本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領域：
，涉及一種抗精神病藥物及其制備方法，具體涉及一種含布南色林的片劑藥物組合物及制備方法。
背景技術(shù)：
：精神分裂癥是以認知力和情感深度分裂為特征的一種疾病，表現(xiàn)為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的癥狀所包括的范圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產(chǎn)生幻覺、妄想癥和錯覺等。據(jù)統(tǒng)計，精神分裂癥在全球的流行率為0.5％～1.5％，而在所有接受治療的患者中只有5％最終能夠得以完全康復。此外，由于精神分裂癥通常會引發(fā)合并癥，例如焦慮障礙、抑郁或精神性藥物濫用等，據(jù)datamonitor的一項調(diào)查研究顯示，超過1/3(38％)的精神分裂癥患者要遭受至少一項或多項并發(fā)的精神病或認知障礙等疾病的困擾。因此，tbustun在1999年在針對精神障礙的全球負擔進行的一項調(diào)查統(tǒng)計中，將精神分裂癥列為全球第三大致殘性疾病，其排名之靠前甚至超過了半身不遂和失明，從此，精神分裂癥也成為了一個令人談之色變、避之不及的疾病。治療精神分裂癥藥物自20世紀50年代初發(fā)現(xiàn)氯丙嗪的抗精神病作用以來，精神分裂癥一直以藥物治療為主。目前常用的抗精神病藥物按受體阻斷作用不同分為典型和非典型兩大類：典型抗精神病藥以氯丙嗪、氟哌啶醇為代表，主要作用機理為阻斷多巴胺受體，它們對精神分裂癥的陽性癥狀(幻覺、妄想、興奮躁動、沖動行為等)有較好療效.同時錐體外系反應(eps)常見，而對陰性癥狀(情感淡漠、思維貧乏、意志減退等)療效差；非典型抗精分藥，治療譜更廣，對陰性癥狀效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，安全性高，副作用更輕微，服用劑量更小，也出現(xiàn)了很多更先進的劑型，極大提高了患者的依從性，代表藥物有氯氮平、利培酮、奧氮平、哌羅匹隆等。近十幾年來，精神分裂癥的發(fā)病率表現(xiàn)出上升趨勢。以我國為例，精神分裂癥的發(fā)病率已經(jīng)由1982年的5.69％上升到近些年的6.55％。據(jù)2002年衛(wèi)生部通報，我國精神分裂患者約有800萬人，而且每年新增患者15萬人，至2006年已增加到860萬人。布南色林是由日本住友制藥株式會社開發(fā)的，于2008年4月在日本上市的非典型抗精神病藥物。它屬于5-羥色胺和多巴胺拮抗劑，具有阻斷多巴胺d2受體和5-ht2a受體的作用。與目前市場上的其他抗精神疾病藥物相比，其錐體外系的副作用反應更少。布南色林即2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶是新一代非典型抗精神分裂癥藥物，最早為歐洲專利ep0385237公開，說明了其優(yōu)越的醫(yī)療公嫩那個，公開了它用于治療精神分裂癥。目前本品國內(nèi)無進口，也無生產(chǎn)該制劑。西班牙和美國正處于ⅱ期臨床試驗。2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶的通用名為布南色林(blonanserin)，分子式：c23h30fn3，分子量：367.5，其結(jié)構(gòu)式如下：它屬于專一作用于5-ht2受體和d2受體的藥物，是目前非典型抗精神病藥物市場中最接近于選擇性作用的藥物。明顯改善精神分裂癥的陽性狀(如幻覺、錯覺等)和陰性癥狀(如情緒消沉、運動功能減退等)，減少錐體外系副反應發(fā)生率(帕金森綜合征、急性肌張力障礙、靜坐不能等)及其他不良反應，安全性耐受性明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗精神病藥物?？梢哉f它的出現(xiàn)是精神分裂癥藥物治療史上的一大進步。作為治療精神分裂癥的一線用藥.在我國必將具有廣闊的應用前景。布南色林可溶于醋酸，難溶于乙醇，在水中不溶。目前布南色林在日本上市劑型為片劑和散劑，處方組成是乳糖、微晶纖維素、羥丙纖維素、低取代羥丙纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂，該處方中的輔料成分為常用輔料，研究者采用與原研制劑相同的輔料進行處方篩選，發(fā)現(xiàn)其溶出度很難達到75％以上。據(jù)了解，尋求增加布南色林的溶解度的方法成為制劑的關鍵。中國專利cn101766626a公開了一種治療精神分裂癥含布南色林的口服制劑，它以2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶為原料，包括一種或多種可藥用的賦形劑，其制備方法是將2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶和可選擇的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和潤滑劑，加適量的潤濕劑制成軟材，過篩制成濕顆粒，將濕顆粒干燥，過篩整粒，將其制成口服制劑，其中布南色林占制劑重量百分比為0.1-30％。中國專利cn101530412公開了一種包含的化學名為[2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫芳辛并[b]吡啶]或其可藥用鹽的組合物及其制備方法，其含有不少于10％重量的堿性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。據(jù)信該發(fā)明的組合物，具有良好的穩(wěn)定性，能阻斷5-羥色胺-2受體和多巴胺-2受體，可用于治療精神分裂癥。cn102078321a(201010618820.9)公開了一種含有布南色林的藥物組合物，該組合物由以下成分及重量百分比組成：3.3～20％布南色林、60～85％填充劑、崩解劑5～25％、2～6％粘合劑、0.25～5％潤滑劑和0.5～2％助流劑。據(jù)信該藥物組合物在ph為4.0-6.0范圍內(nèi)的溶解介質(zhì)中，其溶出度均能達到75％以上，有效地解決了布南色林藥物溶出度的問題。cn102240270b(201010170835.3)公開了一種布南色林片劑及其制備方法，該片劑包含布南色林、乳糖和微晶纖維素。與現(xiàn)有產(chǎn)品及其制備工藝相比，由于在直接壓片的制備過程中活性成分損耗小，本發(fā)明的布南色林片劑的活性成分含量更高，硬度也得到了提高，滿足商業(yè)生產(chǎn)和臨床用藥的需要。cn102038687a公開了一種具有改善的口服吸收性的布南色林藥物組合物，其特征在于：各組分組成及配比為：布南色林4g，倍他環(huán)糊精25g，交聚維酮20g，微晶纖維素50g，乳糖60g，預膠化淀粉20g，滑石粉1g，硬脂酸鎂1g，5％聚維酮無水乙醇溶液。其制備方法為將布南色林、倍他環(huán)糊精置乳缽中，加入少量水研磨成糊狀物，50℃以下干燥，粉碎成80-100目細粉，與過篩后的微晶纖維素、乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂混合均勻后采用5％聚維酮無水乙醇溶液，混勻，制成30-40目顆粒，在50℃以下干燥，整粒，加入潤滑劑，混合均勻，壓片，即得；該制劑能較大程度提高體外釋放度，從而提高生物利用度。cn105560242a(201410524686.4)公開了一種布南色林藥物組合物及其制備方法，選取特定比例的輔料預膠化淀粉和甘露醇，能較大程度提高體外釋放度，從而提高生物利用度，并且提供了具有良好穩(wěn)定性的制劑。cn103211776a(201310107637.6)公開了一種含有布南色林口腔崩解片的藥物組合物及制備方法，該劑型可以在口腔內(nèi)快速崩解從而提高藥物的服藥順應性，且通過該方法制備難溶性藥物，能夠提高其溶出度及生物利用度。cn105476967a(201410524687.9)公開了一種布南色林藥物組合物，處方中采用甘露醇和微晶纖維素做為填充劑，其用量按重量百分比計甘露醇40％-55％，微晶纖維素20％-30％。該布南色林藥物組合物穩(wěn)定性好，對提高產(chǎn)品收率，降低成本，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，更好的應用于臨床，具有更明顯的優(yōu)勢，可有效提高其溶出度，生物利用度明顯提高。如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)公開了諸多制備布南色林片的配方和制法，然而鑒于布南色林是一種藥效非常強的藥劑，且其在某些情況下的溶解性是非常差的，其制劑性能特別是其體外行為例如以溶出曲線表征的體外溶出行為與原研制劑的一致性是極其重要的。布南色林片原研廠商是大日本住友制藥株式會社，其商品名為(ロナセン)。然而現(xiàn)有的布南色林的規(guī)格為4mg，屬于小劑量規(guī)格，并且現(xiàn)有技術(shù)中布南色林片劑的制備通常采用濕法制粒工藝，該工藝及其制得的布南色林片劑存在以下缺點：1)在制備過程中活性成分損耗大，約為10-20％；2)制粒所用的粘合劑粘度不夠，制得的顆粒比較細，所以壓片時難以加壓，導致片劑的硬度小。因此，需要針對布南色林片劑的處方或其制備工藝進行改進，從而開發(fā)出一種能夠在制劑溶解行為方面與研原藥有可比性的片劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種布南色林片劑藥物組合物，特別期待該布南色林片劑藥物組合物具有優(yōu)異的藥劑性能特別是例如能夠在制劑溶解行為方面與研原藥有可比性。本發(fā)明人已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，使用本發(fā)明配方和方法制備得到的布南色林片劑藥物組合物具有呈現(xiàn)如本發(fā)明所述一個或多個方面的優(yōu)異性能。本發(fā)明因此而得以完成。為此，本發(fā)明第一方面提供了一種布南色林片劑藥物組合物，其包含布南色林、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其包含布南色林4重量份、稀釋劑60～200重量分、崩解劑5～20重量分、粘合劑1～5重量分、助流劑0.1～2重量分、潤滑劑0.1～1重量分。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其包含布南色林4重量份、稀釋劑80～150重量分、崩解劑5～15重量分、粘合劑1～3重量分、助流劑0.2～1重量分、潤滑劑0.2～0.5重量分。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述稀釋劑選自：蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉、改良淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述稀釋劑是乳糖和微晶纖維素二者的組合。在一個實施方案中，乳糖和微晶纖維素二者的重量比為1：0.5～2。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述粘合劑選自：羥丙纖維素、聚維酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述助流劑選自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠或其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述助流劑是二氧化硅或微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述潤滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或其組合。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，其是照包括如下步驟的方法制備得到的：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(例如為90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2～3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。已經(jīng)出人意料的發(fā)現(xiàn)，通過本發(fā)明上述工藝制得的片劑，不但具有與原研片劑基本相同藥物溶出行為，而且在化學穩(wěn)定性方面比之于原研藥更具優(yōu)勢。根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案的布南色林片劑藥物組合物，所述片劑每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。進一步的，本發(fā)明第二方面涉及一種制備布南色林片劑藥物組合物的方法，所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑；該方法包括如下步驟：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(例如為90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2～3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林4重量份、稀釋劑60～200重量分、崩解劑5～20重量分、粘合劑1～5重量分、助流劑0.1～2重量分、潤滑劑0.1～1重量分。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林4重量份、稀釋劑80～150重量分、崩解劑5～15重量分、粘合劑1～3重量分、助流劑0.2～1重量分、潤滑劑0.2～0.5重量分。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述稀釋劑選自：蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉、改良淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述稀釋劑是乳糖和微晶纖維素二者的組合。在一個實施方案中，乳糖和微晶纖維素二者的重量比為1：0.5～2。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述粘合劑選自：羥丙纖維素、聚維酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述助流劑選自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠或其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述助流劑是二氧化硅或微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述潤滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或其組合。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案的方法，其中所述布南色林片劑藥物組合物每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。進一步的本發(fā)明第三方面提供了布南色林片劑藥物組合物在制備用于治療精神疾病例如精神分裂癥的藥物中的用途，其中所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤滑劑。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林4重量份、稀釋劑60～200重量分、崩解劑5～20重量分、粘合劑1～5重量分、助流劑0.1～2重量分、潤滑劑0.1～1重量分。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述布南色林片劑藥物組合物包含布南色林4重量份、稀釋劑80～150重量分、崩解劑5～15重量分、粘合劑1～3重量分、助流劑0.2～1重量分、潤滑劑0.2～0.5重量分。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述稀釋劑選自：蔗糖、乳糖、微晶纖維素、淀粉、改良淀粉、預膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述稀釋劑是乳糖和微晶纖維素二者的組合。在一個實施方案中，乳糖和微晶纖維素二者的重量比為1：0.5～2。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述崩解劑選自：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述崩解劑是低取代羥丙基纖維素。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述粘合劑選自：羥丙纖維素、聚維酮、淀粉、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述助流劑選自：滑石粉、二氧化硅、微粉硅膠或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述助流劑是二氧化硅或微粉硅膠。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述潤滑劑選自：硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇6000、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅或其組合。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述布南色林片劑藥物組合物是照包括如下步驟的方法制備得到的：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1～2倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(例如為90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2～3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。根據(jù)本發(fā)明第三方面任一實施方案的用途，其中所述布南色林片劑藥物組合物每片中包含布南色林2～8mg，例如2～6mg，例如2mg或4mg。根據(jù)本發(fā)明第任一方面任一實施方案，其中所述布南色林片劑藥物組合物具有說明書任一實施例所述的配方比例或者任選由其制法制得。在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細節(jié)上或者語言描述上與下文具體實施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細公開完全可以概括出以上所述方法步驟。本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與本發(fā)明其它任一實施方案進行組合，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于本發(fā)明其它任一實施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。下面對本發(fā)明作進一步的描述。本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。本發(fā)明片劑藥物組合物的制備方法是本領域用的方法，例如微粉化處理原料藥時可以采用例如密友qyf400氣流粉碎機氣流磨的設備進行，例如流化床造粒機可以采用重慶英格包衣造粒技術(shù)有限公司的wbf-2g型多功能流化床，物料混合機可以采用江陰市祝塘豐華藥化機械廠的sbh-25型三維擺動混合機，壓片機可以采用廣州康諾醫(yī)藥有限公司的yp-5型壓片機。這些設備和其相應工序的操作參數(shù)是本領域技術(shù)人員公知的。附圖說明圖1：布南色林片(131101批)與在水中溶出曲線的比較，圖2：布南色林片(131101批)與在ph1.2鹽酸溶液中溶出曲線的比較，圖3：布南色林片(131101批)與在ph4.0醋酸鹽溶液中溶出曲線的比較，圖4：布南色林片(131101批)與在ph6.0磷酸鹽溶液中溶出曲線的比較，圖5：布南色林片(131101批)與在ph6.8磷酸鹽溶液中溶出曲線的比較。具體實施方式通過下面的實施例可以對本發(fā)明進行進一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。本領域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進行一般性和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領域公知的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細描述。以下實施例進一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。在下文制備片劑時，以壓制每片含4mg布南色林規(guī)格的片為例，事實上片劑含藥劑量大小對于實現(xiàn)本發(fā)明目的沒有影響，只不過處方中各物料按比例放大或縮小。另外，在下文制備片劑時，每批投料量以至少2萬片的規(guī)格投料。一、片劑制備的實施例實施例1：布南色林片處方：布南色林(主藥)4.0重量份、乳糖(稀釋劑)60重量份、微晶纖維素(稀釋劑)45重量份、羥丙基纖維素(粘合劑)2重量份、低取代羥丙基纖維素(崩解劑)8重量份、二氧化硅(助流劑)0.6重量份、硬脂酸鎂(潤滑劑)0.3重量份、純化水(粘合溶劑)適量(工藝中使用到并最終去除的溶劑).制法：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1.5倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2.5％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例2：布南色林片處方：制法：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例3：布南色林片處方：布南色林(主藥)4.0重量份、乳糖(稀釋劑)67重量份、微晶纖維素(稀釋劑)133重量份、羥丙基纖維素(粘合劑)5重量份、低取代羥丙基纖維素(崩解劑)20重量份、二氧化硅(助流劑)2重量份、硬脂酸鎂(潤滑劑)0.1重量份、純化水(粘合溶劑)適量(工藝中使用到并最終去除的溶劑).制法：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其2倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例4：布南色林片處方：布南色林(主藥)4.0重量份、乳糖(稀釋劑)80重量份、微晶纖維素(稀釋劑)70重量份、羥丙基纖維素(粘合劑)3重量份、低取代羥丙基纖維素(崩解劑)5重量份、二氧化硅(助流劑)1重量份、硬脂酸鎂(潤滑劑)0.2重量份、純化水(粘合溶劑)適量(工藝中使用到并最終去除的溶劑).制法：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其2倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為2％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例5：布南色林片處方：布南色林(主藥)4.0重量份、乳糖(稀釋劑)30重量份、微晶纖維素(稀釋劑)50重量份、羥丙基纖維素(粘合劑)1重量份、低取代羥丙基纖維素(崩解劑)15重量份、二氧化硅(助流劑)0.2重量份、硬脂酸鎂(潤滑劑)0.5重量份、純化水(粘合溶劑)適量(工藝中使用到并最終去除的溶劑).制法：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和其1倍重量的微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例6：布南色林片處方和制法分別參照實施例1-5，不同的僅是在步驟(ii)中單獨的使布南色林微粉化至90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi)的粒度，具體操作如下：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與稀釋劑、崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，用粘合劑溶液對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。分別參照實施例1-5處方制法由此得到的5批片劑可分別標記為實施例61～65樣品。實施例7：布南色林片處方和制法分別參照實施例1-5，不同的僅是在步驟(ii)中微粉化時不添加崩解劑，具體操作如下：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和微晶纖維素一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，用粘合劑溶液對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。分別參照實施例1-5處方制法由此得到的5批片劑可分別標記為實施例71～75樣品。實施例8：布南色林片處方和制法分別參照實施例1-5，不同的僅是在步驟(ii)中微粉化時不添加微晶纖維素，具體操作如下：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和等量崩解劑一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。分別參照實施例1-5處方制法由此得到的5批片劑可分別標記為實施例81～85樣品。實施例9：布南色林片處方和制法分別參照實施例1-5，不同的僅是在步驟(ii)中微粉化時將微晶纖維素改為乳糖，具體操作如下：(i)使各種原料和輔料分別預先粉碎至可通過120目的細粉；(ii)使布南色林和乳糖一起進行微粉化處理，直至粒徑小于10μm(90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，接著再添加處方一半量的崩解劑混合，繼續(xù)粉碎至全部粒子粒徑小于25μm，得到微粉化粉末；(iii)使步驟(ii)所得微粉化粉末與余量稀釋劑、余量崩解劑和處方一半量的助流劑混合均勻，置流化床制粒機中，另將粘合劑用水配制成濃度為3％的粘合劑溶液，用其對混合固體物料進行流化床制粒并干燥至水分小于5％；(iv)將流化床制得的顆粒與潤滑劑和余量助流劑混合均勻，得到終混物料，再將其壓制成片劑，即得。實施例10：布南色林片(#321e1)每1000片的物料用量(g)：布南色林(3～5μm)2g、乳糖39.1g、羥丙基纖維素(2％)0.5g、低取代羥丙基纖維素9g、微晶纖維素ph1018.5g、硬脂酸鎂0.6g、微粉硅膠0.3g、制法：通過空氣噴射式磨機，將布南色林的粒徑控制在3～5μm，與乳糖、內(nèi)加3g低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素ph101混勻后，加入25g羥丙纖維素溶液(2％)作粘合劑，濕法制粒，然后于50℃恒溫干燥箱中將顆粒烘干至水分小于5％，外加6g低取代羥丙基纖維素，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，壓片。實施例11：布南色林片(#321e5)每1000片的物料用量(g)布南色林(3～5μm)4g、乳糖66.96g、羥丙基纖維素(2％)0.48g、低取代羥丙基纖維素18g、微晶纖維素ph10127g、硬脂酸鎂1.2g、微粉硅膠2.4g、制法：將未微粉化的原料過200目篩，與乳糖混合過80目篩，將該混合物做微粉化處理(達到90％以上粒子直徑在3～10μm范圍內(nèi))，再與微晶纖維素101混合過80目篩，內(nèi)加6g低取代羥丙基纖維素，加入24g羥丙纖維素溶液(2％)作粘合劑，濕法制粒，然后于50℃恒溫干燥箱中將顆粒烘干至水分小于5％，外加12g低取代羥丙基纖維素，加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，混勻，壓片。試驗例1：片劑體外溶出特征試驗由于布南色林是一種溶解性差的藥物，布南色林片為普通口服固體制劑，其通過經(jīng)口服藥時溶出度是口服固體制劑的重點關注性能，而與上市原研藥進行溶出度性質(zhì)比較研究則是制藥領域的一項重要評價指標并且是預測藥物在體內(nèi)吸收行為的重要試驗模型。以下對片劑溶出性質(zhì)進行試驗。試驗藥品：以上實施例1制得的布南色林片，其批號為131101，規(guī)格：4mg/片，鋁塑包裝；對照藥品：(ロナセン)，4mg/片，大日本住友制藥株式會社生產(chǎn)；批號2054f，有效期至201601，鋁塑包裝?？疾毂景l(fā)明布南色林片與(ロナセン)在五種不同溶出介質(zhì)中的累積溶出情況進行對比。溶出條件：溶出介質(zhì)：分別以水、ph1.2鹽酸溶液、ph4.0醋酸鹽緩沖液、ph6.0磷酸鹽緩沖液，ph6.8磷酸鹽緩沖液各900ml作為溶出介質(zhì)。方法：中國藥典2010年版二部附錄xc第二法，槳法轉(zhuǎn)速：每分鐘50轉(zhuǎn)取樣點：水，ph1.2鹽酸溶液，ph4.0醋酸鹽緩沖液，ph6.0磷酸鹽緩沖液，ph6.8磷酸緩沖液的溶出曲線分別經(jīng)5、10、15、30、60、120min時；分別取溶液10ml，經(jīng)0.45μm濾膜濾過，取續(xù)濾液，并同時補加等量同溫溶出液。測定方法：取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液適量，作為供試品溶液；另取布南色林對照品適量，加相應溶劑溶解成每1ml中約含4μg布南色林的溶液，作為對照品溶液。分別精密取供試品溶液及對照品溶液各100μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖(照本發(fā)明hplc法測定)。按外標法以峰面積計算，即得。表：布南色林片(131101)同(ロナセン)在五種介質(zhì)中溶出曲線測定結(jié)果比較布南色林片(131101)同(ロナセン)在五種介質(zhì)中溶出曲線測定結(jié)果比較圖分別參見圖1至圖5。從五種溶出介質(zhì)中累積溶出曲線看，本發(fā)明制備的布南色林片與的體外溶出行為基本一致。根據(jù)本領域公知方法計算兩種制劑溶出性能的f2相似因子，結(jié)果如下表：f2相似因子比較取點說明：在水和ph6.8磷酸鹽緩沖液中的溶出曲線取5min、10min、15min、30min、60min、120min6個點計算f2相似因子。受試與參比制劑釋放曲線上各時間點的平均累積釋放度差異，在平臺區(qū)達到最小(如果外推到釋放100％，差值將為0)，在該區(qū)域上取樣點的增加會直接導致f2值偏大。因此，受試或參比制劑的藥物累積釋放度在85％以上的取樣點應不多于一個，因而在ph6.0磷酸鹽緩沖液在的溶出曲線取5min、10min、15min、30min、60min5個點計算f2相似因子。ph1.2鹽酸溶液和ph4.0醋酸鹽緩沖液中在5min溶出度已經(jīng)超過85％，直接認定受試與參比制劑溶出相似。結(jié)論：本發(fā)明樣品與在5種不同的溶出介質(zhì)中溶出曲線的f2相似因子均符合要求，說明自制樣品與溶出曲線具有相似性。需要說明的是，本領域一般要求在上述5種溶出介質(zhì)中各f2相似因子均大于65時才認為兩種制劑的體外溶出性能相似，從上述結(jié)果可見，本發(fā)明實施例1片劑與市售原研制劑顯然具有非常優(yōu)良的相似性。在照上述方法的補充試驗中，對實施例2-11所得全部片劑進行溶出度試驗并計算其與原研市售對照品的相似因子，結(jié)果顯示，實施例2-5所得全部片劑在五種溶出介質(zhì)中溶出的f2相似因子均與實施例1片劑基本相同，例如，在水中f2相似因子值均在79～83范圍內(nèi)，在ph＝6.8介質(zhì)中f2相似因子值均在87～91范圍內(nèi)，在ph＝4.0和ph＝1.2介質(zhì)中f2相似因子值均大于90，在ph＝6.0介質(zhì)中f2相似因子值均在74～77范圍內(nèi)。但是，令人遺憾的是，實施例6-11所得全部片劑與原研市售對照品的相似因子有顯著不同，例如它們在ph＝4.0和ph＝1.2介質(zhì)中f2相似因子值均在79～88范圍內(nèi)，在水、ph＝6.0、ph＝6.8三種介質(zhì)中的f2相似因子值均分別在54～62范圍內(nèi)、49～58范圍內(nèi)、和59～67范圍內(nèi)；例如，實施例11片劑在ph＝4.0、ph＝1.2、水、ph＝6.0、ph＝6.8五種介質(zhì)中的f2相似因子值分別為83、87、58、53、61。上述實施例6-11所得全部片劑在水、ph＝6.0、ph＝6.8三種介質(zhì)中與原研市售品的相似性顯然是不可接受的，在ph＝4.0和ph＝1.2介質(zhì)的相似性亦明顯的比本發(fā)明實施例1的差。試驗例2：片劑含量測定與有關物質(zhì)檢查照《中華人民共和國藥典》2015年版四部第59頁“0512高效液相色譜法”所載方法測定片劑中的雜質(zhì)變化情況。(1)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇：乙腈：ph4.0的0.05m醋酸鈉緩沖液＝30:30:40為流動相；檢測波長為254nm；理論板數(shù)按布南色林峰計算應不低于5000；(2)對照品溶液的制備：取布南色林對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1ml含20μg的溶液，即得，其可作為含量測定用對照品溶液；[精密量取含量測定用對照品溶液10ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋定容，得到溶出度測定用對照品溶液；](3)供試品溶液的制備：取片劑，研細、混勻，取含布南色林約10mg的粉末，精密稱定，置50ml量瓶中，超聲處理(功率250w，頻率40khz)5分鐘，用流動相定容，過濾，取續(xù)濾液，得到有關物質(zhì)檢測用供試品溶液；精密量取有關物質(zhì)檢測用供試品溶液10ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋定容，得到含量測定用供試品溶液；精密量取含量測定用供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流動相稀釋定容，得到有關物質(zhì)檢測用對照溶液；(4)測定法：分別精密吸取各種對照品溶液或供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；[在進行溶出度檢測時，溶出液經(jīng)過濾后可直接注入hplc儀以本法測定](5)結(jié)果計算：以含量測定用對照品溶液、含量測定用供試品溶液色譜圖中峰面積以及對照品溶液藥物濃度，按外標法以峰面積計算片劑中活性成分的含量；以有關物質(zhì)檢測用對照溶液色譜圖中主峰面積、有關物質(zhì)檢測用供試品溶液中雜質(zhì)峰面積，計算供試品中各種雜質(zhì)的含量及其總雜質(zhì)含量；以溶出度測定用對照品溶液、溶出液測定液所得峰面積比較按外標法以峰面積計算溶出百分量。本發(fā)明上文各實施例制備片劑時所用的原料藥是同一批，因此這些片劑在有關物質(zhì)檢查時呈現(xiàn)的有關物質(zhì)變化差異能夠體現(xiàn)該片劑的化學穩(wěn)定性。將本文實施例1-11制得的布南色林片以及市售原研片劑(ロナセン，2054f)用鋁塑包裝，經(jīng)45±2℃/rh75±5％加速5個月試驗，對于每一批片劑樣品，測定其0月時和5月時片劑的含量以及有關物質(zhì)。在含量方面，對于每一批片劑試樣，以5月含量除以0月含量再乘以100％所得百分數(shù)作為經(jīng)此加速試驗后活性成分的殘余百分數(shù)，結(jié)果表明，實施例1-11所得全部片劑以及2054f片在含量變化方面沒有明顯差異，殘余百分數(shù)均在95～97％范圍內(nèi)，均是比較理想的結(jié)果。本發(fā)明上述方法測定片劑的有關物質(zhì)時，上述hplc方法條件能夠非常有效的使布南色林與其它色譜峰分離開，布南色林與其它色譜峰的分離度在4.0以上，通過上述hplc方法，發(fā)現(xiàn)各種片劑(包括2054f)均在相對于布南色林峰的相對保留時間為約1.88處出現(xiàn)一個未知雜質(zhì)峰(在本文中該雜質(zhì)可標記為rrt1.88雜質(zhì))，并且該雜質(zhì)在片劑中會隨著片劑貯藏時間延長而增加，通過空白片劑即混合輔料以及原料藥比較發(fā)現(xiàn)此雜質(zhì)并非輔料引入而是由藥物布南色林引入。對本文實施例1-11所得全部片劑以及2054f片在0月時以及在45℃5月時進行有關物質(zhì)檢查，結(jié)果顯示：實施例1-11全部片劑以及2054f片在0月時的最大單個雜質(zhì)(包括rrt1.88雜質(zhì))均小于0.03％，總雜質(zhì)均小于0.075％，且各批片劑之間無明顯差異；實施例1-11全部片劑以及2054f片在5月時除rrt1.88雜質(zhì)外的最大單個雜質(zhì)均小于0.05％，總雜質(zhì)均小于0.15％，且各批片劑之間無明顯差異；實施例6-11全部片劑和2054f片在5月時rrt1.88雜質(zhì)有明顯增加，并且增加幅度明顯的高于實施例1-5全部片劑，對于某一批片劑以5月時rrt1.88雜質(zhì)含量減去0月時rrt1.88雜質(zhì)含量所得差值再除以0月時rrt1.88雜質(zhì)含量再乘以100％所得百分數(shù)，為rrt1.88雜質(zhì)增加百分數(shù)，表示rrt1.88雜質(zhì)在片劑中的增長情況，結(jié)果顯示實施例6-11全部片劑和2054f片的rrt1.88雜質(zhì)增加百分數(shù)均在263～327％范圍內(nèi)，例如實施例11片劑的rrt1.88雜質(zhì)增加百分數(shù)為296％，而實施例1-5全部片劑的rrt1.88雜質(zhì)增加百分數(shù)均在39～62％范圍內(nèi)，該雜質(zhì)增加速度明顯的低于其它片劑。以上所述實施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實施例，本發(fā)明的保護范圍不限于此。本
技術(shù)領域：
的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書為準。當前第1頁12