本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域；涉及一種c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，尤其是一種新型小兒用c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物及制劑。

背景技術(shù)：

c16h16n3nao7s2化學(xué)名稱為：3-氨基甲?；跫谆?7-甲氧基-8-氧代-7-(2-噻吩乙酰胺基)-5-硫-1-雜氮雙環(huán)(4.2.0)辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，分子量449.4，屬于頭霉素類抗生素。c16h16n3nao7s2作用機(jī)制與第二代頭孢菌素相似，故習(xí)慣列入第二代頭孢菌素類中。c16h16n3nao7s2原料及注射用c16h16n3nao7s2均已收載于中國藥典2010年版和2015年版第二部。本品為白色或類白色粉末，易溶于水。

c16h16n3nao7s2具有廣譜抗菌活性。c16h16n3nao7s2對革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。對大腸桿菌、克雷白氏菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌等有抗菌作用。對厭氧菌亦有良好的作用。如消化球菌、消化鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、擬桿菌(包括脆弱擬桿菌)。綠膿桿菌、腸球菌和陰溝桿菌的多數(shù)菌株對本品不敏感。消除t1/2為0.7～1h，約85％藥物以原型于6h內(nèi)由尿排泄。臨床應(yīng)用于敏感的革蘭氏陰性菌的厭氧菌所致的下呼吸道、泌尿生殖系統(tǒng)、腹腔、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等部位感染，也可用于敗血癥。本品與多數(shù)頭孢菌素均有拮抗作用，配伍使用可致抗菌作用減弱。

c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物存在的挑戰(zhàn)在于c16h16n3nao7s2對環(huán)境因素較為敏感，長時(shí)間放置后產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)等雜質(zhì)。這些雜質(zhì)是導(dǎo)致c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物引發(fā)速發(fā)型過敏反應(yīng)的過敏原，從而對藥物使用的安全性產(chǎn)生不良影響，尤其在兒科用藥中問題尤為嚴(yán)重。

中國專利申請cn201510280540.4公開了一種小兒用c16h16n3nao7s2注射用粉針劑。該藥物實(shí)體組合物借助冷凍手段，提高了c16h16n3nao7s2中有機(jī)雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，從而降低雜質(zhì)含量。然而，上述藥物實(shí)體組合物仍然不能解決c16h16n3nao7s2在長時(shí)間貯存和放置后受環(huán)境因素所產(chǎn)生的雜質(zhì)問題。

另一方面，近年來，許多脂溶性或水溶性藥物通過各種手段制成新型藥物實(shí)體組合物，包括速度性控釋、方向性控釋、時(shí)間性控釋和隨癥調(diào)控個(gè)性化給藥系統(tǒng)。其中，脂質(zhì)體是研究最為廣泛的新型劑型之一。實(shí)踐證明，脂質(zhì)體對于改善各類藥物的環(huán)境敏感性效果顯著。然而，采用大多數(shù)脂質(zhì)體制備方法，水溶性藥物脂質(zhì)體的包封率明顯低于脂溶性藥物。因?yàn)樗苄运幬镉退峙湎禂?shù)受環(huán)境因素影響很大，導(dǎo)致包封很難控制；同時(shí)，在包封過程中，水溶性藥物同時(shí)分布于脂質(zhì)體的內(nèi)外水相，而外水相的體積通常大于內(nèi)水相，形成脂質(zhì)體后很難達(dá)到理想的包封率。此外，水溶性藥物的脂質(zhì)體包封后，會在外水相和內(nèi)水相、油相中重配，從而引起水溶性藥物滲漏。

中國專利申請cn201010592642.7公開了一種c16h16n3nao7s2脂質(zhì)體凍干制劑及制備方法，通過將c16h16n3nao7s2、穩(wěn)定劑，賦形劑與中性卵磷脂、膽固醇的空白膜材料混合，超聲處理后經(jīng)定容、除菌、分裝，進(jìn)行冷凍干燥，得到c16h16n3nao7s2脂質(zhì)體凍干制劑。然而，該方法得到的脂質(zhì)體凍干制劑粒度分布較寬，同時(shí)粒徑較大，在用作注射劑時(shí)還需進(jìn)一步通過微孔濾膜過濾。同時(shí)，該脂質(zhì)體使用氯化鈉作為穩(wěn)定劑，導(dǎo)致鈉含量偏高。此外，該方法采用薄膜水化法，導(dǎo)致包封率不高，同時(shí)容易產(chǎn)生泄漏。

因此，作為水溶性藥物，將c16h16n3nao7s2制成脂質(zhì)體的挑戰(zhàn)仍然在于如何提高其包封率，降低其泄漏率，同時(shí)較好地控制粒度分布。此外，所制成的脂質(zhì)體能否解決c16h16n3nao7s2在長時(shí)間貯存和放置后受環(huán)境因素作用后所產(chǎn)生的雜質(zhì)問題以及是否能夠用作小兒用藥物實(shí)體組合物也是一個(gè)未知數(shù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的之一是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種包封率較高、泄漏率較低以及粒徑分布較小且均勻的新型小兒用c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

本發(fā)明目的之二是提供一種制備上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物的方法。該制備方法簡單易行，重復(fù)性好。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種新型小兒用c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，原料包括作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂和膽固醇，以及c16h16n3nao7s2，其特征在于，所述原料還包括作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的d-吡喃葡萄糖酰胺，

其中，基團(tuán)r為c8-c22脂肪酸殘基。

根據(jù)本發(fā)明所述的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，所述脂肪酸選自直鏈或支化的不飽和脂肪酸；可以為單一脂肪酸，也可以為混合脂肪酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以知曉，d-吡喃葡萄糖酰胺可以包括α型、β型或其混合物。所述殘基指的是脂肪酸除cooh之外的所有基團(tuán)。脂肪酸實(shí)例包括但不限于，椰油酸、油酸、亞油酸。有利地，所述脂肪酸為直鏈的不飽和c12-c22脂肪酸。優(yōu)選地，所述脂肪酸選自直鏈的不飽和c14-c22脂肪酸；更優(yōu)選地，所述脂肪酸選自直鏈的不飽和c16-c22脂肪酸；以及，最優(yōu)選地，所述脂肪酸選自直鏈的不飽和c18-c22脂肪酸。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述脂肪酸選自油酸，即所述d-吡喃葡萄糖酰胺選自n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺，分子量423，該化合物可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法合成。例如，美國專利申請文獻(xiàn)us2006/0160248a1記載的合成方法：先將d-吡喃葡萄糖與過量碳酸氫銨反應(yīng)得到氨基化的d-吡喃葡萄糖；然后與所需脂肪酸反應(yīng)得到粗產(chǎn)物；粗產(chǎn)物過硅膠柱純化得到最終產(chǎn)物。最終產(chǎn)物經(jīng)過多次純化后純度大于98％。

根據(jù)本發(fā)明所述的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，所述d-吡喃葡萄糖酰胺與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(1.5-9.5)∶100。優(yōu)選地，所述d-吡喃葡萄糖酰胺與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(2.5-8.5)∶100；更優(yōu)選地，所述d-吡喃葡萄糖酰胺與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(3.5-7.5)∶100；以及，最優(yōu)選地，所述d-吡喃葡萄糖酰胺與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(4.5-6.5)∶100。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述d-吡喃葡萄糖酰胺與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為5.4∶100。也就是說，基于每100摩爾的氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量而言，d-吡喃葡萄糖酰胺的摩爾數(shù)為5.4。

根據(jù)本發(fā)明所述的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，氫化大豆卵磷脂化學(xué)名為1-棕櫚?；?2-硬脂酰基卵磷脂，簡稱hspc，cas號為92128-87-5，分子量為784，純度99％，購自上海艾韋特醫(yī)藥科技有限公司。hspc相變溫度高，人體耐受性比大豆卵磷脂更好；但hspc分子剛性大，難以單獨(dú)形成穩(wěn)定的脂質(zhì)雙分子膜。在本發(fā)明脂質(zhì)體中，添加膽固醇與hspc一起作為成膜脂質(zhì)，從而可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)雙分子膜的流動(dòng)性。膽固醇cas號為57-88-5，分子量為387，純度99％，購自selleck中國公司。

根據(jù)本發(fā)明所述的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。有利地，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比為5∶1至1∶1。優(yōu)選地，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比為4∶1至1∶1。更優(yōu)選地，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比為3∶1至1∶1。以及，最優(yōu)選地，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比為2∶1至1∶1。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的摩爾比為1.6∶1。也就是說，所述氫化大豆卵磷脂與膽固醇的質(zhì)量比為3.5∶1.0。

根據(jù)本發(fā)明所述的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物，所述c16h16n3nao7s2與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(1.5-6.0)∶100。優(yōu)選地，所述c16h16n3nao7s2與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(2.0-5.0)∶100；更優(yōu)選地，所述c16h16n3nao7s2與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(2.5-4.5)∶100；以及，最優(yōu)選地，所述c16h16n3nao7s2與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為(3.0-4.0)∶100。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述c16h16n3nao7s2與氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量的摩爾比為3.4∶100。也就是說，基于每100摩爾的氫化大豆卵磷脂和膽固醇總量而言，c16h16n3nao7s2的摩爾數(shù)為3.4。

另一方面，本發(fā)明還提供了制備上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物的方法，所述方法包括下列步驟：

i)稱量作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂和膽固醇以及作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的d-吡喃葡萄糖酰胺，將上述混合物用有機(jī)溶劑溶解；

ii)向其中加入包含c16h16n3nao7s2的水化介質(zhì)，超聲使混合體系成為均相體系；

iii)減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑直至形成凝膠，加入水化介質(zhì)進(jìn)行水化反應(yīng)，然后繼續(xù)減壓蒸發(fā)5-30分鐘；

iv)超聲后靜置，得到上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所述有機(jī)溶劑選自乙醚、氯仿、乙醇、甲醇或其混合物。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自乙醚、氯仿、乙醇或其混合物；更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自乙醚、氯仿或其混合物；以及，最優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自乙醚或乙醚和氯仿的混合物。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑選自乙醚。

根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所述有機(jī)溶劑與水化介質(zhì)總量的體積比為2∶1至12∶1。優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑與水化介質(zhì)總量的體積比為2∶1至10∶1；更優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑與水化介質(zhì)總量的體積比為3∶1至8∶1；以及最優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑與水化介質(zhì)總量的體積比為3∶1至6∶1。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述有機(jī)溶劑與水化介質(zhì)總量的體積比為3∶1。

根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所述水化介質(zhì)選自ph值為4.5-7.0的酸性緩沖液。優(yōu)選地，所述水化介質(zhì)選自ph值為5.0-7.0的酸性緩沖液；更優(yōu)選地，所述水化介質(zhì)選自ph值為5.5-7.0的酸性緩沖液；以及最優(yōu)選地，所述水化介質(zhì)選自ph值為5.5-6.5的酸性緩沖液。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述水化介質(zhì)選自ph值為6.0的pbs緩沖液。

根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所述水化反應(yīng)條件為：溫度為20-50℃，水化時(shí)間為1-5h。優(yōu)選地，所述水化反應(yīng)條件為：溫度為20-40℃，水化時(shí)間為1.5-4.5h；更優(yōu)選地，所述水化反應(yīng)條件為：溫度為20-35℃，水化時(shí)間為2-4h；以及，最優(yōu)選地，所述水化反應(yīng)條件為：溫度為20-30℃，水化時(shí)間為2-3h。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述水化反應(yīng)條件為：溫度為25℃，水化時(shí)間為2h。

根據(jù)本發(fā)明所述的方法，所述靜置條件為：溫度為4-30℃，時(shí)間為1-24h。優(yōu)選地，所述靜置條件為：溫度為4-20℃，時(shí)間為1-8h；更優(yōu)選地，所述靜置條件為：溫度為4-15℃，時(shí)間為1-6h；以及，最優(yōu)選地，所述靜置條件為：溫度為4-10℃，時(shí)間為1-4h。

在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述靜置條件為：溫度為4℃，時(shí)間為2h。

又一方面，本發(fā)明還提供了包含上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物的制劑，所述制劑為無菌粉針制劑。

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂和膽固醇中加入特定含量的d-吡喃葡萄糖酰胺作為穩(wěn)定劑時(shí)，不僅顯著提高了c16h16n3nao7s2藥物的包封率，同時(shí)降低了長時(shí)間放置后的泄漏率。

不希望局限于任何理論，本發(fā)明所使用的d-吡喃葡萄糖酰胺自身具有雙親表面活性性質(zhì)。分子結(jié)構(gòu)中既包括親脂的疏水長鏈，可以插入脂質(zhì)體的內(nèi)油相中；還包括親水的葡萄糖基，伸向脂質(zhì)體的內(nèi)水相中；同時(shí)分子中的酰胺基團(tuán)在弱酸性條件下與c16h16n3nao7s2的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)片斷產(chǎn)生協(xié)同作用，大大改善了藥物的滲透現(xiàn)象，從而取得了意料不到的效果。此外，結(jié)合本發(fā)明所使用的制備方法，所制備的藥物混懸液中的粒徑分布較小并且均勻；在長時(shí)間貯存和放置后受環(huán)境因素作用后所產(chǎn)生的雜質(zhì)含量仍然在允許范圍之內(nèi)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列有益技術(shù)效果：

i)本發(fā)明的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物不僅包封率較高且泄漏率較低，同時(shí)粒徑分布較小且均勻，能夠在較大程度上滿足產(chǎn)業(yè)需求。

ii)本發(fā)明的c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物在長時(shí)間貯存和放置后受環(huán)境因素作用后所產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì)含量仍然在允許范圍之內(nèi)；因此有希望成為一種新型小兒用c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

iii)本發(fā)明制備方法簡單易行，重復(fù)性好，同時(shí)無需其它輔料；設(shè)備成本低且無污染；可產(chǎn)生巨大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益，適合普遍推廣使用。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

稱量作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂3.5g和膽固醇1.0g，以及作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺0.163g，將上述混合物用90ml乙醚溶解；向其中加入包含0.110gc16h16n3nao7s2的20mlph值為6.0的pbs緩沖液，超聲使混合體系成為均相體系；減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑直至形成凝膠，加入10mlph值為6.0的pbs緩沖液進(jìn)行水化反應(yīng)，溫度為25℃，水化時(shí)間為2h；然后繼續(xù)減壓蒸發(fā)15分鐘；超聲后在溫度為4℃條件下靜置2h，得到上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

實(shí)施例2：

稱量作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂3.5g和膽固醇1.0g，以及作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺0.136g，將上述混合物用90ml乙醚溶解；向其中加入包含0.110gc16h16n3nao7s2的25mlph值為6.0的pbs緩沖液，超聲使混合體系成為均相體系；減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑直至形成凝膠，加入5mlph值為6.0的pbs緩沖液進(jìn)行水化反應(yīng)，溫度為25℃，水化時(shí)間為2h；然后繼續(xù)減壓蒸發(fā)15分鐘；超聲后在溫度為4℃條件下靜置1h，得到上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

實(shí)施例3：

稱量作為成膜物質(zhì)的氫化大豆卵磷脂3.5g和膽固醇1.0g，以及作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺0.196g，將上述混合物用90ml乙醚溶解；向其中加入包含0.110gc16h16n3nao7s2的15mlph值為6.0的pbs緩沖液，超聲使混合體系成為均相體系；減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑直至形成凝膠，加入15mlph值為6.0的pbs緩沖液進(jìn)行水化反應(yīng)，溫度為25℃，水化時(shí)間為3h；然后繼續(xù)減壓蒸發(fā)15分鐘；超聲后在溫度為4℃條件下靜置4h，得到上述c16h16n3nao7s2藥物實(shí)體組合物。

比較例1：

不加入作為成膜物質(zhì)穩(wěn)定劑的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺，其余條件同實(shí)施例1。

比較例2：

將實(shí)施例1的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺由0.163g替換為0.30g，其余條件同實(shí)施例1。

比較例3：

將實(shí)施例1的n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺替換為0.14g十二烷基葡萄糖苷(cas號為110615-47-9，分子量為348，純度為99％，購自揚(yáng)州施凱化工科技有限公司)，其余條件同實(shí)施例1。

應(yīng)用實(shí)施例1-3和應(yīng)用比較例1-3

將實(shí)施例1-3和比較例1-3進(jìn)行下列測試。

包封率測試：將實(shí)施例1-3和比較例1-3的脂質(zhì)體藥物實(shí)體組合物和空白脂質(zhì)體分別稀釋至合理倍數(shù)；采用sephadex-g50葡聚糖凝膠柱(1.6cm×25cm)；上樣量0.5ml；梯度洗脫條件：ph＝6.5pbs溶液洗脫，洗脫速度為1.0ml·min^-1；分離游離藥物和脂質(zhì)體。hplc方法測定游離藥物的濃度，從而計(jì)算出包裹藥物和游離藥物各自的重量。按照下列公式計(jì)算包封率：包封率＝(藥物總量-游離藥物重量)/藥物總量×100％。

泄露率測試：通過測量第0天包封率與4℃條件下貯存第n天包封率，按照下列公式計(jì)算：泄露率＝(第0天包封率-第n天包封率)/第0天包封率×100％。

粒徑測試：采用激光粒度分析儀進(jìn)行。

取實(shí)施例1-3和比較例1-3的脂質(zhì)體藥物實(shí)體組合物，加入適量溶劑破乳，然后稀釋至合適倍數(shù)，按照中國藥典2015年版第二部第250-251頁的測試方法測定有關(guān)物質(zhì)含量。

相關(guān)測試結(jié)果如下表1和表2所示：

表1第0天各項(xiàng)性能指標(biāo)

表2第10天各項(xiàng)性能指標(biāo)

從表1可以看出，比較例1和3分別是不加入n-(β-d-吡喃葡萄糖)油酰胺和加入十二烷基葡萄糖苷的情形，從包封率來看，本發(fā)明實(shí)施例1-3的包封率顯著高于這二者；本發(fā)明所使用的d-吡喃葡萄糖酰胺具有雙親表面活性性質(zhì)以及分子中的酰胺基團(tuán)，從而與c16h16n3nao7s2產(chǎn)生協(xié)同作用，大大改善了藥物的滲透現(xiàn)象。結(jié)合平均粒徑可以看出，本發(fā)明所使用的d-吡喃葡萄糖酰胺與成膜物質(zhì)朝向一致地有機(jī)結(jié)合在一起，從而導(dǎo)致平均粒徑略有增加，同時(shí)也改善了雙層膜外油相的通透性，進(jìn)而提高了包封率。但如果加入過多的d-吡喃葡萄糖酰胺，從比較例2可以看出，脂質(zhì)體的外油相反而不穩(wěn)定，包封率會顯著下降。此外，本發(fā)明藥物實(shí)體組合物中的粒徑分布較為均勻，主要位于100-200nm之間。此外，有關(guān)物質(zhì)含量均符合國家標(biāo)準(zhǔn)。

從表2可以看出，當(dāng)在4℃條件下貯存第10天后，各實(shí)施例和比較例藥物實(shí)體組合物的包封率均出現(xiàn)不同程度的下降；然而，與比較例1-3相比，本發(fā)明實(shí)施例1-3藥物實(shí)體組合物的泄漏率均小于15％，而比較例1-3則下降幅度較大。同時(shí)，相對于比較例1-3而言，本發(fā)明各實(shí)施例藥物實(shí)體組合物的平均粒徑和有關(guān)物質(zhì)含量增加幅度均較小。

發(fā)明人認(rèn)為，這是因?yàn)楸景l(fā)明所使用的d-吡喃葡萄糖酰胺自身具有雙親表面活性性質(zhì)和特定的酰胺基團(tuán)，同時(shí)與成膜物質(zhì)以及c16h16n3nao7s2產(chǎn)生協(xié)同作用，大大改善了藥物的滲透現(xiàn)象，從而取得了意料不到的效果。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。