本發(fā)明屬于藥物制劑研究領(lǐng)域，具體涉及一種尼達(dá)尼布自微乳制劑和其制成的軟膠囊及制備方法。

背景技術(shù)：

2014年6月勃林格殷格翰公司宣布，乙磺酸尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化(ipf)的上市許可申請(qǐng)獲得歐洲藥品管理局(ema)的確認(rèn)、并ema納入加速審批名單。2014年10月15日，美國食品藥品監(jiān)督管理局fda批準(zhǔn)乙磺酸尼達(dá)尼布(商品名:ofev)新的口服藥物用于特發(fā)性肺纖維化(ipf)治療。

尼達(dá)尼布化學(xué)名為(3z)-2,3一二氫-3-[[[4-[甲基[2-(4-甲基-1-呱嗦基)乙酞]氨基]苯基]氨基]苯亞甲基]-2-氧代一1h--吲哚-6-甲酸甲醋，其結(jié)構(gòu)式為:

基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，原料藥根據(jù)其溶解度和通透性的差異可分為四大類。低溶解度、高通透性的藥物屬于生物藥劑學(xué)分類的第ii類，其吸收限速驟是藥物的低溶出速率。劑型對(duì)于這類藥物在胃腸道中的吸收起著決定性作用，傳統(tǒng)片劑很難提高這類藥物的生物利用度，適當(dāng)?shù)膭┬褪窃擃愃幬锂a(chǎn)品成功開發(fā)的關(guān)鍵。(呂補(bǔ)凡等，難溶性藥物給藥策略的研究，世界臨床藥物，2009,30(1):41-45)。

微乳(microemulsion,me)，也稱為納米乳(nanoemulsion)，是介于普通乳劑和膠束溶液之間的一種穩(wěn)定的膠體分散系統(tǒng)。微乳的液滴粒徑介于10-100nm之間，能夠增加藥物的溶解度，促進(jìn)藥物在胃腸道吸收。

自微乳制劑，也稱自微乳化釋藥系統(tǒng)(smedds)。口服給藥后，自微乳制劑在胃腸道中遇到胃液，在胃腸的蠕動(dòng)下自微乳化，形成o/w型載藥微乳，其粒徑大小與組成相同的微乳一致，進(jìn)而提高藥物的生物利用度。自微乳制劑典型地包括油相、表面活性劑、助表面活性劑和藥物。與微乳相比，smedds穩(wěn)定性提高，可以滿足長期保存的要求，同時(shí)其也可以直接裝入軟膠囊或者硬膠囊等傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)中。

cn101091696a利用油相、表面活性劑、助表面活性劑等輔料制備了一種冬凌草甲素自微乳制劑。cn101130059a利用無水乙醇、丙二醇、司盤一80,聚氧乙烯氫化蓖麻油rh40，中鏈脂肪酸甘油三酷等輔料制備了環(huán)抱素a的自微乳化軟膠囊ocn101019833a利用油相、表面活性劑、助表面活性劑制備了葛根素、蜂膠、苦參素等的非水微乳。cn100536921c公開了黃答昔、甘草酸和水飛薊素等的自乳化給藥系統(tǒng)，輔料包括油相、表面活性劑、助表面活性劑、陽離子表面活性劑和高分子聚合物。cn101596177a(2009.12.9)公開了一種輔酶q10自乳化組合物，輔料包括磷脂、表面活性劑、助溶劑和中鏈脂肪酸甘油三酷等。于愛華等利用油相(花生油、蓖麻油、油酸乙酯、液狀石蠟)和表面活性劑、助表面活性劑先將葛根素制備成自微乳，再用固體輔料吸附(葛根素固體自微乳的研制，中藥材，2006，29(8)834-838)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種尼達(dá)尼布自微乳制劑和其制成的軟膠囊及制備方法，通過自微乳技術(shù)制備尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊，提高尼達(dá)尼布腸道溶解度，從而提高其生物利用度。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種尼達(dá)尼布自微乳制劑為一種液體自微乳軟膠囊制劑。

所述尼達(dá)尼布自微乳制劑包括尼達(dá)尼布、油相、乳化劑、助乳化劑和穩(wěn)定劑；所述尼達(dá)尼布在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的濃度按質(zhì)量百分比為2％-3％，優(yōu)選2.5％；油相在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例為10％-30％(w/w)；乳化劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例為20％-40％(w/w)；助乳化劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例為20％-60％(w/w)；穩(wěn)定劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例為0-3％(w/w)。

其中，所述油相為丙二醇單辛酸酯(capryol90)、蓖麻油、中鏈甘油三酯(mct)或油酸乙酯中的一種；

所述乳化劑為辛酸/癸酸酯聚乙二醇甘油酯(labrasol)、吐溫80(tween80)、吐溫20(tween20)、聚氧乙烯35蓖麻油(el35)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(rh40)、司盤80(span80)或肉豆蔻酸異丙酯中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選其中的一種或兩種的混合物。

所述助乳化劑為乙醇、乙二醇(eg)、丙二醇(pg)、聚乙二醇400(peg400)、甘油(gi)或聚乙二醇200(peg200)中的一種或幾種的混合物，優(yōu)選其中的一種或兩種的混合物。

所述穩(wěn)定劑為聚維酮k90(pvpk90)。

一種根據(jù)所述尼達(dá)尼布自微乳制劑制成的尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊，包括所述尼達(dá)尼布自微乳制劑和軟膠囊殼；所述尼達(dá)尼布自微乳制劑以液體的形式密封在軟膠囊殼中。

一種根據(jù)所述尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊的制備方法，是將尼達(dá)尼布加入到油相、乳化劑或助乳化劑中溶解后，再加入其他原料混合均勻制得尼達(dá)尼布自微乳制劑，且采用常規(guī)方法將所述尼達(dá)尼布自微乳制劑灌裝于軟膠囊殼中即得尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊。具體可包括以下步驟：

步驟(1)按照處方以下比例配制所述尼達(dá)尼布、油相、乳化劑、助乳化劑和/或穩(wěn)定劑，

所述尼達(dá)尼布在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的濃度按質(zhì)量百分比為2％-3％，

所述油相在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例按質(zhì)量百分比為10％-30％，

所述乳化劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例按質(zhì)量百分比為20％-40％，

所述助乳化劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例按質(zhì)量百分比為20％-60％，

所述穩(wěn)定劑在尼達(dá)尼布自微乳制劑中的比例按質(zhì)量百分比為0-3％；

步驟(2)將處方的所述尼達(dá)尼布溶解于所述助乳化劑中；

步驟(3)在步驟(2)得到的溶液中加入處方的所述乳化劑和油相，混合均勻；

步驟(4)如果處方中包括穩(wěn)定劑，則在步驟(3)得到的溶液中加入所述穩(wěn)定劑，溶解混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑；

步驟(5)將步驟(4)得到的尼達(dá)尼布自微乳制劑灌裝于軟膠囊殼中制得尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供一種尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊的制備方法，利用現(xiàn)代自微乳技術(shù)，研制出尼達(dá)尼布自微乳制劑和合理的生產(chǎn)工藝流程，尼達(dá)尼布自微乳制劑在遇到胃腸道的水性環(huán)境時(shí)可迅速乳化，形成o/w型乳滴。細(xì)小的油滴可從胃中迅速排空，使藥物在整個(gè)胃腸道廣泛分布，從而減少了藥物與胃腸道長時(shí)間接觸后產(chǎn)生的刺激性。自微乳載藥系統(tǒng)(smedds)既可改善藥物的溶出度，又可提高藥物吸收的速率和程度，從而提高藥物的生物利用度。本發(fā)明的尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊可以在一定程度上彌補(bǔ)我國尼達(dá)尼布藥物的空白，對(duì)推進(jìn)我國特發(fā)性肺纖維化的病人治療具有重要的戰(zhàn)略意義，制成自微乳的尼達(dá)尼布生物利用度會(huì)有所提高，增加了尼達(dá)尼布治療特發(fā)性肺纖維化藥效，本項(xiàng)目的實(shí)施具有非常明顯的社會(huì)利民效益。

附圖說明

圖1為本發(fā)明可得出空白自微乳有效區(qū)域的三元相圖；

圖2為本發(fā)明可獲得尼達(dá)尼布濃度在2.5％的尼達(dá)尼布自微乳處方比例范圍的三元相圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

以丙二醇單辛酸酯(capryol90)為油相，以聚氧乙烯40氫化蓖麻油(rh40)為乳化劑，以丙二醇(pg)為助乳化劑。將乳化劑與助乳化劑按重量比2:1、1:1、1:2混合均勻，再與油相按重量比1:9、2:8、3:7、4:6、5:5、6:4、7:3、8:2、9:1混勻，在50r·min^-1攪拌下滴入預(yù)熱至37℃的水中，觀察成微乳狀況。記錄不同比例混合系統(tǒng)的變化情況和狀態(tài)，并限定乳化劑的比例20％-40％，助乳化劑的比例在20％-60％以上，油相的比例在10％-30％之間，將這些配比數(shù)據(jù)繪制三元相圖，選出空白自微乳有效區(qū)域和尼達(dá)尼布自微乳化的有效區(qū)域，見圖1中陰影部分。

從圖2可知，選擇陰影部分區(qū)域內(nèi)的組分比例即可獲得尼達(dá)尼布濃度在2.5％的尼達(dá)尼布自微乳處方比例范圍。

將得到的尼達(dá)尼布自微乳制劑灌裝于軟膠囊殼中制得尼達(dá)尼布自微乳軟膠囊。

實(shí)施例2

尼達(dá)尼布濃度為2％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pg中，加入處方量的mct和rh40，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為18.3nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例3

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pg中，加入處方量的mct和rh40，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為18.1nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例4

尼達(dá)尼布濃度為2.9％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pg中，加入處方量的mct和rh40，混合均勻，加入處方量的pvpk90，溶解后混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為23.1nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例5

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的peg400中，加入處方量的el，rh40和mct，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為20.8nm。取尼達(dá)尼布自微乳5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例6

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的peg400中，加入處方量的tween80，rh40和mct，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為22.1nm。取尼達(dá)尼布自微乳5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例7

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pfg400和乙醇的混合助乳化劑中，加入處方量的rh40，tween20和辛酸/癸酸酯聚乙二醇甘油酯，混合均勻，加入處方量的pvpk30，溶解后混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為25.7nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例8

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pg中，加入處方量的蓖麻油和肉豆蔻酸異丙酯，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為淡黃色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為24.2nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例9

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的eg中，加入處方量的油酸乙酯和rh40，混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為21.0nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下4h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例10

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的pfg200和甘油的混合助乳化劑中，加入處方量的rh40，tween20和mct，混合均勻，加入處方量的pvpk30,溶解后混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為20.9nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

實(shí)施例11

尼達(dá)尼布濃度為2.5％的尼達(dá)尼布自微乳制劑處方

按照下述比例選取原料：

制備方法：將處方量的尼達(dá)尼布溶解于處方量的peg400中，加入處方量的mct和rh40，混合均勻，加入處方量的pvpk90，溶解后混合均勻，即得尼達(dá)尼布自微乳制劑。

制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑為無色均一透明液體。取制備的尼達(dá)尼布自微乳制劑，用水稀釋100倍，測定粒徑，平均粒徑為27.8nm。取尼達(dá)尼布自微乳制劑5ml，在50r·min^-1攪拌下加入10倍量37℃的水，自微乳原液可在1min內(nèi)乳化完全，形成透明略泛藍(lán)光的o/w型微乳，且在50r·min^-1攪拌狀態(tài)下8h保持穩(wěn)定，無晶體析出。

應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書是按照各個(gè)實(shí)施例描述的，但并非每個(gè)實(shí)施例僅包含一個(gè)獨(dú)立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個(gè)整體，各實(shí)施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實(shí)施方式。

上文所列出的一系列的詳細(xì)說明僅僅是針對(duì)本發(fā)明的可行性實(shí)施例的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實(shí)施例或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。