圖6中A為堿性微米級(jí)CD-MOFs、B為經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs、C為載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。通過圖4、5、6可以看出，將堿性微米級(jí)CD-MOFs酸化和載藥后，CD-MOFs的結(jié)晶度及晶體形態(tài)沒有改變，粒徑(2～3μm)較均一。

實(shí)施例5

在不同載藥溶劑中制備酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs。

稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs，分別加入含80mg維生素A棕櫚酸酯的正己烷2mL、二氯甲烷2mL、異丙醇2mL、乙醇2mL、丙酮2mL、乙腈40mL、N,N二甲基甲酰胺2mL，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。計(jì)算樣品中維生素A棕櫚酸酯的含量(即載藥量)，維生素A棕櫚酸酯含量＝樣品中維生素A棕櫚酸酯的重量/樣品總重量×100％。

維生素A棕櫚酸酯載藥量測(cè)試結(jié)果如圖7所示，圖7是本發(fā)明實(shí)施例5提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖，圖7中，A為單一溶劑圖，B為混合溶劑圖。通過圖7可以看出，乙醇是最佳的載藥溶劑。

實(shí)施例6

在不同加熱攪拌條件下制備酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs。

稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，分別在30、40、50℃下加熱攪拌1、2、4h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。計(jì)算樣品中維生素A棕櫚酸酯的含量(即載藥量)，維生素A棕櫚酸酯含量＝樣品中維生素A棕櫚酸酯的重量/樣品總重量×100％。

維生素A棕櫚酸酯載藥量測(cè)試結(jié)果如圖8所示，圖8是本發(fā)明實(shí)施例6提供的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯載藥量柱形圖，通過圖8可以看出，加熱攪拌的溫度和時(shí)間對(duì)載藥量有一定影響，最佳的載藥溫度和時(shí)間分別為40℃和2h。

實(shí)施例7

洗滌/未洗滌的酸化微米級(jí)CD-MOFs-VAP復(fù)合物的熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs。

稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物分為兩份，一份用乙醇洗滌，一份不洗滌，兩份下沉物均在40℃下真空干燥，即得洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物和未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，以及物理混合物(分別稱取酸化微米級(jí)CD-MOFs和維生素A棕櫚酸酯置于研缽中，研磨均勻，即得物理混合物，CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的質(zhì)量比為5:4)于西林瓶中，封口置于60℃烘箱中，于0、5、10d時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，結(jié)果為：

1)、0d時(shí)，洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為6％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為6.3:1(環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯摩爾比＝(復(fù)合物中CD-MOFs的質(zhì)量/環(huán)糊精的摩爾質(zhì)量)/(復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的質(zhì)量/維生素A棕櫚酸酯的摩爾質(zhì)量))；未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為7％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為5.0:1；物理混合中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為8％。

2)、0、5、10d時(shí)，熱穩(wěn)定性變化如圖9所示，圖9是本發(fā)明實(shí)施例7提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖，通過圖9可以看出，洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯60℃下10天后降解45％；未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯10天后降解38％；物理混合物中維生素A棕櫚酸酯10天后降解59％。洗滌與未洗滌的復(fù)合物與其物理混合物相比，維生素A棕櫚酸酯的熱穩(wěn)定性明顯提高，且未洗滌的復(fù)合物對(duì)維生素A棕櫚酸酯的熱穩(wěn)定性保護(hù)作用優(yōu)于洗滌的復(fù)合物。

實(shí)施例8

不同粒徑的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物的熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入等體積的甲醇后，再加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性納米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑100～1000nm)，產(chǎn)率約80％。

分別稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)CD-MOFs和堿性納米級(jí)CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs和經(jīng)酸化的納米級(jí)CD-MOFs。

分別稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)CD-MOFs和經(jīng)酸化的納米級(jí)CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物和載維生素A棕櫚酸酯的酸化納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，以及巴斯夫維生素A粉于西林瓶中，封口置于60℃烘箱中，于0、5、10d時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，結(jié)果為：

1)0d時(shí)，載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為10％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為3.6:1；載維生素A棕櫚酸酯的酸化納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為11％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為3.3:1；巴斯夫維生素A粉中維生素A醋酸酯的含量(w/w)為10％。

2)0、5、10d時(shí)，熱穩(wěn)定性變化如圖10所示，圖10是本發(fā)明實(shí)施例8提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖，通過圖10可以看出，載維生素A棕櫚酸酯的酸化納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯60℃下10天后降解76％，載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯10天后降解29％，巴斯夫維生素A粉中維生素A醋酸酯10天后降解41％。酸化微米級(jí)CD-MOFs對(duì)維生素A的保護(hù)作用優(yōu)于酸化納米級(jí)CD-MOFs和巴斯夫維生素A粉。

實(shí)施例9

不同金屬鹽的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物的短期熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

將3.26gγ-CD、1.38gK₂CO₃溶于100mL水中，預(yù)加適量100mL甲醇至γ-CD與K₂CO₃混合溶液內(nèi)，密閉，60℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.6g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約50％。

分別稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs和堿性微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)KOH-CD-MOFs和經(jīng)酸化的微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs。

分別稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)KOH-CD-MOFs和經(jīng)酸化的微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物分為兩份，一份用乙醇洗滌，一份不洗滌，兩份下沉物均在40℃下真空干燥，即得洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物、未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物，以及洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物、未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物，以及巴斯夫維生素A粉于西林瓶中，封口置于60℃烘箱中，于0、1、2、3、4、7、9d時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量，維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，之后計(jì)算降解，降解結(jié)果如圖11所示，圖11是本發(fā)明實(shí)施例9提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖。通過圖11可以看出，洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物9天后分別降解50％，未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物9天后分別降解49％，洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物9天后分別降解43％，未洗滌的載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物9天后分別降解32％，巴斯夫維生素A粉中維生素A9天后降解53％。短期穩(wěn)定性考察中性微米級(jí)CD-MOFs-VAP穩(wěn)定性優(yōu)于巴斯夫維生素A粉。

實(shí)施例10

不同金屬鹽的酸化CD-MOFs-VAP復(fù)合物的長期熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加適量60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

將3.26gγ-CD、1.38gK₂CO₃溶于100mL水中，預(yù)加100mL甲醇至γ-CD與K₂CO₃混合溶液內(nèi)，密閉，60℃加熱2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.6g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約50％。

分別稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs和堿性微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)KOH-CD-MOFs和經(jīng)酸化的微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs。

分別稱取上述制備的經(jīng)酸化的微米級(jí)KOH-CD-MOFs和經(jīng)酸化的微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物和載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)CD-MOF復(fù)合物、物理混合物(分別稱取酸化微米級(jí)CD-MOFs和維生素A棕櫚酸酯置于研缽中，研磨均勻，即得物理混合物，CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的質(zhì)量比為19:1)以及巴斯夫維生素A粉于西林瓶中，封口置于40℃烘箱中，于0、1、2、3月時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量，維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，之后計(jì)算降解，降解結(jié)果如圖12所示，圖12是本發(fā)明實(shí)施例10提供的樣品于40℃條件下放置的降解曲線圖。通過圖12可以看出，載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯3月后降解11％，載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)K₂CO₃-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯3月后降解7％，巴斯夫維生素A粉中維生素A 3月后降解后降解12％，物理混合物3月后降解42％。

實(shí)施例11

交聯(lián)CD-MOFs-VAP復(fù)合物的制備和熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入等體積的甲醇后，再加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性納米級(jí)CD-MOFs(平均粒徑100～1000nm)，產(chǎn)率約80％。

分別稱取0.778g上述堿性微米級(jí)CD-MOFs或堿性納米級(jí)CD-MOF，加入10mL的DMF后，加入0.771g的碳酸二苯酯和0.45mL三乙胺，80℃攪拌24h，倒入乙醇中析出，離心后，水洗1次，丙酮洗滌2次，真空干燥，得交聯(lián)的微米級(jí)CD-MOFs或交聯(lián)的納米級(jí)CD-MOF。

分別稱取上述制備的交聯(lián)的微米級(jí)CD-MOFs或交聯(lián)的納米級(jí)CD-MOF，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物或載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物。

稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物和載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物以及巴斯夫維生素A粉于西林瓶中，封口置于60℃烘箱中，于0、5、10d時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，結(jié)果為：

1)0d時(shí)，載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為8.2％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為4.5:1；載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為7.7％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為4.9:1；巴斯夫維生素A粉中維生素A醋酸酯的含量(w/w)為10％。

2)0、5、10d時(shí)，熱穩(wěn)定性變化如圖13所示，圖13是本發(fā)明實(shí)施例11提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖，通過圖13可以看出，載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)納米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯60℃下10天后降解39％，載維生素A棕櫚酸酯的交聯(lián)微米級(jí)CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯10天后降解42％，巴斯夫維生素A粉中維生素A醋酸酯10天后降解41％。

實(shí)施例12

不同金屬鹽的CD-MOFs-VAP復(fù)合物的熱穩(wěn)定性考察

將3.26gγ-CD、1.96gCH₃COOK溶于50mL水中，預(yù)加30mL甲醇至γ-CD與CH₃COOK混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入640mg聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約50％。

將3.26gγ-CD、1.12gKOH溶于100mL水中，預(yù)加60mL甲醇至γ-CD與KOH混合溶液內(nèi)，密閉，50℃加熱處理2h。反應(yīng)一定時(shí)間后，加入1.28g聚乙二醇20000，室溫靜置一段時(shí)間后，用乙醇和二氯甲烷洗滌，將所得晶體真空干燥，即得堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs(平均粒徑1～10μm)，產(chǎn)率約80％。

稱取一定量上述制備的堿性微米級(jí)KOH-CD-MOFs，分散于含有冰醋酸的無水乙醇中(冰醋酸與無水乙醇的體積比為1:10)，置于搖床中在25℃下振搖孵育2h后，用乙醇洗滌，收集固體，真空干燥，即得經(jīng)酸化的微米級(jí)KOH-CD-MOFs。

分別稱取上述制備的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs和微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs，加入一定量維生素A棕櫚酸酯濃度為40mg/mL的乙醇溶液，使CD-MOFs與維生素A棕櫚酸酯的投料質(zhì)量比為5:2，40℃下加熱攪拌2h后，離心(3000rpm，5min)，下層沉淀物在40℃下真空干燥，即得載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物和載維生素A棕櫚酸酯的微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs復(fù)合物。

分別稱取一定量上述載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物和載維生素A棕櫚酸酯的微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs復(fù)合物于西林瓶中，封口置于60℃烘箱中，于0、5、10d時(shí)，分別精密稱取一定量的樣品，溶于一定量的水和異丙醇中，高效液相色譜法測(cè)定維生素A棕櫚酸酯含量。維生素A棕櫚酸酯的含量計(jì)算方法同實(shí)施例1，結(jié)果為：

1)0d時(shí)，載維生素A棕櫚酸酯的微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為5.3％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為7.2:1；載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯的含量(w/w)為5.7％，其中環(huán)糊精與維生素A棕櫚酸酯的摩爾比為6.7:1。

2)0、5、10d時(shí)，熱穩(wěn)定性變化如圖14所示，圖14是本發(fā)明實(shí)施例12提供的樣品于60℃條件下放置的降解曲線圖，通過圖14可以看出，載維生素A棕櫚酸酯的酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯60℃下10天后降解36％，載維生素A棕櫚酸酯的微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs復(fù)合物中維生素A棕櫚酸酯10天后降解56％。酸化微米級(jí)KOH-CD-MOFs對(duì)維生素A棕櫚酸酯的保護(hù)作用優(yōu)于微米級(jí)CH₃COOK-CD-MOFs。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。