本發(fā)明涉及一種磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)及其制備方法，具體涉及一種疏水性藥物和親水性藥物雙載藥遞釋系統(tǒng)及其制備方法，屬于生物醫(yī)用材料技術領域。

背景技術：

近年來，我國心腦血管疾病、惡性腫瘤、糖尿病等慢性非傳染性疾病呈持續(xù)上升和年輕化的趨勢，這些疾病已經(jīng)成為我國城鄉(xiāng)居民的主要死亡原因和沉重的醫(yī)療負擔。結核、肝炎、癌癥等重大疾病仍然缺乏有效防控辦法和診治手段，目前治療這些疾病所用的藥物普遍存在如下局限：(1)缺少靶向性，(2)多藥耐藥性。

靶向給藥系統(tǒng)或稱靶向制劑，誕生于20世紀70年代，是指藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞的給藥系統(tǒng)。這種制劑能將藥品運送到靶器官或靶細胞，而正常部位幾乎不受藥物的影響。靶向制劑與普通制劑和緩控釋制劑相比，具有以下優(yōu)點①靶向性：藥物最大限度集中于靶區(qū),使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍；②減少用藥劑量；③提高療效；④減少藥物的毒副作用。

另外，由于機體防衛(wèi)機制的復雜性和單個疾病致病因素的多重性，使用一種藥物只針對一個靶點的藥物單一療法在治療惡性腫瘤、高血壓、傳染病、心血管疾病和免疫缺陷等疾病時往往效果不佳，因此采用既不會有重疊毒性又具有不同藥學機制的多種藥物的聯(lián)合療法，往往可在疾病治療中發(fā)揮更佳的作用，并且，可以減少單一用藥容易產(chǎn)生耐藥而影響療效的情況。

介孔材料具有規(guī)則有序的孔道結構、均一可調(diào)的孔徑，較高的比表面積、較窄的粒徑分布、可控形貌以及表面可修飾官能團等一系列優(yōu)點，并且允許藥物分子進入內(nèi)表面空穴中，在藥物載體、蛋白吸附、催化等領域有巨大的應用前景。無機藥物載體不僅保留了乳劑、脂質體等傳統(tǒng)的有機藥物載體載藥量高、生物相容性好等優(yōu)點，還具有良好的生物穩(wěn)定性、減少藥物在轉運過程中泄露的優(yōu)點，克服傳統(tǒng)藥物生物利用度低、毒副作用大等問題。無機載藥系統(tǒng)具有可提高藥物生物利用度、可控藥物釋放、可改變藥物體內(nèi)分布等優(yōu)點，已成為生物材料領域的研究熱點。

目前，以介孔二氧化硅為主體的無機藥物載體主要裝載單一藥物，單一藥物容易產(chǎn)生耐藥而影響療效，并且介孔二氧化硅作為藥物載體缺少靶向性。其次，無機藥物載體在藥物高量裝載上一直是一個難以攻克的難題。因此，制備一種既可聯(lián)合用藥，又可實現(xiàn)藥物高量裝載，且可將藥物定向輸送到病變部位而不損傷正常組織的靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)，顯得尤為重要。

技術實現(xiàn)要素：

針對上述現(xiàn)有技術中存在問題，本發(fā)明的目的在于提供一種磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)及其制備方法，尤其涉及一種疏水性藥物與一種親水性藥物雙載藥磁靶向遞釋系統(tǒng)及其制備方法。所述雙載藥磁靶向遞釋系統(tǒng)具有在靶向區(qū)域的特異響應性、防止機體出現(xiàn)耐藥性和低毒副作用等優(yōu)點，既可聯(lián)合用藥提高療效又可將藥物定向輸送至病灶且不損傷正常組織，且可實現(xiàn)藥物的高量裝載。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術方案如下：

一種磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)，其特征在于，由一種具有高飽和磁化強度的介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hollowandmesoporoμsferritenanopaticles,hmfns)、疏水性藥物和親水性藥物組成；其中，所述介孔四氧化三鐵空心納米粒子具有空腔結構和表面富含羥基基團的親水外殼，所述疏水性藥物位于所述介孔四氧化三鐵空心納米粒子的空腔中，所述親水性藥物位于所述介孔四氧化三鐵空心納米粒子的外殼上。hmfns依次裝載疏水性藥物和親水性藥物的流程圖和最終得到的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)(hmfns-疏水性藥物-親水性藥物)的結構示意圖如圖1所示。由圖1可以看出：hmfns呈空心球結構，微粒外殼呈由許多小顆粒堆積而成的介孔外殼。

按上述方案，優(yōu)選地，所述疏水性藥物選自利福平、紫杉醇、多西紫杉醇、喜樹堿中的任意一種。

按上述方案，優(yōu)選地，所述親水性藥物選自異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鹽酸阿霉素中的任意一種。

本發(fā)明還提供上述磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

1)制備介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)：將2mmol六水合氯化鐵、4mmol二水合檸檬酸三鈉、6～10mmol尿素、0.3～0.6g表面活性劑ⅰ、0.2～0.6g表面活性劑ⅱ加入到40ml去離子水中，攪拌使其完全溶解；將得到的澄清溶液轉移至高壓反應釜中，在溫度180～250℃下反應12～24h，自然冷卻至室溫，離心，用水和乙醇分別洗滌，室溫真空干燥過夜后得到介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)；

2)將疏水性藥物注入hmfns的空腔中，制成載有疏水性藥物的hmfns；

3)將親水性藥物溶于去離子水中配制成濃度為5～50mg/ml的親水藥物溶液，再將0.1～0.5g步驟2)得到的載有疏水性藥物的hmfns加入至10～30ml所述親水藥物溶液中，超聲分散，于37℃水浴鍋中電動攪拌12h后，離心，用去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜，得所述的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)。

按上述方案，優(yōu)選地，步驟1)中所述的表面活性劑ⅰ為聚丙烯酰胺、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨中的任意一種。

按上述方案，優(yōu)選地，步驟1)中所述的表面活性劑ⅱ為聚乙二醇1000、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一種。

按上述方案，優(yōu)選地，步驟2)所述的將疏水性藥物注入hmfns的空腔中的具體方法是采用真空灌注和動態(tài)結晶結合的方法，具體步驟如下：

將疏水性藥物溶于丙酮或二甲基亞砜中配制成1～5mg/ml的疏水性藥物溶液；將0.1～0.3g步驟1)得到的hmfns裝入帶橡膠塞的三口圓底燒瓶中，真空泵抽凈其中空氣；將20ml所述疏水藥物溶液通過注射器注入圓底燒瓶中，繼續(xù)抽真空，直至液面無氣泡冒出；將整個裝置至于37℃水浴鍋上電動攪拌24h后，取下三口燒瓶橡膠塞，繼續(xù)攪拌，緩慢蒸發(fā)30％～80％的溶劑，藥物分子動態(tài)結晶，使疏水性藥物穩(wěn)定貯存在hmfns的空腔中，離心、去離子水洗滌、室溫真空干燥過夜后得到載疏水藥物的hmfns。

按上述方案，優(yōu)選地，步驟2)所述的將疏水性藥物注入hmfns的空腔中的具體方法是采用超臨界二氧化碳流體技術，超臨界流體具有液體般的溶解能力和氣體般的傳遞速度，藥物分子能隨超臨界二氧化碳快速滲入hmfns空腔中實現(xiàn)疏水性藥物的裝載。其具體步驟如下：

將疏水性藥物溶于丙酮或二甲基亞砜中配制成1～5mg/ml的疏水性藥物溶液；將0.5～1.0g步驟1)得到的hmfns和10～40ml所述疏水性藥物溶液超聲混合均勻后放入超臨界二氧化碳裝置高壓反應釜中，通入二氧化碳氣體，待超臨界高壓反應釜達到設定的溫度和壓力以后，二氧化碳呈現(xiàn)超臨界流體狀態(tài)，關閉通氣閥，維持該設定的溫度和壓力工作2～10h；反應結束后，打開放氣閥，緩慢釋放二氧化碳氣體，將體系壓力降至常壓，取出反應釜終產(chǎn)物，洗滌、干燥后即得到載疏水藥物的hmfns。更優(yōu)選地，所述設定的溫度為30～50℃，壓力為10～30mpa。

本發(fā)明原理如下：

介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)具有良好的生物相容性、較大的比表面積和高度有序的孔道和空腔室結構等特點，將疏水性藥物可以通過孔道結構裝載入hmfns空腔室中，可提高藥物負載率，且介孔孔道對藥物有緩釋作用，可提高藥效的持久性。同時，在hmfns的微球外殼引入羥基基團，使其外殼具有良好的親水性，有利于共價連接和物理吸附親水性藥物。本發(fā)明提供的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)正是利用hmfns介孔、空心的結構特點和表面富含羥基基團的親水外殼特性，使hmfns同時裝載疏水性藥物和親水性藥物，實現(xiàn)聯(lián)合用藥以有效防止機體出現(xiàn)耐藥性，提高藥物的治療作用。

與此同時，本發(fā)明還利用hmfns的磁響應等特性，可以實現(xiàn)在外磁場引導下，將藥物選擇性地送達特定的生理部位、器官、組織或細胞，并在該靶部位發(fā)揮藥物作用。選擇性給藥可以增強藥物在靶部位的活性并減少其在非靶部位的毒副作用，提高藥物的治療指數(shù)。

相比于現(xiàn)有技術，本發(fā)明的有益效果在于：

1)本發(fā)明制備出的hmfns藥物載體具有良好的生物相容性和磁靶向性。

2)本發(fā)明提供的hmfns具有空心結構，有利于疏水性的裝載；與此同時，本發(fā)明在制備hmfns時引入聚乙二醇分子，使hmfns表面富含羥基基團，有利于親水藥物的裝載。

3)本發(fā)明利用真空灌注和動態(tài)結晶結合的方法或者超臨界二氧化碳流體技術，將疏水性藥物注入hmfns空腔中，顯著提高藥物的裝載量和藥物的穩(wěn)定性，并大幅度改善藥物緩釋效果。

4)本發(fā)明通過將疏水性藥物注入hmfns空腔中，同時再將一種親水性藥物裝載在hmfns親水性外殼上，實現(xiàn)了雙重藥物的裝載，克服單一用藥容易產(chǎn)生的耐藥性的問題。

5)本發(fā)明制備出的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)可以根據(jù)需要更換親疏水性藥物種類。

6)本發(fā)明制備過程簡單，原料價格便宜，制備過程中不產(chǎn)生對環(huán)境有害的物質。

附圖說明

圖1是hmfns依次裝載疏水性藥物和親水性藥物的流程圖和最終得到的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)(hmfns-疏水性藥物-親水性藥物)的結構示意圖。

圖2是實施例1中制備的介孔四氧化三鐵空心納米粒子的透射電鏡圖。

圖3是實施例1中制備的介孔四氧化三鐵空心納米粒子的粒徑測試結果圖。

圖4是實施例1中制備的介孔四氧化三鐵空心納米粒子的氮氣吸附脫附等溫曲線圖和孔徑分布圖。

圖5是實施例5中mtt法檢測介孔四氧化三鐵空心納米粒子細胞毒性實驗結果。

圖6是實施例6中mtt法檢測介孔四氧化三鐵空心納米粒子細胞毒性實驗結果。

圖7是實施例7中介孔四氧化三鐵空心納米粒子體外溶血實驗結果。

圖8是實施例8中介孔四氧化三鐵空心納米粒子載疏水性藥物利福平前后的紅外譜圖。

圖9是實施例10中利用超臨界二氧化碳流體技術載疏水性藥物紫杉醇的介孔四氧化三鐵空心納米粒子的熱重分析圖。

圖10是實施例11中利用超臨界二氧化碳流體技術載疏水性藥物利福平的介孔四氧化三鐵空心納米粒子的熱重分析圖。

圖11是實施例16中磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的磁性能分析結果圖。

圖12是實施例16中磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的熱重分析圖。

圖13是實施例17中體外考察利福平和異煙肼藥物在磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)中的釋放行為圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本發(fā)明不局限于這些實施例。

實施例1

介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)的制備，具體步驟如下：

稱取2mmol六水合氯化鐵、4mmol檸檬酸三鈉、6mmol尿素、0.3g聚丙烯酰胺、0.2g聚乙二醇2000加入至40ml去離子水中，攪拌使完全溶解；將得到的澄清溶液轉移至高壓反應釜中，在溫度200℃下反應12h，自然冷卻至室溫，離心，用水和乙醇分別洗滌兩遍，室溫真空干燥過夜后得到hmfns。

本實施例制得的hmfns的透射電鏡結果見圖2，粒徑測試結果見圖3，氮氣吸附脫吸附和孔徑分布結果見圖4。

由圖2和圖3結果可知：hmfns平均粒徑為300nm，粒徑分布較窄，微粒尺寸分布均勻。由圖4結果得知：由美國麥克公司asap2020m型全自動比表面積及孔隙度分析儀檢測出介孔四氧化三鐵空心納米粒子bet比表面積為46.93m²/g，孔徑大小為22.12nm，孔容為0.27cm³/g。

實施例2

介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)的制備，具體步驟如下：

稱取2mmol六水合氯化鐵、4mmol檸檬酸三鈉、8mmol尿素、0.4g聚丙烯酰胺、0.4g聚乙二醇1000加入至40ml去離子水中，攪拌使完全溶解；將得到的澄清溶液轉移至高壓反應釜中，在溫度180℃下反應18h，自然冷卻至室溫，離心，用水和乙醇分別洗滌兩遍，室溫真空干燥過夜后得到hmfns。

實施例3

介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)的制備，具體步驟如下：

稱取2mmol六水合氯化鐵、4mmol檸檬酸三鈉、10mmol尿素、0.6g聚丙烯酰胺、0.6g聚乙二醇4000加入至40ml去離子水中，攪拌使完全溶解；將得到的澄清溶液轉移至高壓反應釜中，在溫度220℃下反應24h，自然冷卻至室溫，離心，用水和乙醇分別洗滌兩遍，室溫真空干燥過夜后得到hmfns。

實施例4

介孔四氧化三鐵空心納米粒子(hmfns)的制備，具體步驟如下：

稱取2mmol六水合氯化鐵、4mmol檸檬酸三鈉、6mmol尿素、0.3g十六烷基三甲基溴化銨、0.2g聚乙二醇6000加入至40ml去離子水中，攪拌使完全溶解；將得到的澄清溶液轉移至高壓反應釜中，在溫度250℃下反應12h，自然冷卻至室溫，離心，用水和乙醇分別洗滌兩遍，室溫真空干燥過夜后得到hmfns。

實施例5

mtt法檢測實施例1制得的介孔四氧化三鐵空心納米粒子細胞毒性實驗，具體實施步驟如下：

①取對數(shù)生長期狀態(tài)的小鼠成纖維(l929)細胞，消化后制成2ⅹ10⁴/ml的細胞懸液。②將細胞懸液加入96孔板中，每孔100μl，置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24h。③將實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子懸浮在1640細胞培養(yǎng)液(含10％胎牛血清和1％雙抗)中，配制成濃度分別為25、50、100、200、400μg/ml的粒子懸浮液。④移去96孔板中原有的培養(yǎng)基，每孔加入100μl粒子懸浮液，另設不加介孔四氧化三鐵空心納米粒子的空白對照組。置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中作用24h后，每孔加入mtt溶液10μl，放入培養(yǎng)箱中孵育4h。⑤吸去96孔板中培養(yǎng)液，每孔加入200μldmso，搖床上振蕩10min后，吸取100μl上清液放在一塊新的96孔板中，使用酶標儀(multiskango,thermoscientific,usa)檢測各孔在570nm的吸光度值(od值)，實驗結果見圖5。結果表明：不同濃度粒子懸浮液組od值與空白對照組od值沒有顯著性差別，介孔四氧化三鐵空心納米粒子具有良好的細胞相容性。

實施例6

mtt法檢測實施例1制得的介孔四氧化三鐵空心納米粒子細胞毒性實驗，具體實施步驟同實施例5，只是將步驟④中，置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中作用的時間由24h調(diào)整為72h。

實驗結果見圖6。結果表明：不同濃度粒子懸浮液組od值與空白對照組od值沒有顯著性差別，介孔四氧化三鐵空心納米粒子具有良好的細胞相容性。

實施例7

介孔四氧化三鐵空心納米粒子體外溶血試驗，具體實施步驟如下：

①采集新西蘭大白兔新鮮血液1ml，肝素鈉抗凝，加入生理鹽水2ml稀釋，1000r/min轉速離心10min得紅細胞。②將得到的紅細胞用2ml生理鹽水洗5次后，加入10ml生理鹽水稀釋紅細胞。③在生理鹽水0.8ml(陰性對照)、去離子水0.8ml(陽性對照)和由實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子配制而成的濃度為25、50、100、200、400μg/ml的粒子懸浮液各0.8ml(實驗組)中分別加入0.2ml步驟②得到的稀釋后的紅細胞并混勻。④室溫靜止3h后以5000r/min的轉速離心5min，取100μl上清液至96孔板中，酶標儀測570nm吸光度值，并按照下述公式計算紅細胞溶血率：

紅細胞溶血率(％)＝[(實驗組吸光度值-陰性對照組吸光度值)/(陽性對照組吸光度值-陰性對照組吸光度值)]×100％，

實驗結果見圖7。上清液顏色的深淺代表紅細胞被破壞程度的高低(顏色越深表明紅細胞被破壞的程度越高，顏色越淺則表明紅細胞被破壞的程度越低)，結果顯示不同濃度的粒子懸浮液沒有引起溶血現(xiàn)象，由圖7中的折線圖可以看出，不同濃度的粒子懸浮液溶血率均符合國家標準中規(guī)定的醫(yī)療器械小于5％的溶血率。因此，介孔四氧化三鐵空心納米粒子具有良好的血液相容性。

實施例8

疏水性藥物的裝載(真空灌注和動態(tài)結晶結合的方法)，具體步驟如下：

取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.2g實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子裝入帶橡膠塞的三口圓底燒瓶中，真空泵抽凈其中空氣；將20ml利福平溶液通過注射器注入圓底燒瓶中，繼續(xù)抽真空，直至液面無氣泡冒出；將整個裝置至于37℃水浴鍋中電動攪拌24h后，取下三口燒瓶橡膠塞，繼續(xù)攪拌，緩慢蒸發(fā)50％溶劑，藥物分子動態(tài)結晶；離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜后得到載利福平的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

紅外測試結果見圖8，結果表明：載藥前fe3o4在570cm^-1處是fe-o鍵特征峰，在3400和1500cm^-1左右是微球表面-oh伸縮振動和彎曲振動吸收峰。載藥后，3400cm^-1處的-oh峰有所加強，在1155和1233cm^-1有新吸收峰出現(xiàn)，這是碳氧鍵的伸縮振動，表明有利福平藥物載入介孔四氧化三鐵空心納米粒子中。

實施例9

疏水性藥物的裝載(采用真空灌注和動態(tài)結晶結合的方法)，具體步驟如下：

取50mg利福平溶于50ml丙酮中配制成1mg/ml的利福平溶液，另取0.1g實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子裝入帶橡膠塞的三口圓底燒瓶中，真空泵抽凈其中空氣；將20ml利福平溶液通過注射器注入圓底燒瓶中，繼續(xù)抽真空，直至液面無氣泡冒出；將整個裝置至于37℃水浴鍋上電動攪拌24h后，取下三口燒瓶橡膠塞，繼續(xù)攪拌，緩慢蒸發(fā)30％溶劑，藥物分子動態(tài)結晶；離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜后得到載利福平的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

實施例10

疏水性藥物的裝載(采用真空灌注和動態(tài)結晶結合的方法)，具體步驟如下：

取150mg紫杉醇溶于50ml二甲基亞砜中配制成3mg/ml的紫杉醇溶液，另取0.3g實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子裝入帶橡膠塞的三口圓底燒瓶中，真空泵抽凈其中空氣；將20ml利福平溶液通過注射器注入圓底燒瓶中，繼續(xù)抽真空，直至液面無氣泡冒出；將整個裝置至于37℃水浴鍋上電動攪拌24h后，取下三口燒瓶橡膠塞，繼續(xù)攪拌，緩慢蒸發(fā)80％溶劑，藥物分子動態(tài)結晶；離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜后得到載紫杉醇的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

圖9是本實例制得的載疏水藥物介孔四氧化三鐵空心納米粒子的熱重分析圖，由圖可得知紫杉醇載藥量為17.26％。

實施例11

疏水性藥物的裝載(超臨界二氧化碳流體技術)，具體步驟如下：

取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.5g實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子和10ml利福平藥物溶液超聲混合均勻后放入超臨界高壓反應釜中，通入二氧化碳氣體，待高壓反應釜達到30℃、10mpa時，關閉通氣閥，維持在設定的溫度和壓力工作2h。反應結束后，打開放氣閥，緩慢釋放二氧化碳氣體，將體系壓力降至常壓，取出反應釜終產(chǎn)物，洗滌、干燥后即為載疏水藥物的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

圖10是本實例制得的載疏水藥物介孔四氧化三鐵空心納米粒子的熱重分析圖，由圖可得知利福平載藥量為22.08％。

實施例12

疏水性藥物的裝載(超臨界二氧化碳流體技術)，具體步驟如下：

取250mg喜樹堿溶于50ml二甲基亞砜中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取0.8g實施例1得到的介孔四氧化三鐵空心納米粒子和25ml喜樹堿藥物溶液超聲混合均勻后放入超臨界高壓反應釜中，通入二氧化碳氣體，待高壓反應釜達到40℃、20mpa時，關閉通氣閥，維持在設定的溫度和壓力工作6h。反應結束后，打開放氣閥，緩慢釋放二氧化碳氣體，將體系壓力降至常壓，取出反應釜終產(chǎn)物，洗滌、干燥后即為載疏水藥物的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

實施例13

疏水性藥物的裝載(超臨界二氧化碳流體技術)，具體步驟如下：

取250mg利福平溶于50ml丙酮中配制成5mg/ml的利福平溶液，另取1.0g實施例1得到的介孔空心四氧化三鐵微粒和40ml利福平藥物溶液超聲混合均勻后放入超臨界高壓反應釜中，通入二氧化碳氣體，待高壓反應釜達到50℃、30mpa時，關閉通氣閥，維持在設定的溫度和壓力工作10h。反應結束后，打開放氣閥，緩慢釋放二氧化碳氣體，將體系壓力降至常壓，取出反應釜終產(chǎn)物，洗滌、干燥后即為載疏水藥物的介孔四氧化三鐵空心納米粒子。

實施例14

親水性藥物的裝載，具體步驟如下：

取250mg鹽酸阿霉素溶于50ml去離子水中配制5mg/ml的鹽酸阿霉素溶液，再將0.1g實施例8得到的載利福平的介孔四氧化三鐵空心納米粒子加入到10ml鹽酸阿霉素溶液中，37℃水浴鍋中電動攪拌12h后，離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜，即得所述的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)。

實施例15

親水性藥物的裝載，具體步驟如下：

取1.5g乙胺丁醇溶于50ml去離子水中配制30mg/ml的乙胺丁醇溶液，再將0.3g實施例8得到的載利福平的介孔四氧化三鐵空心納米粒子加入到20ml乙胺丁醇溶液中，37℃水浴鍋中電動攪拌12h后，離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜，即得所述的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)。

實施例16親水性藥物的裝載，具體步驟如下：

取2.5g異煙肼溶于50ml去離子水中配制50mg/ml的異煙肼溶液，再把0.5g實施例8得到的載利福平介孔四氧化三鐵空心納米粒子加入到30ml異煙肼溶液中，37℃水浴鍋上電動攪拌12h后，離心，去離子水洗滌，室溫真空干燥過夜，即得所述的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)。

圖11是本實施例制得的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的磁性能分析結果圖，由圖11可見：介孔四氧化三鐵空心納米粒子飽和磁化強度為62.7emμ/g，載利福平后飽和磁化強度為59.6emμ/g，雙載藥后的飽和磁化強度為58.2emμ/g，載藥后介孔四氧化三鐵空心納米粒子的飽和磁化強度有所減小，因為載藥后四氧化三鐵所占的比例有所降低，但是仍然具有較高飽和磁化強度。

圖12是本實施例制得的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的熱重分析圖，由圖可得知利福平載藥量為12.1％，異煙肼載藥量為19.4％。

實施例17

磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)的體外釋放測定，具體步驟如下：

準確稱取100mg實施例12制得的雙載藥介孔四氧化三鐵空心納米粒子分散在20mlph值為7.4的pbs磷酸緩沖液中，于37℃恒溫振蕩搖床中以100rpm的轉速釋藥，間隔一定的時間取樣，通過紫外分光光度計測定是釋放液中藥物濃度，繪制累積釋放百分比與時間關系圖。

圖13是本實例制得的磁靶向雙載藥遞釋系統(tǒng)累積藥物釋放百分比與時間關系圖，由圖可以看出疏水性藥物利福平和親水性藥物異煙肼均有一定的緩釋性能，由于利福平裝載入介孔四氧化三鐵空心納米粒子的空腔中，釋放速率比異煙肼更緩慢。

上述實施例只用于對本發(fā)明的技術方案做進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍或實施方式的限制，本領域的技術人員根據(jù)上述內(nèi)容作出的一些非本質的改進和調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護范圍。