本發(fā)明涉及一種片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：蛋黃卵磷脂由蛋黃中分離獲得，屬動(dòng)物胚胎磷脂，含有人體不可缺少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)包括微量元素。蛋黃卵磷脂可將膽固醇乳化為極細(xì)的顆粒再透過(guò)血管壁被組織利用，可降低血漿中膽固醇沉積的危險(xiǎn)。蛋黃卵磷脂是大豆磷脂的升級(jí)產(chǎn)品，更容易被人體吸收，蛋黃卵磷脂特點(diǎn)：促進(jìn)腦功能、預(yù)防老年癡呆、保護(hù)心腦血管、無(wú)毒副作用，純度高、吸收好。制粒壓片工藝分為：濕法制粒壓片、一步制粒壓片和干法制粒壓片。干法制粒壓片工藝：(藥物+輔料)→粉碎→過(guò)篩→混合→壓塊→粉碎→整?！旌稀鷫浩?。濕法制粒壓片工藝：將藥物+輔料過(guò)篩，采用濕潤(rùn)劑或制漿法將原輔料混合均勻后制粒。蛋黃卵磷脂的性狀為乳白色或淡黃色粉末或蠟狀固體；輕微特臭，觸摸時(shí)有輕微滑膩感，蛋黃卵磷脂在乙醇、乙醚、氯仿或石油醚中溶解，在丙酮和水中幾乎不溶。由于蛋黃卵磷脂自身的特性，一步制粒壓片工藝不適合類(lèi)脂類(lèi)物質(zhì)制備片劑；而采用干法制粒壓片制備蛋黃卵磷脂片工藝難度大，設(shè)備要求高，所以基本被摒棄。若采用現(xiàn)有的濕法制粒壓片工藝，不僅流程復(fù)雜，而且片芯易出現(xiàn)松散掉粉、硬度低；如果增加硬度使其符合要求，則片芯又難以崩解，崩解度不符合要求。所以，目前單純以蛋黃卵磷脂為主要活性成分的藥品基本上都采用軟膠囊制劑生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：相對(duì)于軟膠囊制劑，片劑具有自動(dòng)化生產(chǎn)程度高、片重差異小等優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明致力于提供的一種蛋黃卵磷脂片及其制備方法，以解決目前單純以蛋黃卵磷脂為主要活性成分的藥品都采用軟膠囊制劑生產(chǎn)，價(jià)格昂貴，成本高，且現(xiàn)有蛋黃卵磷脂片生產(chǎn)工藝難以滿(mǎn)足藥典和生產(chǎn)要求的問(wèn)題。蛋黃卵磷脂片包括蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑與潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為(180～220)∶(500～520)∶(210～230)∶(40±5)。上述蛋黃卵磷脂片按以下步驟制備：一、將所有原材料過(guò)篩，然后按(180～220)∶(500～520)：(210～230)：(40±5)的質(zhì)量比稱(chēng)取蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；二、將稱(chēng)取的蛋黃卵磷脂和填充劑混合高速攪拌制粒，干燥顆粒水分<2％；三、將稱(chēng)取的崩解劑加水制漿，然后高速攪拌制粒，干燥顆粒水分<2％；四、將步驟二和步驟三得到的顆粒和稱(chēng)取的潤(rùn)滑劑混合、壓片，即得到蛋黃卵磷脂片片芯，包衣后得到蛋黃卵磷脂片。本發(fā)明蛋黃卵磷脂片片芯的崩解時(shí)間為15～25分鐘，硬度為40～45，硬度數(shù)據(jù)由ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀設(shè)備檢測(cè)得出。本發(fā)明蛋黃卵磷脂片的片芯不松散掉粉、硬度適中，同時(shí)崩解度好，符合藥典關(guān)于片劑的要求。而且，本發(fā)明蛋黃卵磷脂片中每片中蛋黃卵磷脂的含量穩(wěn)定、統(tǒng)一，使用安全性高。本發(fā)明方法采用高速攪拌制粒，將類(lèi)脂類(lèi)的蛋黃卵磷脂均勻的分散于填充劑中，然后再與同等粒徑的崩解劑顆粒和粉末狀的潤(rùn)滑劑混合進(jìn)行壓片，避免了水與蛋黃卵磷脂的接觸，并實(shí)現(xiàn)了各種成分的均勻分散。具體實(shí)施方式本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉具體實(shí)施方式，還包括各具體實(shí)施方式間的任意組合。具體實(shí)施方式一：本實(shí)施方式蛋黃卵磷脂片包括蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑與潤(rùn)滑劑的質(zhì)量比為(180～220)∶(500～520)∶(210～230)∶(40±5)。本實(shí)施方式蛋黃卵磷脂片還包括薄膜包衣劑，進(jìn)行包衣。具體實(shí)施方式二：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一的不同點(diǎn)是：填充劑為可壓性淀粉、玉米淀粉或糊精。其它與實(shí)施方式一相同。具體實(shí)施方式三：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一或二的不同點(diǎn)是：崩解劑由崩解劑a和崩解劑b組成，崩解劑a為羧甲基淀粉鈉，崩解劑b為羥丙纖維素、微晶纖維素、立崩纖維素或聚維酮。其它與實(shí)施方式一或二相同。具體實(shí)施方式四：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一、二或三的不同點(diǎn)是：崩解劑a與崩解劑b的質(zhì)量比為(65～75)∶(145～155)。其它與實(shí)施方式一、二或三相同。具體實(shí)施方式五：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至四之一的不同點(diǎn)是：潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅或滑石粉。其它與實(shí)施方式一至四之一的相同。具體實(shí)施方式六：本實(shí)施方式蛋黃卵磷脂片按以下步驟制備：一、將所有原材料過(guò)篩，然后按(180～220)∶(500～520)：(210～230)：(40±5)的質(zhì)量比稱(chēng)取蛋黃卵磷脂、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑；二、將稱(chēng)取的蛋黃卵磷脂和填充劑混合高速攪拌制粒，干燥顆粒水分<2％；三、將稱(chēng)取的崩解劑加水制漿，然后高速攪拌制粒，干燥顆粒水分<2％；四、將步驟二和步驟三得到的顆粒和稱(chēng)取的潤(rùn)滑劑混合、壓片，即得到蛋黃卵磷脂片片芯，包衣后得到蛋黃卵磷脂片。蛋黃卵磷脂難溶于水，遇水后體積膨脹，形態(tài)呈膏狀，若采用濕法制粒，制備過(guò)程中水分會(huì)導(dǎo)致崩解劑性能下降，在片芯崩解后分散成片狀大顆粒，分散的細(xì)小顆粒在短時(shí)間沉積呈團(tuán)狀，難以容散。本實(shí)施方式步驟三將粉末狀的崩解劑制漿造粒，通過(guò)造粒將崩解劑制成與步驟二所制備顆粒粒徑相同的顆粒，從而避免了粉末狀崩解劑團(tuán)聚或被吸附導(dǎo)致的分散不均的問(wèn)題。本實(shí)施方式方法在蛋黃卵磷脂制粒工藝過(guò)程做到高速攪拌無(wú)水制粒，再與崩解劑高速攪拌制?；旌?，壓片，可使得崩解后蛋黃卵磷脂直接從顆粒中釋放出來(lái)，分散度高，崩解時(shí)速快。具體實(shí)施方式七：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六的不同點(diǎn)是：填充劑為可壓性淀粉、玉米淀粉或糊精；潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、二氧化硅或滑石粉。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式六相同。具體實(shí)施方式八：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六或七的不同點(diǎn)是：步驟三中用高效濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行高速攪拌制粒。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式六或七相同。具體實(shí)施方式九：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六、七或八的不同點(diǎn)是：步驟三中崩解劑由崩解劑a和崩解劑b組成，崩解劑a為羧甲基淀粉鈉，崩解劑b為羥丙纖維素、微晶纖維素、立崩纖維素或聚維酮；將純化水與崩解劑a調(diào)漿攪拌均勻，然后再加入崩解劑b高速攪拌制粒。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式六、七或八相同。具體實(shí)施方式十：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式九的不同點(diǎn)是：步驟三中純化水與崩解劑a的質(zhì)量比為(280～330)∶(65～75)，崩解劑a與崩解劑b的質(zhì)量比為(65～75)∶(145～155)。其它步驟及參數(shù)與實(shí)施方式九相同。實(shí)施例1(濕法制粒壓片)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和微晶纖維素過(guò)篩80目，取純化水310g加入羧甲淀粉鈉11g調(diào)漿攪拌均勻，加入蛋黃卵磷脂200g攪拌混合均勻形成糊漿備用。將羧甲淀粉鈉60g，微晶纖維素169g、玉米淀粉520g干混均勻，加入上述糊漿，濕混均勻，放入制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，干燥。加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。采用根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為55分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為25。實(shí)施例2(濕法制粒壓片)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和羥丙纖維素過(guò)篩80目，取純化水310g加入羧甲淀粉鈉11g調(diào)漿攪拌均勻，加入蛋黃卵磷脂200g攪拌混合均勻形成糊漿備用。將羧甲淀粉鈉70g，羥丙纖維素159g、玉米淀粉520g干混均勻，加入上述糊漿，濕混均勻，放入制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，干燥。加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為50分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為23。實(shí)施例3(干法制粒壓片)將蛋黃卵磷脂和可壓性淀粉，過(guò)篩80目，取蛋黃卵磷脂200g加入可壓性淀粉760g攪拌混合均勻備用。加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為60分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為28。實(shí)施例4(本發(fā)明方法)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和微晶纖維素過(guò)篩80目，取蛋黃卵磷脂200g加入玉米淀粉520g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％；純化水310g加入羧甲淀粉鈉71g調(diào)漿攪拌均勻，加入羥丙纖維素159g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％。將上述顆粒加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為25分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為45。實(shí)施例5(本發(fā)明方法)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和立崩纖維素過(guò)篩80目，取蛋黃卵磷脂200g加入玉米淀粉520g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％；純化水310g加入羧甲淀粉鈉71g調(diào)漿攪拌均勻，加入立崩纖維素159g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％。將上述顆粒加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為10分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為45。實(shí)施例6(乙醇濕法制粒壓片)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和微晶纖維素過(guò)篩80目，取40℃乙醇310g加入蛋黃卵磷脂200g攪拌混合均勻形成糊漿備用。將羧甲淀粉鈉71g，微晶纖維素169g、玉米淀粉520g干混均勻，加入上述糊漿，濕混均勻，放入制粒機(jī)中進(jìn)行制粒，干燥。加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為15分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為25。實(shí)施例7(對(duì)比差異試驗(yàn)組)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和微晶纖維素過(guò)篩80目，取蛋黃卵磷脂200g加入玉米淀粉520g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％；純化水310g加入羥丙纖維素230g調(diào)漿攪拌均勻，然后高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％。將上述顆粒加入40g滑石粉(過(guò)篩80目)總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為110分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為80。實(shí)施例8(對(duì)比差異試驗(yàn)組)將蛋黃卵磷脂、玉米淀粉、羧甲淀粉鈉和微晶纖維素過(guò)篩80目，取蛋黃卵磷脂200g加入玉米淀粉520g高速攪拌制粒，干燥水分不得過(guò)2％；然后加入羧甲淀粉鈉71g、羥丙纖維素159g、滑石粉40g總混，壓片，得到蛋黃卵磷脂片片芯。取純化水350g加入薄膜包衣劑40g攪拌溶化均勻，包衣。根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典2015年版》四部0921崩解時(shí)限檢查法，采用bj-2崩解時(shí)限測(cè)定儀進(jìn)行檢測(cè)，本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片崩解時(shí)間為3分鐘，經(jīng)ypd-200c片劑硬度測(cè)試儀檢測(cè)本實(shí)施例蛋黃卵磷脂片的硬度為15。根據(jù)藥典的規(guī)定實(shí)施例1、2、3和7的崩解度不合格，實(shí)施例1、2、3、6、7和8的硬度不適合。只有本發(fā)明方法(實(shí)施例4和5)制備出的蛋黃卵磷脂片符合藥典對(duì)于片劑的要求，且硬度適中。結(jié)合生產(chǎn)成本考慮選擇實(shí)施案例4放大生產(chǎn)3個(gè)批次進(jìn)行試驗(yàn)：①高溫試驗(yàn)：溫度為60℃批號(hào)：20151001性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定18分鐘2.45％10天符合規(guī)定22分鐘2.46％批號(hào)：20151002性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定19分鐘2.42％10天符合規(guī)定22分鐘2.40％批號(hào)：20151003性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定20分鐘2.52％10天符合規(guī)定24分鐘2.50％②高濕試驗(yàn)：溫度為25℃；濕度為90％±5％批號(hào)：20151001性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定18分鐘2.44％10天符合規(guī)定16分鐘2.44％批號(hào)：20151002性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定19分鐘2.43％10天符合規(guī)定16分鐘2.39％批號(hào)：20151003性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定18分鐘2.50％10天符合規(guī)定17分鐘2.48％③強(qiáng)光試驗(yàn)：光照強(qiáng)度為4500lx±500lx。批號(hào)：20151001性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定20分鐘2.42％10天符合規(guī)定21分鐘2.40％批號(hào)：20151002性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定21分鐘2.45％10天符合規(guī)定24分鐘2.44％批號(hào)：20151003性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)5天符合規(guī)定20分鐘2.51％10天符合規(guī)定22分鐘2.49％④加速試驗(yàn)：溫度為40℃±2℃；濕度為75％±5％批號(hào)：20151001性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)1個(gè)月符合規(guī)定18分鐘2.46％2個(gè)月符合規(guī)定18分鐘2.44％3個(gè)月符合規(guī)定20分鐘2.40％6個(gè)月符合規(guī)定23分鐘2.40％批號(hào)：20151002性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)1個(gè)月符合規(guī)定16分鐘2.44％2個(gè)月符合規(guī)定18分鐘2.44％3個(gè)月符合規(guī)定18分鐘2.40％6個(gè)月符合規(guī)定24分鐘2.38％批號(hào)：20151003性狀崩解度蛋黃卵磷脂含量(2.25％)1個(gè)月符合規(guī)定19分鐘2.56％2個(gè)月符合規(guī)定19分鐘2.55％3個(gè)月符合規(guī)定21分鐘2.50％6個(gè)月符合規(guī)定24分鐘2.48％⑤長(zhǎng)期試驗(yàn)：溫度為25℃±2℃；濕度為60％±10％試驗(yàn)證明：本發(fā)明方法制備的蛋黃卵磷脂片在高溫、高濕、光照環(huán)境下質(zhì)量穩(wěn)定；在加速條件下性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)變化微小，崩解時(shí)間略有增加，加速1、2、3、6個(gè)月試驗(yàn)結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求；本發(fā)明方法制備的蛋黃卵磷脂片在室溫條件下質(zhì)量穩(wěn)定，36個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著變化，室溫密封保存36個(gè)月各項(xiàng)考察指標(biāo)均符合要求。當(dāng)前第1頁(yè)12