本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地說，涉及一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物。

背景技術：

文拉法辛是一種全新的抗抑郁藥?；瘜W名稱為(r/s)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇，文拉法辛對人體的抗抑郁機制是增強中樞神經系統(tǒng)內其神經遞質活性。臨床前研究表明文拉法辛及其主要代謝物o-去甲基文拉法辛(odv)是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取的強抑制劑。文拉法辛對多巴胺的攝取亦有輕微的抑制作用。動物研究顯示僅在長期給予三環(huán)類抗抑郁藥后，可降低β-腎上腺素能的反應性。然而，單次或長期服用文拉法辛后，文拉法辛和o-去甲基文拉法辛都能降低β-腎上腺素能的反應性。文拉法辛和o-去甲基文拉法辛對神經遞質再攝取的抑制作用相似。

鹽酸文拉法辛是一種新型抗抑郁藥，具有見效快，耐受性好，短期與長期治療效果俱佳的顯著特點，但普通制劑的文拉法辛存在半衰期短(約5±2小時)、病人需要頻繁給藥(2～3次/天)，且副作用較大等問題。在服用治療劑量的文拉法辛普通片劑后，藥物會迅速溶解，導致給藥后不久活性成分文拉法辛的血藥濃度迅速升高，幾個小時后活性化合物被代謝或排泄掉，血藥濃度迅速下降，給藥后約12小時，血藥濃度已下降到不足以起到治療作用的水平，因此需要多次給藥，當每天多次給藥后，最為常見的副作用就是惡心，實驗證明，用文拉法辛進行治療的病人，約45％的病人發(fā)生惡心癥狀，約17％的病人甚至發(fā)生嘔吐。

因此有很多建立在美國惠氏公司生產的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊(商品名：“怡諾思”)基礎上的對鹽酸文拉法辛的緩釋研究，申請?zhí)枮?01210583848.2的中國專利涉及一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，該發(fā)明制備的緩釋膠囊內容物為緩釋微丸，所述微丸組成如下：1)含藥丸芯，由以下質量百分含量的組分組成：鹽酸文拉法辛28-45％，羥丙甲基纖維素0.5-1.5％，微晶纖維素53.5-71.5％；2)緩釋衣膜，由以下質量百分含量的組分組成：kollicoatsr30d以固體質量計63-70％，滑石粉22.5-31％，檸檬酸三乙酯6-7.5％；其中包衣質量為丸芯的10～20％。該發(fā)明制備的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊釋藥平穩(wěn)，無有機溶劑殘留問題，產品服用安全，生產環(huán)境友好。但是可以看到在該發(fā)明提供的緩釋微丸使用了滑石粉作為抗粘劑，容易在流化床上藥過程中造成“堵槍”現(xiàn)象，造成噴液不暢，影響了工藝流程和藥品的質量；同時根據申瑞芳的文獻(抗粘劑滑石粉對ne30d功能性控釋膜的影響研究，《河南大學》，2015)可知，包衣微丸吸水率和失重率試驗及體外釋放度的試驗證明，隨著滑石粉用量的增加，膜通透性增加，包衣微丸吸水量增加，藥物溶解加快，致使藥物釋放加快，微丸失重率加快。導致藥物的緩釋效果無法達到理想的狀態(tài)。

申請?zhí)枮?0131060744.9的中國專利提供了一種耐受酒精的鹽酸文拉法辛緩釋微丸的制備方法，所述緩釋微丸由鹽酸文拉法辛含藥丸芯、隔離衣層和緩釋衣層組成，其中緩釋成膜材料選自乙基纖維素和多聚糖組成的混合包衣材料，致孔劑選自羥丙甲纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇、kollicoatir中的一種或幾種混合；增塑劑選自檸檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯中的一種或幾種混合；抗粘劑選自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或幾種混合。雖然增塑劑可以起到降低微丸間粘連的作用，但是若用量控制不好，會造成高分子聚合物過度軟化，同樣引起粘連。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種與鹽酸文拉法辛原研藥釋放度相近的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物，通過流化床工藝進行載藥微丸的制備和緩釋層的包衣，不使用抗粘劑、增塑劑等輔料，達到在與原研藥緩釋效果相似的基礎上，節(jié)省成本并降低工藝難度的目的。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明具體采用如下技術方案：

一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物，所述緩釋膠囊組合物的內容物為由載藥微丸和緩釋層組成的緩釋微丸，

所述載藥微丸由如下重量份數(shù)的成分組成：

鹽酸文拉法辛58～66份

填充劑75～85份

粘合劑8～12份

所述緩釋層由如下重量份數(shù)的成分組成：

致孔劑3.5～6份

緩釋包衣材料18～27份

所述緩釋層的質量為載藥層質量的14～17％。

抗粘劑的作用原理是在高分子聚合物中添加了不溶性成分，降低了膜形成的能力，電鏡下觀察，含有抗粘劑的乙基纖維素膜表面變得粗糙，與不加入抗粘劑的處方相比，含抗粘劑的處方引起藥物釋放速度加快。增塑劑加入到高分子聚合物中時，將滲入到高分子鏈間，減小分子間或分子內作用力，使高分子的網狀結構變得松散，易于成膜。微丸包衣時，合適的增塑劑還可以起到降低微丸間粘連的作用。但是過分增大增塑劑的用量，會造成高分子聚合物過度軟化，同樣引起粘連。

因此本發(fā)明提供了一種在載藥微丸和緩釋層中均不含有抗粘劑和增塑劑的文拉法辛緩釋微丸，不會因上述兩種輔料的存在影響藥品的緩釋效果。

本發(fā)明的進一步方案為：所述緩釋層的質量為載藥層質量的16％。

經本發(fā)明相關研究工作可知緩釋層對于載藥微丸的增重在14％～17％范圍內時，自制緩釋藥品與原研藥上市品釋放度行為一致，分析可知緩釋層增重16％釋放效果最佳。

本發(fā)明的進一步方案為：所述緩釋層中致孔劑與緩釋包衣材料的質量比為1.3～3.2:10，優(yōu)選質量比為2.22:10。

本發(fā)明關注鹽酸文拉法辛釋放效果，在本發(fā)明的研究過程中，工作人員發(fā)現(xiàn)當調節(jié)緩釋層的包衣材料與致孔劑的重量為一定比例時，膠囊的釋放效果與上市品最為相似，先對不同組分的包衣材料與致孔劑進行選擇驗證釋放效果，選取效果較佳的乙基纖維素和羥丙甲基纖維素e50進行不同重量比的釋放效果測試，得知致孔劑與緩釋包衣材料的最優(yōu)重量比為2.22:10。

本發(fā)明的進一步方案為：所述緩釋包衣材料選自聚碳酸酯、醋酸乙烯酯、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，緩釋包衣材料優(yōu)選為乙基纖維素。

本發(fā)明的進一步方案為：所述致孔劑選自氯化鈉、氯化鉀、羥丙甲基纖維素e50、聚乙烯吡咯烷酮中的一種，致孔劑優(yōu)選為羥丙甲基纖維素e50。

上述方案中對緩釋層中的致孔劑與緩釋包衣材料進行了選擇，本申請工作人員經過大量創(chuàng)造性工作，得到了致孔劑與緩釋包衣材料的最佳比例以及最優(yōu)材料選擇，可以達到與原研藥極其相似的釋放效果。

本發(fā)明的進一步方案為：所述粘合劑選自丙烯酸樹脂、羥丙甲基纖維素、乙基纖維素中的一種，粘合劑優(yōu)選為羥丙甲基纖維素。

上述方案中，羥丙甲基纖維素是具有低粘度和低分子量的羥丙甲基纖維素產品，可以實現(xiàn)在增加聚合物溶液濃度的同時，不顯著增加溶液的粘度。

本發(fā)明的進一步方案為：所述填充劑為蔗糖、微晶纖維素、淀粉、乳糖中的一種，填充劑優(yōu)選為微晶纖維素。

本發(fā)明還提供了一種鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物的制備方法，包括如下步驟：

(1)將鹽酸文拉法辛溶解在乙醇中后緩慢加入粘合劑攪拌均勻并過篩得到載藥藥液；

(2)使用步驟(1)制得的載藥層藥液對填充劑的表面進行噴液并過篩制得載藥微丸；

(3)將致孔劑加入水中攪拌后加入乙醇再次攪拌均勻，再加入緩釋包衣材料攪拌均勻得到緩釋層藥液；

(4)使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對步驟(2)制得的載藥微丸表面進行噴液并過篩得到緩釋微丸；

(5)將步驟(4)制得的緩釋微丸裝入膠囊得到成品；

根據上述制備方法，其優(yōu)選制備步驟如下所示：

(1)稱取處方量乙醇，置于清潔的容器中，加入處方量鹽酸文拉法辛，攪拌使溶解均勻，再緩慢加入處方量粘合劑，強力攪拌使分散均勻，過100目篩，得載藥層藥液；

(2)將填充劑置于流化床中，設定進風口溫度，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使填充劑流化均勻，控制物料溫度后開始使用步驟(1)制得的載藥層藥液對填充劑進行噴液，在噴液過程中及結束后控制物料溫度，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后載藥微丸分別過16目篩、40篩，取16～40目之間的載藥微丸，備用；

(3)按處方量稱取純化水(溫度為80～100℃)，緩慢加入處方量的致孔劑，邊加邊攪拌，使分散均勻。加入處方量乙醇，攪拌均勻后，緩慢加入處方量的緩釋包衣材料，強力攪拌分散均勻，得到緩釋層藥液；

(4)將載藥微丸置于流化床中，設定進風口溫度，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使載藥微丸流化均勻，控制物料溫度后開始使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對載藥微丸進行噴液，在噴液過程中及結束后控制物料溫度，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后緩釋微丸分別過16目篩、24目篩，取16～24目之間的載藥微丸，填充于膠囊中，得到鹽酸文拉法辛緩釋膠囊。

其中，步驟(2)和步驟(4)中所述噴液的頻率為2～8hz，并且是使用流化床實現(xiàn)的。

原研品制備工藝為擠出滾圓法制得球形小藥丸，而鹽酸文拉法辛質輕、流動性差，在處方中占比例較大，本發(fā)明的相關工作人員對離心造粒和微丸上藥兩種工藝進行了對比，結果發(fā)現(xiàn)離心造粒所制備的藥丸不夠圓整、藥丸密度偏小，膠囊填充機軌道未能達到的最大裝量小于理論粒重，所制備藥丸不能滿足膠囊填充要求，因此最終確定采取微丸流化床上藥法工藝。

而由于沒有使用抗粘劑和增塑劑，因此降低了噴液頻率最大程度降低微丸的粘連現(xiàn)象。

本發(fā)明的進一步方案為：所述噴液的初始頻率為2～6hz，優(yōu)選初始頻率為3hz。

本發(fā)明的進一步方案為：所述步驟(2)和步驟(4)中噴液前的物料溫度為35～45℃，噴液中的物料溫度為30～45℃，噴液后的物料溫度為35～50℃。

本發(fā)明的進一步方案為：所述流化床的進風口溫度為33～55℃。

導流筒是流化床包衣的核心，這里是物料與包衣液接觸的關鍵部位，若進風口溫度過高會導致霧化干燥，包衣效果不理想，而進風口溫度過低會導致流化不暢甚至物料結塊；而物料溫度過低藥液液滴的水分蒸發(fā)不足還會導致粘連。因此選擇進風口溫度略高于物料溫度，并且總體維持在較低溫度下，可以克服上述問題。

本發(fā)明的有益效果為：

1.本發(fā)明提供的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物中沒有添加抗粘劑和增塑劑，防止抗粘劑影響藥物的緩釋效果，也避免了增塑劑可能造成的粘連現(xiàn)象；

2.本發(fā)明提供的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物與原研藥相比具有近似的釋放效果，可以降低該藥物的副作用；

3.本發(fā)明提供的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物的制備方法不會因為輔料的添加進行復雜的參數(shù)調整，簡單并且穩(wěn)定。

附圖說明

圖1為本發(fā)明中以不同重量比的乙基纖維素與羥丙甲基纖維素e50組成的緩釋層與原研藥上市品緩釋層的釋放曲線。

圖2為本發(fā)明不同增重緩釋層與原研藥上市品緩釋層增重的釋放曲線。

圖3為本發(fā)明75mg規(guī)格實施例1與原研藥上市品在水中的釋放曲線。

圖4為本發(fā)明75mg規(guī)格實施例1與原研藥上市品在ph1.0鹽酸中的釋放曲線。

圖5為本發(fā)明75mg規(guī)格實施例1與原研藥上市品在ph4.5醋酸鹽緩沖液中的釋放曲線。

圖6為本發(fā)明75mg規(guī)格實施例1與原研藥上市品在ph6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。

圖7為本發(fā)明150mg規(guī)格實施例2與原研藥上市品在水中的釋放曲線。

圖8為本發(fā)明150mg規(guī)格實施例2與原研藥上市品在ph1.0鹽酸中的釋放曲線。

圖9為本發(fā)明150mg規(guī)格實施例2與原研藥上市品在ph4.5醋酸鹽緩沖液中的釋放曲線。

圖10為本發(fā)明150mg規(guī)格實施例2與原研藥上市品在ph6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放曲線。

具體實施方式

以下為本發(fā)明的具體實施方式，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。

首先對本發(fā)明的鹽酸文拉法辛微丸的緩釋層的選擇進行處方篩選實驗，其中致孔劑與緩釋包衣材料的重量比為1.6:10，選用不同材料的致孔劑和緩釋包衣材料，如表1所示，選擇固定成分載藥微丸進行包衣得到自制品，將自制品的釋放效果與原研藥(“怡諾思”)進行比較并計算釋放量，釋放量的計算公式如下所示：

注：at：供試品溶液中文拉法辛的峰面積；

as：對照品溶液中文拉法辛的峰面積；

wt：供試品稱樣量，mg；

dt：供試品稀釋倍數(shù)；

p：文拉法辛對照品含量；

cs：文拉法辛對照品溶液濃度。

表1鹽酸文拉法辛處方篩選表(制成1500粒，規(guī)格：75mg)

表1可知，自制品9釋放效果與上市品最接近。因此選擇乙基纖維素作為緩釋包衣材料，選擇羥丙甲基纖維素e50作為致孔劑。

進一步對乙基纖維素與羥丙甲基纖維素e50的重量比進行選擇，重量比例如表2所示，表2中各方案與原研藥上市品對應的釋放曲線如圖1所示。

表2緩釋層乙基纖維素和羥丙甲基纖維素e50重量比例選擇方案

由圖1和表2可知，當采用方案3的乙基纖維素和羥丙甲基纖維素e50質量比時，其釋放度與上市品效果最為接近，因此致孔劑羥丙甲基纖維素e50與緩釋包衣材料乙基纖維素的最佳質量比為2.22:10。

再對本發(fā)明的鹽酸文拉法辛微丸的緩釋層相對于載藥微丸的增重進行選擇，分別選取原研品，增重12％，14％，16％，17％，20％的緩釋微丸進行釋放度測試，測試結果如表3所示，不同增重的釋放曲線對比圖如圖2所示。

表3鹽酸文拉法辛緩釋層增重選擇

由表3和圖2可知緩釋層實際增重14％～17％范圍內，自制品與上市品釋放度行為一致，但是從數(shù)據上分析，緩釋層增重16％釋放效果最佳。

實施例1

根據上述篩選結果，決定采用如下所示的處方(規(guī)格：75mg)進行緩釋膠囊組合物的制備：

制備方法如下所示：

(1)稱取6660g乙醇，置于清潔的容器中，加入1273g鹽酸文拉法辛，攪拌使溶解均勻，再緩慢加入225g羥丙甲纖維素，強力攪拌使分散均勻，過100目篩，得載藥層藥液；

(2)將1650g微晶纖維素微丸丸芯置于流化床中，設定進風口溫度為39℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使微晶纖維素微丸丸芯流化均勻，控制物料溫度為33～37℃后開始使用步驟(1)制得的載藥層藥液對微晶纖維素微丸丸芯進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在33～37℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到37℃～41℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后載藥微丸分別過16目篩、40篩，取16～40目之間的載藥微丸，備用；

(3)稱取純化水921g(溫度為80～100℃)，緩慢加入90g羥丙甲纖維素e50，邊加邊攪拌，使分散均勻。加入7831g的乙醇，攪拌均勻后，緩慢加入405g乙基纖維素，強力攪拌分散均勻，得到緩釋層藥液；

(4)將載藥微丸置于流化床中，設定進風口溫度為37℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使載藥微丸流化均勻，控制物料溫度為35～40℃后開始使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對載藥微丸進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在31～36℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到35℃～40℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后緩釋微丸分別過16目篩、24目篩，取16～24目之間的載藥微丸，填充于膠囊中，得到鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，編號為130201a。

分別對自制品130201a(規(guī)格：75mg)在水中、ph1.0鹽酸中、ph4.5醋酸鹽緩沖液中和ph6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放度進行計算得到釋放曲線，如圖3～6所示。

實施例2

根據上述篩選結果，決定采用如下所示的處方(規(guī)格：150mg)進行緩釋膠囊組合物的制備：

制備方法如下所示：

(1)稱取6660g乙醇，置于清潔的容器中，加入1273g鹽酸文拉法辛，攪拌使溶解均勻，再緩慢加入225g羥丙甲纖維素，強力攪拌使分散均勻，過100目篩，得載藥層藥液；

(2)將1650g微晶纖維素微丸丸芯置于流化床中，設定進風口溫度為39℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使微晶纖維素微丸丸芯流化均勻，控制物料溫度為33～37℃后開始使用步驟(1)制得的載藥層藥液對微晶纖維素微丸丸芯進行噴液，噴液頻率最初設定為4hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在33～37℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到37℃～41℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后載藥微丸分別過16目篩、40篩，取16～40目之間的載藥微丸，備用；

(3)稱取純化水1313g(溫度為80～100℃)，緩慢加入91g羥丙甲纖維素e50，邊加邊攪拌，使分散均勻。加入7439g的乙醇，攪拌均勻后，緩慢加入407g乙基纖維素，強力攪拌分散均勻，得到緩釋層藥液；

(4)將載藥微丸置于流化床中，設定進風口溫度為37℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使載藥微丸流化均勻，控制物料溫度為35～40℃后開始使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對載藥微丸進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在31～36℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到35℃～40℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后緩釋微丸分別過16目篩、24目篩，取16～24目之間的載藥微丸，填充于膠囊中，得到鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，編號為130201b。

分別對自制品130201b(規(guī)格：150mg)在水中、ph1.0鹽酸中、ph4.5醋酸鹽緩沖液中和ph6.8磷酸鹽緩沖液中的釋放度進行計算得到釋放曲線，如圖7～10所示。

實施例3

根據上述篩選結果，決定采用如下所示的處方(規(guī)格：75mg)進行緩釋膠囊組合物的制備：

制備方法如下所示：

(1)稱取9300g乙醇，置于清潔的容器中，加入1867g鹽酸文拉法辛，攪拌使溶解均勻，再緩慢加入320g羥丙甲纖維素，強力攪拌使分散均勻，過100目篩，得載藥層藥液；

(2)將2337g微晶纖維素微丸丸芯置于流化床中，設定進風口溫度為39℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使微晶纖維素微丸丸芯流化均勻，控制物料溫度為33～37℃后開始使用步驟(1)制得的載藥層藥液對微晶纖維素微丸丸芯進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在33～37℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到37℃～41℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后載藥微丸分別過16目篩、40篩，取16～40目之間的載藥微丸，備用；

(3)稱取純化水1284g(溫度為80～100℃)，緩慢加入85g羥丙甲纖維素e50，邊加邊攪拌，使分散均勻。加入7275g的乙醇，攪拌均勻后，緩慢加入637g乙基纖維素，強力攪拌分散均勻，得到緩釋層藥液；

(4)將載藥微丸置于流化床中，設定進風口溫度為37℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使載藥微丸流化均勻，控制物料溫度為35～40℃后開始使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對載藥微丸進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在31～36℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到35℃～40℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后緩釋微丸分別過16目篩、24目篩，取16～24目之間的載藥微丸，填充于膠囊中，得到鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，編號為130202a。

實施例4

根據上述篩選結果，決定采用如下所示的處方(規(guī)格：150mg)進行緩釋膠囊組合物的制備：

制備方法如下所示：

(1)稱取3980g乙醇，置于清潔的容器中，加入764g鹽酸文拉法辛，攪拌使溶解均勻，再緩慢加入122g羥丙甲纖維素，強力攪拌使分散均勻，過100目篩，得載藥層藥液；

(2)將1032g微晶纖維素微丸丸芯置于流化床中，設定進風口溫度為39℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使微晶纖維素微丸丸芯流化均勻，控制物料溫度為33～37℃后開始使用步驟(1)制得的載藥層藥液對微晶纖維素微丸丸芯進行噴液，噴液頻率最初設定為4hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在33～37℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到37℃～41℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后載藥微丸分別過16目篩、40篩，取16～40目之間的載藥微丸，備用；

(3)稱取純化水441g(溫度為80～100℃)，緩慢加入62g羥丙甲纖維素e50，邊加邊攪拌，使分散均勻。加入4053g的乙醇，攪拌均勻后，緩慢加入243g乙基纖維素，強力攪拌分散均勻，得到緩釋層藥液；

(4)將載藥微丸置于流化床中，設定進風口溫度為37℃，設定頻率，干燥30分鐘后，設定一定的霧化壓力、噴針壓力，調節(jié)導流筒高度，使載藥微丸流化均勻，控制物料溫度為35～40℃后開始使用步驟(3)制得的緩釋層藥液對載藥微丸進行噴液，噴液頻率最初設定為3hz，控制噴液頻率不得超過8hz，噴液過程中，物料溫度控制在31～36℃之間。噴液結束后，將物料溫度控制到35℃～40℃，再繼續(xù)干燥30分鐘，將干燥后緩釋微丸分別過16目篩、24目篩，取16～24目之間的載藥微丸，填充于膠囊中，得到鹽酸文拉法辛緩釋膠囊，編號為130202b。

對比例1

在實施例1的處方和制備方法基礎上，在制備方法的步驟(1)中與粘合劑同時加入占載藥微丸固含量重量百分比為5～10wt％的滑石粉作為抗粘劑，在制備方法的步驟(3)中與加入占緩釋層固含量重量百分比為10～15wt％的檸檬酸三乙酯作為增塑劑，制得的成品中鹽酸文拉法辛的釋放速度快于原研藥上市品和編號為130201a的成品，究其原因，是由于抗粘劑作為不溶性成分中降低了高分子聚合物膜形成的能力，電鏡下觀察，含有抗粘劑的乙基纖維素膜表面變得粗糙，與不加入抗粘劑的處方相比，含抗粘劑的處方引起藥物釋放速度加快；而增塑劑加入到高分子聚合物中時，將滲入到高分子鏈間，減小分子間或分子內作用力，使高分子的網狀結構變得松散，會造成高分子聚合物過度軟化，達不到理想的釋放效果。而本發(fā)明提供的載藥微丸和緩釋層中均不含有抗粘劑和增塑劑的文拉法辛緩釋微丸，不會因上述兩種輔料的存在影響藥品的緩釋效果。

對本發(fā)明其它實施例所制備的鹽酸文拉法辛緩釋膠囊組合物也進行了上述試驗，其獲得的結果相似。

以上對本發(fā)明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉本領域的技術人員能夠了解本發(fā)明的內容并加以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據本發(fā)明的精神實質所做的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍內。