本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療胃潰瘍的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：消化道性潰瘍(pepticulcer，PU)主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，也可發(fā)生于食管下端、胃十二指腸吻合口附近以及Meckel憩室。西醫(yī)將其歸納為局限性組織缺損，能累及黏膜、黏膜下層和肌層的疾病，中醫(yī)根據(jù)其臨床癥狀將其歸屬于“胃脘痛”的范疇。該病病程較長，反復(fù)發(fā)作，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，是一種全球性常見的慢性胃腸病。有資料報(bào)道，消化性潰瘍占國內(nèi)胃鏡檢查人群的10.3%～2.6%。該病可見于任何年齡，以20～50歲居多，男性多于女性（2～5∶1），臨床上十二指腸潰瘍多于胃潰瘍，兩者之比約為3∶1。消化性潰瘍由多種因素引起，通常認(rèn)為消化性潰瘍的發(fā)生是因胃黏膜的損害因素與防御因素之間失衡。當(dāng)對(duì)胃黏膜的損害因素大于防御因素時(shí)，潰瘍病就可能形成，此外，還有精神因素、遺傳因素及其他一些因素的參與，構(gòu)成了潰瘍病發(fā)生的復(fù)雜致病機(jī)制。臨床上用于潰瘍病的藥物很多，抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2-受體拮抗劑以及胃黏膜保護(hù)劑是目前國內(nèi)抗消化性潰瘍的主要藥物，但這些藥物一般都存在不同程度的不良反應(yīng)，并且愈后復(fù)發(fā)率高。在臨床上，質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)已被廣泛應(yīng)用于ARDs的治療，是此類疾病的主要治療藥物。但是PPIs仍有一些局限性需要進(jìn)一步改進(jìn)：①所有的PPIs都是酸不穩(wěn)定性的，因此需要做成酸保護(hù)的劑型，如腸衣片等，它們的起效速度和藥效受到胃排空的較大影響；②PPIs需要H+激活轉(zhuǎn)化，起效較慢，通常需要3～5天時(shí)間且多次給藥，才能達(dá)到穩(wěn)定的最大療效；③由于人群中肝臟CYP2C19代謝系統(tǒng)的基因多樣性，PPIs在不同病人中療效差異較大，而且有可能與其他藥物存在藥物代謝上的相互作用；④藥效與給藥劑量成線性關(guān)系，血漿中代謝較快，即使一天兩次給藥，PPIs也很難持續(xù)24小時(shí)控制胃酸分泌。因此，PPIs對(duì)于某些病人的夜間胃酸分泌的抑制作用是不足的，夜間酸突破現(xiàn)象普遍存在。蘋果酸氯波必利，其化學(xué)名為N-(1ˊ-芐基-4ˊ-哌啶基)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺蘋果酸鹽，適應(yīng)癥為用于因胃排空延緩、胃食管反流、胃炎、食道炎所引起的上腹飽脹、疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、反酸、食欲不振、消化不良及便秘，糖尿病性胃輕癱和惡心嘔吐時(shí)的對(duì)癥治療。本品為高選擇性的苯甲酰胺類多巴胺受體拮抗劑，是胃腸道動(dòng)力藥，可加強(qiáng)并協(xié)調(diào)胃腸運(yùn)動(dòng)，加速胃腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃排空，防止食物滯留與反流，并有增加胃黏膜血流量的作用，能有效地抑制胃壁己糖胺的減少，因而對(duì)胃黏膜具有保護(hù)，修復(fù)作用，能抑制惡心，嘔吐。健康的成年人口服本品0.68mg約1.6小時(shí)后達(dá)到血藥高峰，平均值0.88ng/ml。另外由尿中排除氯波必利、脫芐胺氯波必利以及它們各自的葡萄糖醛酸的結(jié)合體，連續(xù)口服給藥(0.68mg，3次/天，5天)沒有蓄積性。中國發(fā)明專利申請(qǐng)201410384836.6提供了一種包含鹽酸格拉司瓊藥物組合物，該藥物組合物的活性成分由鹽酸格拉司瓊和秦龍苦素組成，將其制備成凍干粉針劑并用于止吐治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，該藥物制劑對(duì)于放療和化療過程中惡心嘔吐治療效果好，并能顯著降低藥物的不良反應(yīng)，尤其對(duì)肝臟體現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用，因此適宜開發(fā)成臨床治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有治療胃潰瘍藥物的副作用較大，治療效果欠佳的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種治療胃潰瘍藥物組合物，其由蘋果酸氯波必利和秦龍苦素組成。所述的藥物組合物在治療抑制胃潰瘍方面具有顯著的協(xié)同作用，從而對(duì)胃潰瘍起到很好的治療作用。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：一種預(yù)防和治療胃潰瘍的藥物組合物，其由如下活性成分組成：1)蘋果酸氯波必利；2)秦龍苦素。其中所述藥物組合物中蘋果酸氯波必利和秦龍苦素的重量比為1：0.1-10，更優(yōu)選為1：5。上述所述的預(yù)防和治療胃潰瘍的藥物組合物中，其還可以含有麥冬提取物，其中所述的藥物組合物中，蘋果酸氯波必利與麥冬提取物的重量比為1:3-5。申請(qǐng)人通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)麥冬提取物不僅可以顯著增強(qiáng)藥物組合物對(duì)胃潰瘍的治療效果，而且可以減低化學(xué)藥物對(duì)于胃腸道的刺激作用，提高患者的用藥依從性。更優(yōu)選地，所述的藥物組合物中蘋果酸氯波必利與麥冬提取物的重量比為1:4。其中所述的麥冬提取物的制備方法為：稱取經(jīng)過干燥烘干粉碎過篩的麥冬粉，加入麥冬粉質(zhì)量的8倍體積的水，置于微波爐功率為600-800W，溫度為60-70℃，提取20-30分鐘；過濾得到藥渣和一次提取液，向藥渣中加入6倍質(zhì)量85%乙醇水溶液，置于微波爐中，額定功率為500-900W，溫度為50-70℃，提取10-15分鐘，過濾得到二次提取液，合并一次提取液和二次提取液，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至浸膏密度在1.03-1.07之間，將浸膏置于50-70℃烘干至恒重，粉碎即可得到麥冬提取物。本發(fā)明還提供了一種治療胃潰瘍的藥物制劑，它是由有效量的蘋果酸氯波必利、有效量的秦龍苦素和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制劑是口服制劑。所述的口服制劑優(yōu)選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。上述所述的治療胃潰瘍的藥物制劑中，每一制劑單位中秦龍苦素的含量為1-2000mg。本發(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)上述藥物組合物在制備治療胃潰瘍藥物中的用途。本發(fā)明實(shí)施例7顯示，模型組大鼠潰瘍指數(shù)較正常組顯著增高，給藥后蘋果酸氯波必利單藥組和秦龍苦素單藥組均體現(xiàn)出一定的潰瘍抑制效果，但效果并不理想，而復(fù)方各組則體現(xiàn)出顯著的潰瘍抑制效果，復(fù)方各組不論與蘋果酸氯波必利單藥組相比還是秦龍苦素組相比在抑制胃潰瘍方面均有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰瘍方面具有顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的預(yù)料不到的技術(shù)效果：1）蘋果酸氯波必利單藥組和秦龍苦素單藥組均體現(xiàn)出一定的潰瘍抑制效果，但效果并不理想，而復(fù)方各組則體現(xiàn)出顯著的潰瘍抑制效果，復(fù)方各組不論與蘋果酸氯波必利單藥組相比還是秦龍苦素組相比在抑制胃潰瘍方面均有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰瘍方面具有顯著的協(xié)同作用。2）二者聯(lián)合使用后在治療效果增強(qiáng)的同時(shí)可以顯著降低蘋果酸氯波必利的用藥劑量，從而降低了出血風(fēng)險(xiǎn)，提高了其用藥安全性。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的任何限制。實(shí)施例1復(fù)方片劑的制備秦龍苦素1g蘋果酸氯波必利10g微晶纖維素45g淀粉30g15%淀粉漿適量硬脂酸鎂2.0g制備工藝：將秦龍苦素和蘋果酸氯波必利與輔料微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量的15%淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60℃干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹颍瑝浩?，即得。實(shí)施例2復(fù)方片劑的制備秦龍苦素10g蘋果酸氯波必利1g可壓性淀粉90g乳糖50g15%淀粉漿適量微粉硅膠1.5g制備工藝：除組分不同外，制備工藝同實(shí)施例1所述工藝。實(shí)施例3復(fù)方分散片的制備秦龍苦素10g蘋果酸氯波必利2g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12g微晶纖維素160g聚乙烯吡咯烷酮6g5％PVP60％乙醇溶液適量微粉硅膠5g制備工藝：按處方量稱取秦龍苦素、蘋果酸氯波必利，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5％PVP60％乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。實(shí)施例4復(fù)方片劑的制備秦龍苦素50g蘋果酸氯波必利5g麥冬提取物200g可壓性淀粉90g乳糖50g15%淀粉漿適量微粉硅膠1.5g制備工藝：按實(shí)施例2所述工藝制備即得。實(shí)施例5復(fù)方顆粒劑的制備秦龍苦素40g蘋果酸氯波必利8g麥冬提取物120g淀粉180g糊精50g蔗糖粉60g80%乙醇適量制備工藝：稱取處方量的秦龍苦素、蘋果酸氯波必利、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實(shí)施例6復(fù)方顆粒劑的制備秦龍苦素50g蘋果酸氯波必利50g麥冬提取物250g淀粉180g糊精50g蔗糖粉60g80%乙醇適量制備工藝：稱取處方量的秦龍苦素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60℃左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。實(shí)施例7本發(fā)明復(fù)方制劑對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍的抑制作用1、方法：1.1潰瘍模型的復(fù)制及潰瘍程度的指標(biāo)：取SD大鼠90只，體重為200～250g，雄性，隨機(jī)分為9組。實(shí)驗(yàn)前禁食24h，自由飲水。實(shí)驗(yàn)組于浸水應(yīng)激前30min，分別通過胃腸給藥方式給予下述藥物：對(duì)照組、模型組給與等量生理鹽水。蘋果酸氯波必利低組：灌胃給予蘋果酸氯波必利0.5mg/kg;蘋果酸氯波必利高組：灌胃給予蘋果酸氯波必利5mg/kg;秦龍苦素低組：灌胃給予秦龍苦素0.5mg/kg；秦龍苦素高組：灌胃給予秦龍苦素5mg/kg；麥冬提取物組：灌胃給予麥冬提取物2.5mg/kg復(fù)方1組：灌胃給予蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素5mg/kg；復(fù)方2組：灌胃給予蘋果酸氯波必利5mg/kg+秦龍苦素0.5mg/kg；復(fù)方3組：灌胃給予蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素2.5mg/kg；復(fù)方4組：灌胃給予蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素2.5mg/kg+麥冬提取物2.5mg/kg；復(fù)方5組：灌胃給予蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素2.5mg/kg+麥冬提取物2.0mg/kg；以上藥物用前均以5g/l羧甲基纖維素溶液配成所需濃度。水浸條件為水溫（23±1）℃，浸水應(yīng)激5h，處死動(dòng)物，觀察潰瘍情況。按Cuth的方法計(jì)算潰瘍指數(shù)，點(diǎn)狀出血為1分；線狀出血，長度<1mm為2分，1～2mm為3分，2～4mm為4分，>4mm為5分，寬度>1mm時(shí)分值×2。1.2數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±S）表示。根據(jù)所得每組潰瘍指數(shù)，按潰瘍抑制率的計(jì)算公式：潰瘍抑制率=[(對(duì)照組指數(shù)-給藥組指數(shù))/對(duì)照組指數(shù)]×100%；算出潰瘍抑制率。各組間差異的比較采用t檢驗(yàn)。2.結(jié)果：實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用SPSS10.0軟件進(jìn)行ONE-ANOVA分析，結(jié)果用(x±s)表示。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。表1各給藥組對(duì)大鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍的作用組別n潰瘍指數(shù)潰瘍抑制率（%）對(duì)照組100.56±1.13-模型組1049.65±9.38-蘋果酸氯波必利低組1040.25±6.58*18.9*蘋果酸氯波必利高組1037.62±5.64*24.2*秦龍苦素低組1043.71±6.9511.9秦龍苦素高組1039.52±4.63*20.4*麥冬提取物組1048.82±9.381.67復(fù)方1組1025.11±4.34**#▼49.43**#▼復(fù)方2組1017.52±4.63**##▼▼64.71**##▼▼復(fù)方3組1011.53±3.01**##▼▼76.78**##▼▼復(fù)方4組108.65±2.16**##▼▼★82.58**##▼▼★復(fù)方5組106.59±2.27**##▼▼★★86.73**##▼▼★★注:與模型組相比*P<0.05，**P<0.01;與蘋果酸氯波必利單藥組相比，#P<0.05，##P<0.01；與秦龍苦素單藥組相比，▼P<0.05，▼▼P<0.01；與麥冬提取物組相比，★★P<0.01。根據(jù)表1的結(jié)果顯示，模型組大鼠潰瘍指數(shù)較正常組顯著增高，給藥后蘋果酸氯波必利單藥組和秦龍苦素單藥組均體現(xiàn)出一定的潰瘍抑制效果，但效果并不理想，而復(fù)方各組則體現(xiàn)出顯著的潰瘍抑制效果，復(fù)方各組不論與蘋果酸氯波必利單藥組相比還是秦龍苦素組相比在抑制胃潰瘍方面均有顯著性或極顯著性的差異，二者在抑制胃潰瘍方面具有顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。在兩種藥物組合的基礎(chǔ)上聯(lián)用麥冬提取物可以更好的降低潰瘍指數(shù)，顯著促進(jìn)潰瘍面的愈合，但令人驚訝的是，聯(lián)用藥物為蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素2.5mg/kg+麥冬提取物2.0mg/kg的治療效果要優(yōu)于蘋果酸氯波必利0.5mg/kg+秦龍苦素2.5mg/kg+麥冬提取物2.5mg/kg，這表明麥冬提取物的劑量與潰瘍指數(shù)之間無劑量依賴性，復(fù)方4組為本發(fā)明最佳的藥物組合比例。當(dāng)前第1頁1 2 3