本發(fā)明屬于抗癌藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38的抗癌藥物組合物。

背景技術(shù)：

癌癥是嚴(yán)重威脅人類生存健康的重大疾病之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，其死亡率很高。癌癥的治療，傳統(tǒng)的方法包括手術(shù)、放射治療和化學(xué)藥物治療，目前化學(xué)治療是晚期癌癥的主要治療手段之一。但目前臨床上廣泛使用的化療藥物療效有限，毒性作用較大，多次后還會(huì)發(fā)生耐藥。癌癥的化學(xué)藥物療中，只給予一種抗癌藥物就能達(dá)到所需的治療效果的情形十分少見(jiàn)。臨床治療上，為達(dá)到良好的治療效果的目的，通常使用具有不同作用機(jī)理的兩種以上藥物的多藥物治療。這種聯(lián)合治療的目的在于通過(guò)使具有不同作用機(jī)理的抗癌藥物聯(lián)合使用以減輕副作用，增強(qiáng)抗癌作用，希望達(dá)到減少不敏感細(xì)胞群體，防止或延遲產(chǎn)生抗藥性，分散毒性等治療效果。然而，對(duì)于聯(lián)合治療，不同作用機(jī)理藥物的隨機(jī)聯(lián)用并不一定提供抗腫瘤效果增強(qiáng)作用或協(xié)同作用。

順鉑，CAS號(hào)為 15663-27-1，分子式為 Pt(NH₃)₂Cl₂，分子量為 300.05。中文別名為順氯氨鉑，順式鉑，順式二氨二氯鉑，英文名稱cis-Dichlorodiamineplatinum(II)，最早于1844年制得，直到1967年，美國(guó)密執(zhí)安州大學(xué)教授Rosenberg等人才發(fā)現(xiàn)其順式異構(gòu)有抗癌作用，并于1969年應(yīng)用于臨床，1978年在美國(guó)上市。順鉑是第1個(gè)鉑類藥物，順鉑為重金屬鉑的絡(luò)合物，在中心原子鉑的四周有2個(gè)氯原子和2個(gè)氨分子，具有雙官能團(tuán)烷化劑的性質(zhì)。在人體內(nèi)，氯可被水解下來(lái)，形成活潑的帶正電的水化分子，然后與核酸和蛋白質(zhì)反應(yīng)，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，或形成DNA與蛋白質(zhì)的交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，且作用較強(qiáng)而持久。順鉑的抗癌譜較廣，為細(xì)胞周期非特異性藥物，靜注后迅速?gòu)V泛分布于肝、腎、前列腺、膀胱、卵巢、亦可到達(dá)胸腹腔，極少通過(guò)血腦屏障，在人體內(nèi)主要通過(guò)腎臟排泄。DDP是目前腫瘤化療的主要藥物，對(duì)睪丸癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤和軟組織肉瘤有較好療效。順鉑具有以下特點(diǎn)：(1)抗癌譜廣，抗癌作用強(qiáng)，抗癌活性高；(2)毒副作用，主要是腎毒性和惡心、嘔吐，毒性譜與其他抗癌藥物有不同之處，因此易與其他抗癌藥物配伍，包括與其他鉑類抗癌藥物配伍；(3)與其他抗癌藥物缺乏交叉耐藥性，有利于臨床的聯(lián)合用藥。順鉑的抗腫瘤藥效確定，效果較好，臨床應(yīng)用較為廣泛。但是，在殺傷腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)人體正常細(xì)胞也造成很大傷害，毒性反應(yīng)較為嚴(yán)重。其主要的毒性反應(yīng)包括腎毒性、消化道毒性、骨髓抑制神經(jīng)毒性和耳毒性等，在很多情況下，毒性反應(yīng)嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致治療中斷。

噻唑烷化合物在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化學(xué)等很多領(lǐng)域具有廣泛的開(kāi)發(fā)以及應(yīng)用價(jià)值。在醫(yī)藥領(lǐng)域，噻唑烷化合物具有降血糖、抗腫瘤、抗氧化和抗菌等作用，因此在臨床上噻唑烷化合物可用于治療多種疾病。近年來(lái)，大量研究表明噻唑烷化合物能通過(guò)多種途徑干預(yù)腫瘤發(fā)展的不同階段，進(jìn)而發(fā)揮潛在的抗癌效應(yīng)，其中涉及的主要機(jī)制包括阻止細(xì)胞增長(zhǎng)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、限制能量供應(yīng)等。本發(fā)明人研究中發(fā)現(xiàn)一種噻唑烷化合物(E)-5-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2-(phenylamino)thiazol-4(5H)-one具有抗癌作用，其化學(xué)式為C₁₇H₁₄N₂O₃S，分子量為326.37，結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1，命名為ZYF-38。經(jīng)研究ZYF-38對(duì)多種癌細(xì)胞具有抑制作用，但其和順鉑等藥物組合使用的效果未見(jiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)上的不足，本發(fā)明提供了一種含有順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38的抗癌藥物組合物。

本發(fā)明的目的是提供一種含有順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38的組合物作為抗癌藥物，解決臨床藥物復(fù)合使用，減輕毒性，提高療效。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種含有順鉑的抗癌藥物組合物，其特征在于：順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38之間的重量比為0.1:1至20: 0.1。

優(yōu)選的，順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38之間的重量比為0.3:1至13.4:1 。

更優(yōu)選的，順鉑和噻唑烷化合物ZYF-38之間的重量比為0.3:1、5:3、10:3、20:3或40:3。

藥物組合物的劑型為粉劑、注射液、膠囊、片劑、緩釋劑或口服液中的一種或多種醫(yī)學(xué)上可接受的劑型。

藥物組合物的使用方式為注射、口服、手術(shù)放置中的一種或多種醫(yī)學(xué)上可接受的方式。

優(yōu)選的，所述藥物組合物用于制備治療肺腺癌或大細(xì)胞肺癌的藥物。

本發(fā)明的有益效果是：

1、本發(fā)明可以顯著提高療效。比單組份治療，本藥物組合物具有明顯的協(xié)調(diào)作用，具有增加治療效果作用。

2、本發(fā)明藥物聯(lián)合使用，可以降低抗性的產(chǎn)生。

3、本發(fā)明毒副作用小。

附圖說(shuō)明

圖1是ZYF-38的化學(xué)結(jié)構(gòu)式。

圖2是不同濃度的ZYF-38對(duì)A549和WI-38細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制作用。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述：

實(shí)施例1 ZYF-38對(duì)A549細(xì)胞和Wi-38細(xì)胞的增殖抑制作用

將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期且形態(tài)良好的肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549、人正常胚肺細(xì)胞系Wi-38細(xì)胞PBS沖洗、0.25%胰酶消化并吹打?yàn)閱渭?xì)胞懸液，計(jì)數(shù)后，調(diào)整細(xì)胞濃度為4×10⁴個(gè)/mL，按照100μL/孔接種于96孔板。于37℃、5% CO2飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后，加入不同濃度的待測(cè)藥物，繼續(xù)培養(yǎng)一段時(shí)間后加入50μL XTT-PMS，孵育4h后，于酶標(biāo)儀中檢測(cè)450nm處的吸光值。

存活率=（實(shí)驗(yàn)組OD-空白組OD）/（溶劑對(duì)照組OD-空白組OD）×100%。

結(jié)果表明，用濃度為0.1μM/L、1μM/L、10μM/L、40μM/L、80μM/L的ZYF-38作用細(xì)胞48h后，實(shí)驗(yàn)組A549、細(xì)胞的存活率下降趨勢(shì)極顯著，呈劑量依賴性；而陽(yáng)性對(duì)照組Wi-38細(xì)胞存活率的下降趨勢(shì)不顯著，說(shuō)明ZYF-38對(duì)正常細(xì)胞Wi-38的毒性相對(duì)較?。▓D2）。

實(shí)施例2 ZYF-38與順鉑聯(lián)合使用對(duì)A549細(xì)胞、H460細(xì)胞和Wi-38細(xì)胞的協(xié)同抑制作用

將處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期且形態(tài)良好的A549細(xì)胞、H460細(xì)胞或者Wi-38細(xì)胞進(jìn)行PBS沖洗、0.25%胰酶消化并吹打?yàn)閱渭?xì)胞懸液。常規(guī)計(jì)數(shù)后，調(diào)整細(xì)胞濃度為4×10⁴個(gè)/mL，按照100μL/孔接種于96孔板。于37℃、5% CO₂飽和濕度培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h后，加入待測(cè)藥物，繼續(xù)培養(yǎng)一段時(shí)間后加入50μL XTT-PMS，孵育4h后，于酶標(biāo)儀中檢測(cè)450nm處的吸光值。

抑制率=1-（實(shí)驗(yàn)組OD-空白組OD）/（溶劑對(duì)照組OD-空白組OD）×100%。

兩藥相互作用系數(shù)值Q=E（A+B）/(EA+EB-EA×EB)

E（A+B）指A、B兩藥聯(lián)合對(duì)細(xì)胞的抑制率，EA和EB指A、B藥分別對(duì)細(xì)胞的抑制率。Q>1.15時(shí)，兩藥有協(xié)同作用；Q=0.85~1.15時(shí)，兩藥有相加作用；Q<0.85時(shí)，兩藥表現(xiàn)為拮抗作用。

表1、ZYF-38與順鉑聯(lián)用對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制作用

表2、ZYF-38與順鉑聯(lián)用對(duì)H460細(xì)胞的增殖抑制作用

表3、ZYF-38與順鉑聯(lián)用對(duì)Wi-38細(xì)胞的增殖抑制作用

結(jié)果表明，ZYF-38聯(lián)合順鉑對(duì)A549細(xì)胞和H460細(xì)胞的增殖抑制作用顯著強(qiáng)于ZYF-38或者順鉑單獨(dú)對(duì)兩種細(xì)胞的作用，ZYF-38聯(lián)合順鉑對(duì)A549和H460兩種細(xì)胞表現(xiàn)為明顯的協(xié)同作用（表1、表2）。而ZYF-38聯(lián)合順鉑對(duì)Wi-38細(xì)胞表現(xiàn)為相加作用（表3）。

實(shí)施例3 ZYF-38與順鉑聯(lián)用對(duì)小鼠移植性肺癌A549的抑制作用

將雄性裸鼠隨機(jī)分成對(duì)照組（加生理鹽水），順鉑組以及ZYF-38組，每組10只。首先，將形態(tài)良好且處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的A549細(xì)胞于超凈工作臺(tái)內(nèi)，用1×PBS緩沖液沖洗，再用0.25%的胰蛋白酶+0.02%EDTA-Na₂消化細(xì)胞，加入1640培養(yǎng)基，將消化下來(lái)的A549細(xì)胞混勻，離心并收集A549細(xì)胞沉淀，接著用生理鹽水來(lái)稀釋沉淀的A549細(xì)胞，計(jì)數(shù)后調(diào)整細(xì)胞濃度為1.2×10⁷個(gè)/mL，用一次性注射器吸取0.2mL接種于裸鼠上肢的腋下。待瘤長(zhǎng)到大小約1.0cm時(shí)，采用尾靜脈注射的方式給藥。向?qū)φ战M的裸鼠上肢的腋下注射生理鹽水0.2mL/只，順鉑組的裸鼠上肢的腋下加入抗腫瘤藥物順鉑的濃度為3mg/kg，ZYF-38組的裸鼠上肢的腋下加入ZYF-38的濃度為10mg/kg。每隔三天用游標(biāo)卡尺測(cè)量一次腫瘤的直徑(A)和腫瘤的橫徑（B），按照公式V=π/6×(A/2+B/2)3計(jì)算腫瘤的體積大小，繪制出腫瘤的生長(zhǎng)曲線。

表4、ZYF-38與順鉑聯(lián)用對(duì)小鼠移植性肺癌A549的抑制作用

結(jié)果表明，ZYF-38或者順鉑單獨(dú)對(duì)A549細(xì)胞作用后，腫瘤的抑制率分別為16.5%和35.8%，顯著抑制了腫瘤的生長(zhǎng)。ZYF-38和順鉑聯(lián)合作用增強(qiáng)了抑瘤作用，腫瘤抑制率達(dá)到70.6%，Q值為1.52，兩藥表現(xiàn)為明顯協(xié)同作用（表4）。

以上所述僅是本專利的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本專利技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和替換，這些改進(jìn)和替換也應(yīng)視為本專利的保護(hù)范圍。