本發(fā)明提供了包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖的局部用組合物以及制備和使用它們用于處理皮膚例如皮膚老化跡象的方法。
背景技術(shù)：
：糖胺聚糖或gag是天然存在的高分子量多糖。它們存在于人的軟骨、關(guān)節(jié)液和皮膚組織中。它們在身體內(nèi)的若干生物過程諸如組織的保濕和潤滑中起作用。例如，硫酸軟骨素為硫酸化糖胺聚糖，其是n-乙酰基-d-半乳糖胺和d-葡糖醛酸的共聚物。其通常作為口服補(bǔ)充劑、可注射的或局部用霜?jiǎng)┯糜谔幚黻P(guān)節(jié)障礙。硫酸肝素、硫酸角質(zhì)素和硫酸皮膚素是其它已知的硫酸化糖胺聚糖。期望通過局部施用來遞送硫酸軟骨素和其它硫酸化糖胺聚糖以處理美容皮膚狀況，諸如老化跡象或干燥的皮膚，這是方便且無痛的。然而，哺乳動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層呈現(xiàn)強(qiáng)大的滲透阻礙。物質(zhì)滲透穿過皮膚的能力與角質(zhì)層的厚度和物質(zhì)的尺寸負(fù)相關(guān)。聚合物大分子是難以局部地施用的。此外，硫酸化糖胺聚糖的帶負(fù)電的硫酸根基團(tuán)也減少它們的皮膚滲透效率。已經(jīng)識(shí)別出用于交聯(lián)的納米顆粒形式的硫酸化糖胺聚糖的局部遞送的組合物和方法。還提供了使用此類組合物處理皮膚的方法。交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖納米顆粒能夠單獨(dú)對皮膚滲透起作用或作為其它活性劑的遞送體系起作用。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一種局部用組合物，其包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。本發(fā)明也提供一種局部用組合物，其包含基體中攜帶的美容上可接受的活性成分，該基體包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。本發(fā)明還提供一種處理皮膚老化跡象的方法，該方法包括向需要處理皮膚老化跡象的皮膚局部地施用局部用組合物，該局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。本發(fā)明也提供一種使皮膚保濕的方法，該方法包括向需要保濕處理的皮膚局部地施用局部用組合物，該局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。具體實(shí)施方式除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。將本文提及的所有出版物、專利申請、專利以及其它參考文獻(xiàn)以引用方式并入本文。如本文所用，“局部地施用”意指例如通過用手或涂敷器(諸如擦拭物、滾筒或噴霧器)直接涂在或鋪在外部皮膚、頭皮或毛發(fā)上。如本文所用，“美容上可接受的”意指該術(shù)語描述的成分適于與組織(例如，皮膚或毛發(fā))接觸使用而不引起不適當(dāng)?shù)亩拘?、不相容性、不穩(wěn)定性、剌激性、變應(yīng)性應(yīng)答等。如本文所用，“美容上可接受的活性劑”是對皮膚或毛發(fā)具有美容或治療效果的化合物(合成的或天然的)。本發(fā)明的組合物適用于處理皮膚老化跡象。如本文所用，“皮膚老化跡象”包括存在細(xì)紋和皺紋、彈性損失、膚色不均和斑疤。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，老化跡象是存在細(xì)紋和皺紋和/或彈性損失。如本文所用，“處理皮膚老化跡象”是指緩和、減輕、預(yù)防、改善或消除上述皮膚老化的存在或跡象。如本文所用，“皺紋”包括微細(xì)紋、微皺紋或粗皺紋。皺紋的示例包括但不限于眼部周圍的微細(xì)紋(例如“魚尾紋”)、前額和頰皺紋、眉心紋和嘴部周圍的笑紋。如本文所用，“彈性損失”包括皮膚或組織的彈性或結(jié)構(gòu)完整性的損失，包括但不限于松垂、松弛和松散的組織。彈性或組織結(jié)構(gòu)完整性的損失可由多種因素所致，包括但不限于疾病、衰老、激素變化、機(jī)械創(chuàng)傷、環(huán)境損害，或者是向組織施用諸如美容品或藥物的產(chǎn)品的結(jié)果。如本文所用，“膚色不均”意指與彌漫狀或斑駁狀色素沉著有關(guān)的皮膚狀況，該色素沉著可分類為色素沉著過度，諸如發(fā)炎后色素沉著過度。如本文所用，“斑疤”意指與發(fā)紅或紅斑相關(guān)的皮膚狀況。如本文所用，“美容品”是指能保持、恢復(fù)、賦予、刺激或增強(qiáng)體美外觀或看起來能增進(jìn)美貌或年輕的美容物質(zhì)或制品，尤其是涉及組織或皮膚的外觀時(shí)。如本文所用，“美容上有效量”意指足以處理一種或多種皮膚老化跡象、但充分低以避免嚴(yán)重副作用的生理活性化合物或組合物的量。化合物或組合物的美容上有效量將隨以下因素而變化：所治療的具體病癥、最終使用者的年齡和身體狀況、所治療/預(yù)防的病癥的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、其它治療的性質(zhì)、所采用的具體化合物或產(chǎn)品/組合物、所具體采用的美容上可接受的載體等等。本發(fā)明的組合物也可用于處理需要保濕的皮膚。如本文所用，“需要保濕的皮膚”意指但不限于缺乏水分、缺乏皮脂、破裂、干燥、發(fā)癢、鱗屑、干皮、脫水、缺乏柔韌性、缺乏光彩、無光澤或缺乏脂質(zhì)的皮膚。除非另外指明，否則百分比或濃度是指重量百分比或重量濃度(即％(w/w))。除非另行指出，否則所有范圍均包括端值，例如，“4至9”包括端值4和9。硫酸化糖胺聚糖組合物包含一種或多種硫酸化糖胺聚糖，其是根據(jù)本發(fā)明交聯(lián)的。用于形成交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖的糖胺聚糖底物可選自硫酸軟骨素、硫酸肝素、硫酸皮膚素和硫酸角質(zhì)素?？墒褂们笆龅幕旌衔铩＝宦?lián)的硫酸化糖胺聚糖可為完全交聯(lián)或部分交聯(lián)的。也可使用線性的硫酸化糖胺聚糖和交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖的混合物。用于制備交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖的硫酸化糖胺聚糖可獲自動(dòng)物來源或細(xì)菌來源。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖為交聯(lián)的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素可來源于動(dòng)物，諸如源自大麻哈魚、鯊魚、?；蜇i源。來源于動(dòng)物的硫酸軟骨素可從sigmaaldrich和其它化學(xué)品供應(yīng)商商購獲得。在另一個(gè)實(shí)施方案中，硫酸軟骨素來源于細(xì)菌。來源于細(xì)菌的硫酸軟骨素的示例包括可從gnosiss.p.a商購獲得。來源于細(xì)菌的硫酸軟骨素作為美容上可接受的成分可為優(yōu)選的，因?yàn)樗氖褂帽苊饬藙?dòng)物使用和測試。交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖是與一價(jià)、二價(jià)或三價(jià)碳，或者包含一價(jià)或三價(jià)離子的任何陽離子物質(zhì)交聯(lián)的。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖與選自以下的離子交聯(lián)：鈣離子、鍶離子和鎂離子。具體地，交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖可包含鈣離子。交聯(lián)的硫酸化糖胺聚可通過多種方法來制備。例如，其可通過如下來制備：在連續(xù)混合下將含有期望離子的溶液逐滴滴定到硫酸化糖胺聚的溶液中。硫酸化糖胺聚可溶解在水或磷酸鹽緩沖鹽水中。在恒定攪拌下，緩慢加入含有期望離子的鹽，直至獲得渾濁懸浮液?？赏ㄟ^控制混合物的ph和混合的速度來調(diào)節(jié)交聯(lián)度和粒度。因此，可通過改變使用中ph環(huán)境，諸如用真皮內(nèi)滲透，來改變交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)皮膚的ph環(huán)境改變時(shí)，顆粒未交聯(lián)，從而向皮膚釋放顆粒的內(nèi)容物。在一個(gè)實(shí)施方案中，交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖為納米顆粒的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，納米顆粒具有約100nm至約10μm的粒度。在另一個(gè)實(shí)施方案中，納米顆粒具有約500nm至約5μm的粒度。在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖作為自身的活性成分。美容上可接受的活性劑在組合物中也可使用任何美容上可接受的活性劑。活性劑可被加載到交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖中或單獨(dú)存在于局部用組合物中。在具體的實(shí)施方案中，美容上可接受的活性劑被加載到交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖中，這形成聚合物基體。這使得交聯(lián)的硫酸軟骨素能夠用作活性劑的遞送體系。美容上可接受的活性劑可通過截留被加載到交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖中。美容上可接受的活性劑可通過離子鍵合被加載到交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖中。在一個(gè)實(shí)施方案中，美容上可接受的活性劑可為含硫酸鹽的試劑，其與硫酸軟骨素聚合物基體離子地交聯(lián)。不受理論的束縛，據(jù)信，交聯(lián)的硫酸軟骨素可有助于在給出交聯(lián)顆粒的粒度范圍的情況下通過皮膚并且優(yōu)選地皮膚內(nèi)小囊結(jié)構(gòu)來遞送美容上可接受的活性劑。該粒度范圍對于滲透到小囊附屬物中是理想的，并且獲得隨時(shí)間推移的緩釋有益效果。美容上可接受的活性劑包括例如抗痤瘡劑、光澤控制劑、抗微生物劑、抗炎劑、抗真菌劑、抗寄生蟲劑、外用止痛劑、防曬劑、光防護(hù)劑、抗氧化劑、角質(zhì)層分離劑、表面活性劑、保濕劑、營養(yǎng)物質(zhì)、維生素、增能劑、抗汗劑、收斂劑、除臭劑、固化劑、抗硬劑、用于毛發(fā)和/或皮膚調(diào)理的試劑，以及其它糖胺聚糖諸如透明質(zhì)酸。組合物中的美容活性劑的量可在以下范圍內(nèi)：按組合物的重量計(jì)約0.001％至約20％，例如，按組合物的重量計(jì)約0.005％至約10％，諸如按組合物的重量計(jì)約0.01％至約5％。美容上可接受的活性劑可選自例如羥基酸，過氧化苯甲酰，d-泛醇類胡蘿卜素，類視色素諸如視黃醇和棕櫚酸視黃酯，神經(jīng)酰胺，多不飽和脂肪酸，必需脂肪酸，酶諸如漆酶，酶抑制劑，礦物質(zhì)，激素諸如雌激素，類固醇如氫化可的松、2-二甲基氨乙醇，銅鹽諸如氯化銅，多肽類如六勝肽、三勝肽、以及含銅的那些，輔酶q10，氨基酸諸如脯氨酸，維生素，乳糖醛酸，乙酰輔酶a，煙酸，核黃素，硫胺，核糖，電子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白諸如nadh和fadh2，天然提取物諸如來自蘆薈、野甘菊、燕麥片、蒔蘿、黑莓、毛泡桐，間苯二酚諸如4-己基間苯二酚，姜黃素，以及它們的衍生物和混合物。維生素的示例包括但不限于維生素a、維生素b類(諸如，維生素b3、維生素b5和維生素b12)、維生素c、維生素k和不同形式的維生素e(像α、β、γ和δ生育酚或它們的混合物)以及它們的衍生物。羥基酸的示例包括但不限于乙醇酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、檸檬酸和酒石酸?？寡趸瘎┑氖纠ǖ幌抻谒苄钥寡趸瘎?，諸如巰基化合物及其衍生物(例如，焦亞硫酸鈉和n-乙?；?半胱氨酸)、硫辛酸和二氫硫辛酸、白藜蘆醇、乳鐵蛋白以及抗壞血酸和抗壞血酸衍生物(例如，抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸多肽)。適用于本發(fā)明的組合物中的油溶性抗氧化劑包括但不限于丁基化羥基甲苯、類視色素(例如，視黃醇和棕櫚酸視黃酯)、生育酚類(例如，生育酚乙酯)、生育三烯酚類和泛醌。含有適用于本發(fā)明的組合物中的抗氧化劑的天然提取物包括但不限于：含有類黃酮和異黃酮類以及它們的衍生物(例如染料木黃酮和木質(zhì)素異黃酮(diadzein))的提取物、含有白藜蘆醇的提取物等等。此類天然提取物的示例包括葡萄籽、綠茶、松樹皮和蜂膠。局部用組合物可將本發(fā)明的組合物局部地施用于人的皮膚或毛發(fā)。因此，該組合物還可包含美容上可接受的局部用載體。該載體可占組合物的約50重量％至約99.99重量％(例如占組合物的約80重量％至約99重量％)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，美容上可接受的局部用載體包括水。可將組合物制成多種產(chǎn)品類型，包括但不限于洗劑、霜膏、凝膠、棒狀物、噴劑、膏劑、清潔液體洗液和實(shí)心棒、洗發(fā)劑和毛發(fā)調(diào)理劑、發(fā)膠、糊劑、泡沫、粉末、摩絲、剃刮膏、擦拭物、補(bǔ)片(patch)、水凝膠、成膜產(chǎn)品、面膜和皮膚面膜、膜和化妝品諸如粉底和睫毛膏。這些產(chǎn)品類型可含有多種美容上可接受的局部用載體，包括但不限于溶液、懸浮液、乳液(諸如微乳液和納米乳液)、凝膠、固體和脂質(zhì)體。下面是此類載體的非限制性示例。其它載體可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員進(jìn)行配制。可用于本發(fā)明的組合物可被配制為溶液。溶液通常包含水性溶劑或有機(jī)溶劑(例如，約50％至約99.99％或約90％至約99％的美容上可接受的水性溶劑或有機(jī)溶劑)。合適的有機(jī)溶劑的示例包括：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、1,2,4-丁三醇、山梨醇酯、1,2,6-己三醇、乙醇以及它們的混合物?？捎糜诒局黝}發(fā)明的組合物可配制為包含潤膚劑的溶液。此類組合物優(yōu)選地含有約2％至約50％的一種或多種潤膚劑。如本文所用，“潤膚劑”是指用于諸如通過預(yù)防水經(jīng)表皮從皮膚流失來預(yù)防或緩解干燥的物質(zhì)。潤膚劑的示例包括但不限于在pepe、wenninger和mcewen編著的《國際化妝品成分字典及手冊》(internationalcosmeticingredientdictionaryandhandbook)第2930-36頁(美國化妝品及香料協(xié)會(huì)，washington,d.c.,第9版，2002)(在下文中，“ici手冊”)中所述的那些。特別合適的潤膚劑的示例包括植物油、礦物油、脂肪酸酯等?？捎纱祟惾芤褐苽湎磩Ｏ磩┩ǔ：屑s1％至約20％(例如，約5％至約10％)的一種或多種潤膚劑和約50％至約90％(例如，約60％至約80％)的水。可由溶液配制的另一類產(chǎn)品是霜膏。霜膏通常含有約5％至約50％(例如，約10％至約20％)的一種或多種潤膚劑和約45％至約85％(例如，約50％至約75％)的水。本發(fā)明的組合物可包含水，或者另選地為無水的或?yàn)椴话前袡C(jī)溶劑和/或有機(jī)硅溶劑、油、脂質(zhì)和蠟的膏劑。膏劑可含有簡單的動(dòng)物油或植物油或半固體烴類的底料。膏劑可含有約2％至約10％的一種或多種潤膚劑和約0.1％至約2％的一種或多種增稠劑。增稠劑的示例包括但不限于ici手冊第2979-2984頁中所述的那些。組合物可被配制為乳液。如果局部用載體是乳液，則約1％至約10％(例如約2％至約5％)的該局部用載體含有一種或多種乳化劑。乳化劑可為非離子、陰離子或陽離子的。乳化劑的示例包括但不限于ici手冊第2962-2971頁中所述的那些。洗劑和霜膏可被配制為乳液。通常此類洗劑包含0.5％至約5％的一種或多種乳化劑。此類霜膏通常包含約1％至約20％(如約5％至約10％)的一種或多種潤膚劑；約20％至約80％(如30％至約70％)的水；以及約1％至約10％(如約2％至約5％)的一種或多種乳化劑。水包油型和油包水型的單乳液皮膚護(hù)理制劑諸如洗劑和霜膏是化妝品領(lǐng)域熟知的并且可用于本主題發(fā)明。多相乳液組合物，諸如水包油包水型或油包水包油型，也可用于本主題發(fā)明。通常，此類單乳液或多相乳液包含水、潤膚劑和乳化劑作為主要成分。本發(fā)明的組合物也可被配制為凝膠(例如，水性凝膠、醇凝膠、醇/水凝膠或油凝膠，使用合適的一種或多種膠凝劑)。用于水性凝膠和/或醇凝膠的合適膠凝劑包括但不限于天然樹膠、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素和羥丙基纖維素)。用于油(諸如礦物油)的合適膠凝劑包括但不限于氫化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氫化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此類凝膠通常包含介于約0.1重量％和5重量％之間的此類膠凝劑。本發(fā)明的組合物也可被配制為固體制劑(例如蠟基棒、條皂組合物、粉末或含有粉末的擦拭物)。除了前述的組分外，可用于本主題發(fā)明的組合物還可包含各種各樣的其它油溶性物質(zhì)和/或水溶性物質(zhì)，這些物質(zhì)通常用于組合物中，按本領(lǐng)域既定的水平施用于皮膚和毛發(fā)上。本組合物中還可存在多種其它物質(zhì)，如本領(lǐng)域已知的。這些包括濕潤劑、ph調(diào)節(jié)劑、螯合劑(如，edta)、香料、染料和防腐劑(如，對羥基苯甲酸脂)。含有本發(fā)明的此類組合物的組合物和制劑以及產(chǎn)品可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法來制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖的乳液，該乳液包含水相、油相和非離子脂質(zhì)相。水相含有水。水相也可含有結(jié)構(gòu)化試劑，諸如卡波姆或其它增稠劑，例如黃原膠、鹿角菜膠、聚丙烯酸酯-13；聚異丁烯；聚山梨醇酯-20；聚丙烯酸酯-13/聚異丁烯/聚山梨醇酯-20共混物等，包括它們的混合物。優(yōu)選地，組合物包含增稠劑，并且增稠劑為丙烯酸羥乙酯/丙烯酰二甲基?；撬徕c共聚物。油相含有至少一種美容上可接受的油。如本文所用，術(shù)語“油”意指疏水性材料，其可有助于平衡分子間力以形成膠束聚集體或限制膠束聚集體的尺寸。油還用作潤膚劑成分，以有益于產(chǎn)品的鋪展性、皮膚感覺以及疏水性活性成分(諸如但不限于，維生素d、e、k和a)和防曬劑過濾器的遞送。可用于組合物的油包括基于組合物的總重量計(jì)，約20％至50％范圍內(nèi)的多種烴基油、有機(jī)硅、脂肪酸衍生物、甘油酯、植物油、植物油衍生物、烷基酯、蠟酯、蜂蠟衍生物、甾醇和磷脂以及它們的組合。合適的烴油包括凡士林、礦物油、微晶蠟、鯊烯以及它們的組合。硅油包括聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷醇、苯基聚二甲基硅氧烷和環(huán)狀聚硅氧烷以及以及它們的組合。在25℃下粘度為約0.5至約100,000厘沲的硅油也可用于所述組合物。甘油酯包括蓖麻油、向日葵籽油、椰子油以及衍生物、植物油以及衍生物、棕櫚油、霍霍巴油、牛油樹脂、羊毛脂以及它們的組合。烷基酯油包括但不限于脂肪酸的異丙基酯和長鏈脂肪酸的酯。更優(yōu)選地，下列烷基酯是可用的：棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕櫚酸異己酯、油酸癸酯、異壬酸異壬酯以及它們的組合。非離子脂質(zhì)相包含一種或多種非離子脂質(zhì)，諸如具有含有約3至約50個(gè)碳原子、并且優(yōu)選約10至約18個(gè)碳原子的脂肪酸鏈的甘油單酯；具有含約5個(gè)碳原子至約25個(gè)碳原子、并且優(yōu)選約10個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子的脂肪酸鏈的甘油二酯；烷氧基化醇；烷氧基化烷基酚；烷氧基化酸；烷氧基化酰胺；烷氧基化糖衍生物；天然油或蠟的烷氧基化衍生物；聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；具有含約10個(gè)碳原子至約18個(gè)碳原子的脂肪酸鏈的脂肪酸聚氧乙烯醚；類固醇；醇的脂肪酸酯，其中脂肪酸為具有約10個(gè)碳原子至約20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，并且醇是具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈；以及它們的混合物，其中烷氧基化脂質(zhì)被環(huán)氧乙烷或環(huán)氧丙烷烷氧基化，其中環(huán)氧乙烷是優(yōu)選的。合適的甘油單酯的示例包括但不限于癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、椰油酸甘油酯、芥酸甘油酯、羥基硬脂酸甘油酯、異硬脂酸甘油酯、羊毛脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亞油酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、油酸甘油酯、對氨基苯甲酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、蓖麻油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、巰基乙酸甘油酯(glycerylthiglycolate)以及它們的混合物，其中月桂酸甘油酯和肉豆蔻酸甘油酯是優(yōu)選的。合適的甘油二酯的示例包括但不限于二月桂酸甘油酯、二油酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、glycerylsesuioleate、硬脂酸乳酸甘油酯以及它們的混合物，其中二月桂酸甘油酯和二肉豆蔻酸甘油酯是優(yōu)選的。合適的聚氧乙烯脂肪醚的示例包括但不限于聚氧乙烯鯨蠟基/硬脂基醚、聚氧乙烯膽固醇醚、聚氧乙烯月桂酸酯或二月桂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯或二硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂基或硬脂基醚以及它們的混合物，其中聚氧乙烯頭部基團(tuán)的范圍為約2至約100個(gè)基團(tuán)。優(yōu)選的聚氧乙烯脂肪醚包括具有約3至約10個(gè)氧乙烯單元的聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚、和聚氧乙烯月桂基醚。合適的類固醇的示例包括但不限于膽固醇、β谷固醇、紅沒藥醇以及它們的混合物。合適的醇的脂肪酸酯的示例包括肉豆蔻酸異丙酯、正丁酸脂肪酸異丙酯、正己酸異丙酯、正癸酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯。可用作本發(fā)明組合物中的非離子脂質(zhì)的示例性烷氧基化醇具有下式i所示的結(jié)構(gòu)：r5--(och2ch2)y--oh式i其中r5是具有約6至約22個(gè)碳原子的支化或非支化的烷基基團(tuán)，并且y介于約4和約100之間，并且優(yōu)選介于約10和約100之間。優(yōu)選的烷氧基化醇是其中r5為月桂基基團(tuán)并且y的平均值為23的物質(zhì)，其被稱為“月桂基聚氧乙烯醚23”，并且可以商品名“brij35.”購自iciamericas,inc.(wilmington,del.)。另一種示例性烷氧基化醇為羊毛脂醇的乙氧基化衍生物。羊毛脂醇是由羊毛脂水解獲得的有機(jī)醇的混合物。羊毛脂醇的乙氧基化衍生物的示例是羊毛脂醇聚醚-10，其為羊毛脂醇的聚乙二醇醚，平均乙氧基化值為10。另一種示例性烷氧基化醇為聚氧丙烯-聚氧乙烯烷基醚，例如ppg-12-丁醇聚醚-16。這種材料可以商品名“uconfluid50-hb-660.”購自amercholcorp.(edison,n.j.)。另一類非離子脂質(zhì)包括烷氧基化烷基苯酚，例如壬苯醇醚-14，并且其可以商品名“makon14”購自stepancompany(northfield,ill)。另一類非離子脂質(zhì)為烷氧基化酸，其為酸(最通常為脂肪酸)與聚亞烷基二醇的酯，例如peg-8月桂酸酯。另一類非離子脂質(zhì)包括烷氧基化酰胺，例如peg-6椰油酰胺。另一類非離子脂質(zhì)包括烷氧基化糖衍生物，例如聚山梨醇酯20，其為山梨醇和山梨醇酐的月桂酸酯的混合物，主要由單酯構(gòu)成，與約20摩爾環(huán)氧乙烷縮合。這種材料可以商品名“tween20”購自iciamericas(wilmington,del.)?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的烷氧基化糖衍生物的另一個(gè)示例是peg-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，其為甲基葡萄糖和硬脂酸的倍半酯的聚乙二醇醚，含有平均20摩爾環(huán)氧乙烷，并且以商品名“glucamatesse-20”購自amercholcorp.(edison,n.j.)。另一類非離子脂質(zhì)包括天然油和蠟的烷氧基化衍生物。這類材料的示例包括peg-40羊毛脂、peg-40蓖麻油和peg-40氫化蓖麻油。另一類非離子脂質(zhì)包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，例如泊洛沙姆101和泊洛沙姆182。優(yōu)選的非離子脂質(zhì)包括聚氧乙烯脂肪醚、甘油二酯以及它們的混合物。更優(yōu)選的非離子脂質(zhì)包括聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯肉豆蔻基醚和聚氧乙烯月桂基醚、二月桂酸甘油酯、二肉豆蔻酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯以及它們的混合物，由此每個(gè)醚具有約5至約10個(gè)氧乙烯單元。在一個(gè)實(shí)施方案中，其中，皮膚刺激的減少是一個(gè)值得關(guān)注的問題，優(yōu)選使用在親水性頭部基團(tuán)部分上具有更多量碳原子的非離子脂質(zhì)，或者另選地，使用在疏水性脂肪酸鏈部分上具有更多量碳原子的非離子脂質(zhì)。形成物可通過如下來實(shí)現(xiàn)：使例如聚氧乙烯-10硬脂基醚的頭部基團(tuán)上的碳原子的量從約10個(gè)碳原子增加到約15至約20個(gè)碳原子。后者可通過如下來實(shí)現(xiàn)：使例如甘油二酯的12碳脂肪酸尾部上的碳原子的量從約14個(gè)碳原子增加到約16個(gè)碳原子?；诮M合物的總重量計(jì)，本發(fā)明的組合物包含約1％至約10％，并且優(yōu)選約3％至約7％的非離子脂質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子脂質(zhì)相包含水、二月桂酸甘油酯和甘油。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含硫酸軟骨素、乳酸、硬脂基聚氧乙烯醚10、二月桂酸甘油酯和甘油。硫酸軟骨素可為線性硫酸軟骨素。硫酸軟骨素可為交聯(lián)的硫酸軟骨素。硫酸軟骨素可為線性的硫酸軟骨素和交聯(lián)的硫酸軟骨素的混合物。ph在一個(gè)實(shí)施方案中，局部用組合物具有低ph。例如，ph可小于約4或小于約3.3。局部用組合物可包含緩沖劑，諸如乳酸、乙醇酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、葡糖酸、或葡糖酸內(nèi)酯。優(yōu)選地，緩沖劑為乳酸。通常，組合物含有約3重量％至約12重量％、或約4重量％至約8重量％的緩沖劑。處理皮膚的方法根據(jù)本發(fā)明，皮膚老化跡象可通過如下來處理：向需要處理皮膚老化跡象的皮膚局部地施用局部用組合物，該局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。此外，皮膚可通過如下來保濕：向需要保濕處理的皮膚局部地施用局部用組合物，該局部用組合物包含交聯(lián)的硫酸化糖胺聚糖和美容上可接受的局部用載體。以下非限制性實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例1如下根據(jù)本發(fā)明制備交聯(lián)的硫酸軟骨素的樣品。以下列量使用來源于牛氣管的硫酸軟骨素和來源于細(xì)菌的硫酸軟骨素(cs)中的每種：0.4％、1.1％、3.3％和10％重量/體積。來源于牛氣管的cs獲自sigma-aldrich。來源于細(xì)菌的cs獲自gnosiss.p.a。將硫酸軟骨素的樣品溶解在水或磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)中以產(chǎn)生10ml溶液。然后在攪拌下將10.1m氯化鈣溶液以0.18克/克硫酸軟骨素滴加到每種樣品中。(例如，對于3.3％cs10ml溶液，加入40.8ul的10.1m氯化鈣溶液。)使用pbs媒介物中的cs制得的樣品得到渾濁的懸浮液(由于pbs上的離子)，而使用水中的cs制得的樣品保持澄清。所得的懸浮液通過sem來分析納米顆粒的存在。電子顯微鏡圖像確認(rèn)了所有樣品中存在顆粒。然而，與在水中制得的樣品相比，在pbs中制得的樣品得到更多的顆粒。在兩種媒介物中的線性硫酸軟骨素原料的溶液同樣通過sem來評估。在不存在正電荷離子的情況下，沒有形成納米顆粒，并且與由于ca2+的存在而形成的渾濁懸浮液相比，溶液是澄清的。通過以一步法加入所有的cacl2溶液來制備附加樣品。這得到更大的微米尺寸的顆粒聚集體，同樣通過sem來確認(rèn)。實(shí)施例2使用下表1中所列的樣品如下測量線性硫酸軟骨素或鈣交聯(lián)的硫酸軟骨素的體外皮膚滲透。硫酸軟骨素獲自gnosiss.p.a。如實(shí)施例1中所述使用pbs作為媒介物來制備交聯(lián)的硫酸軟骨素。pbs溶液用作對照物。使用人的表皮等效組織(mattekcorporation，epiderm-epi-200)進(jìn)行滲透測試。處理表皮等效組織并遵照供應(yīng)商的說明進(jìn)行培養(yǎng)。在測試之前，使含有表皮組織樣品的孔板在加濕的37℃、5％co2培養(yǎng)箱中平衡24小時(shí)。然后對于每種樣品，將50ul樣品局部地施用在組織上，接著在培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時(shí)。處理后48小時(shí)收集組織樣品下面的培養(yǎng)基，并在三氟乙酸(tfa)水解后使用hpaec-pad測定法測量硫酸軟骨素體積。結(jié)果在下表1中示出。表1樣品滲透(mg-l)未處理1.7pbs(對照物)0在pbs中的0.4％gnosiscs(比較物)5在pbs中的1.1％gnosiscs(比較物)29.2在pbs中的3.3％gnosiscs(比較物)334.5在pbs中的10％gnosiscs(比較物)516在pbs+cacl2中的0.4％gnosiscs9.7在pbs+cacl2中的1.1％gnosiscs18.6在pbs+cacl2中的3.3％gnosiscs249.5在pbs+cacl2中的10％gnosiscs332.5當(dāng)前第1頁12