本發(fā)明屬于?；撬岬膽?yīng)用技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及?；撬嶙鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的腦損傷藥物的用途。

背景技術(shù)：

我國(guó)是稀土含量和使用的大國(guó)，第四次中國(guó)總膳食研究-膳食稀土元素?cái)z入量的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)成年男子的16種稀土元素的攝入量平均為250.9μg/天，總體范圍從27.5～706.2μg/天，鑭的攝入量平均為29.1μg/天。人群流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，稀土元素經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入腦組織并在腦組織內(nèi)蓄積，從而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷和功能異常。特別是兒童青少年對(duì)于稀土元素的神經(jīng)毒性尤為敏感，居住在稀土礦區(qū)兒童的平均智商顯著低于正常地區(qū)的兒童。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)，稀土元素可使受試動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損、神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)和結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)行為能力和學(xué)習(xí)記憶功能低下。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，居住在稀土礦區(qū)兒童多是由于環(huán)境中存在的稀土元素鑭經(jīng)多種途徑進(jìn)入人體，進(jìn)而在組織內(nèi)蓄積所導(dǎo)致。

?；撬崾钦{(diào)節(jié)機(jī)體正常生理活動(dòng)的活性物質(zhì),具有維持正常視覺功能、維持機(jī)體滲透壓平衡、調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)、調(diào)節(jié)細(xì)胞平衡、增強(qiáng)細(xì)胞膜抗氧化能力、提高機(jī)體免疫力等廣泛的生物學(xué)功能。并具有促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育和神經(jīng)細(xì)胞增殖分化、增強(qiáng)大鼠學(xué)習(xí)記憶等作用。但關(guān)于稀土金屬導(dǎo)致的腦損傷的修復(fù)作用目前未見文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

由于環(huán)境中存在的稀土元素鑭可經(jīng)多種途徑進(jìn)入人體，進(jìn)而在組織內(nèi)蓄積，可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，引起兒童智商降低。本發(fā)明通過對(duì)?；撬岬乃幚碜饔眠M(jìn)行深入研究，提供牛磺酸作為治療由于稀土金屬導(dǎo)致的兒童腦損傷藥物的用途。

具體的，本發(fā)明提供了一種?；撬嶙鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷藥物的用途。

優(yōu)選地，所述稀土金屬為鑭金屬。

更優(yōu)選地，所述牛磺酸用量為200～800mg/(kg·d)。

更優(yōu)選地，所述藥物的劑型為藥劑學(xué)上允許的口服劑型、注射劑型或粉針劑。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的?；撬嶙鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷藥物的用途，具有以下有益效果：

?；撬崾且活惛纳粕窠?jīng)傳導(dǎo)、抗氧化損傷的活性物質(zhì)，本發(fā)明以?；撬釣樗幬?，對(duì)稀土元素鑭暴露后仔鼠腦發(fā)育的影響進(jìn)行研究。染鑭后仔鼠腦發(fā)育受到影響，神經(jīng)細(xì)胞減少。經(jīng)過?；撬岣深A(yù)后，鑭暴露的仔鼠體格發(fā)育有所改善，海馬的神經(jīng)元細(xì)胞逐步增多，高劑量?；撬岣深A(yù)組與對(duì)照組無(wú)差異，說明?；撬峥梢杂行Ц纳谱惺蟮哪X發(fā)育。同時(shí)，基于?；撬岬陌踩珶o(wú)害性，?；撬峋哂兄委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷所致神經(jīng)元損傷的作用，可用于制備稀土礦區(qū)兒童智力損傷的治療藥物。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例提供的鑭暴露對(duì)仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例提供的鑭暴露對(duì)仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)水平iod；

圖1-2中，a為對(duì)照組，b：染鑭組，與對(duì)照組比，^ap＜0.05；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例提供的牛磺酸干預(yù)對(duì)各組仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)；

圖4為本發(fā)明實(shí)施例提供的?；撬岣深A(yù)對(duì)各組仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)水平iod；

圖3-4中，a：陰性對(duì)照組，b：陽(yáng)性對(duì)照組，c：?；撬岣深A(yù)低劑量組，d：?；撬岣深A(yù)中劑量組，e：?；撬岣深A(yù)高劑量組；與陰性對(duì)照組比，^ap＜0.05；與陽(yáng)性對(duì)照組比，^bp＜0.05；與低劑量?；撬岣深A(yù)組比，^cp＜0.05；與中劑量牛磺酸干預(yù)組比，^dp＜0.05。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案能予以實(shí)施，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但所舉實(shí)施例不作為對(duì)本發(fā)明的限定。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說明，均為常規(guī)方法，下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說明，均可從商業(yè)途徑得到。

環(huán)境中存在的稀土元素鑭可經(jīng)多種途徑進(jìn)入人體，進(jìn)而在組織內(nèi)蓄積?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，引起兒童智商降低。牛磺酸是一類改善神經(jīng)傳導(dǎo)、抗氧化損傷的活性物質(zhì)，?；撬嶙鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷藥物的用途，?；撬岬慕Y(jié)構(gòu)式如式(1)所示：

需要說明的是，使用?；撬嶙鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷藥物時(shí)，?；撬嵊昧繛?00～800mg/(kg·d)。需要進(jìn)一步說明的是，上述藥物的劑型為藥劑學(xué)上允許的口服劑型、注射劑型或粉針劑。

下面通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明上述藥物在治療稀土金屬導(dǎo)致的兒童腦損傷方面的效果。

1、主要儀器與試劑

氯化鑭(lac13，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)，?；撬?tau，上海瑞永生物科技有限公司)，切片機(jī)(德國(guó)leica公司)。

2、溶液的配制

準(zhǔn)確稱取50glac13溶于1l蒸餾水中，配制成0.5％lac13水溶液，置于4℃冰箱保存，并根據(jù)前1日動(dòng)物飲水量調(diào)整染毒溶液量。每日根據(jù)仔鼠體重配置200mgtau/(kg·d)、400mgtau/(kg·d)、800mgtau/(kg·d)蒸餾水溶液灌胃。

3、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組及鑭暴露模型的建立

選取wistar雌性大鼠40只，隨機(jī)分為對(duì)照組(陰性對(duì)照組，飲用蒸餾水)8只和鑭暴露組(以自由飲水的方式攝入0.5％lacl3水溶液)32只。雌雄大鼠以1:1同籠，次日晨于陰道檢查出精子者，記為妊娠0天。子代大鼠在斷乳前經(jīng)由母體血循環(huán)和吸吮母乳染鑭，斷乳后則通過自行飲水?dāng)z入，至斷乳后1個(gè)月建立初步模型。鑭暴露組再隨機(jī)分為陽(yáng)性對(duì)照鑭暴露組、?；撬岣深A(yù)低劑量組、?；撬岣深A(yù)中劑量組、?；撬岣深A(yù)高劑量組，每組8只。陰性對(duì)照組和陽(yáng)性對(duì)照鑭暴露組1.0ml/d生理鹽水灌胃，?；撬岣深A(yù)低劑量組200mgtau/(kg·d)灌胃、牛磺酸干預(yù)中劑量組400mgtau/(kg·d)灌胃、?；撬岣深A(yù)高劑量組800mgtau/(kg·d)灌胃，共計(jì)4周結(jié)束。

4、尼氏染色

仔鼠經(jīng)乙醚麻醉后，左心室用生理鹽水快速灌流，剪開右心耳，血液沖洗干凈后用4％多聚甲醛溶液慢灌流固定。取出仔鼠腦組織，用4％多聚甲醛慢灌流后固定。腦組織石蠟包埋后冠狀切片，腦切片在二甲苯脫蠟、梯度酒精水化后，37℃焦油紫溶液中染色30min，蒸餾水洗，95％酒精分化至尼氏體呈藍(lán)紫色。純酒精脫水，二甲苯透明，中性樹膠封片。顯微鏡下觀察并拍攝照片，應(yīng)用圖像分析軟件分析海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體的表達(dá)水平，以積分光密度值(iod)反應(yīng)尼氏體表達(dá)水平。

5、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

(1)鑭暴露模型建立后仔鼠的體重、腦重、腦系數(shù)影響

鑭暴露模型建立后，各組仔鼠的體重、腦重、腦系數(shù)影響的測(cè)定結(jié)果具體如表1所示。

表1仔鼠體重、腦重及腦系數(shù)比較(n＝8)

注：與對(duì)照組比，^ap＜0.05

由表1中數(shù)據(jù)可以看出，染鑭組體重和腦重均低于對(duì)照組(p＜0.05)，腦系數(shù)在兩組之間無(wú)差異(p＞0.05)。

(2)鑭暴露模型建立后仔鼠的海馬尼氏體表達(dá)

鑭暴露模型建立后仔鼠的海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)水平影響，具體如圖1-2所示，圖1-2中，a：對(duì)照組，b：染鑭組；與對(duì)照組比，^ap＜0.05。由圖1可見，對(duì)照組仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體清晰可見，表達(dá)較強(qiáng)；染鑭組仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞減少，神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)明顯減弱(p＜0.05)。

(3)?；撬岣深A(yù)對(duì)鑭暴露仔鼠的體重、腦重、腦系數(shù)影響

?；撬岣深A(yù)對(duì)鑭暴露仔鼠的體重、腦系數(shù)影響具體如下表2所示。

表2牛磺酸干預(yù)后各組仔鼠體重、腦重及腦系數(shù)比較(n＝8)

注：與陰性對(duì)照組比，^ap＜0.05；與陽(yáng)性對(duì)照組比，^bp＜0.05；與低劑量?；撬岣深A(yù)組比，^cp＜0.05；與中劑量?；撬岣深A(yù)組比，^dp＜0.05。

由表2可以看出，高劑量?；撬岣深A(yù)組體重高于陽(yáng)性對(duì)照組、低劑量?；撬岣深A(yù)組(p＜0.05)，與陰性對(duì)照組、中劑量?；撬岣深A(yù)組無(wú)差異(p＞0.05)；中劑量?；撬岣深A(yù)組、低劑量牛磺酸干預(yù)組、陽(yáng)性對(duì)照組體重低于陰性對(duì)照組(p＜0.05)。高劑量?；撬岣深A(yù)組腦重高于陽(yáng)性對(duì)照組、低劑量?；撬岣深A(yù)組(p＜0.05)，與陰性對(duì)照組、中劑量?；撬岣深A(yù)組無(wú)差異(p＞0.05)；低劑量牛磺酸干預(yù)組、陽(yáng)性對(duì)照組腦重低于陰性對(duì)照組(p＜0.05)。腦系數(shù)在五組之間無(wú)差異(p＞0.05)。

(4)牛磺酸干預(yù)對(duì)鑭暴露仔鼠的海馬尼氏體表達(dá)

牛磺酸干預(yù)對(duì)鑭暴露仔鼠的海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)水平影響，具體如圖3-4所示，圖3-4中，a：陰性對(duì)照組，b：陽(yáng)性對(duì)照組，c：?；撬岣深A(yù)低劑量組，d：?；撬岣深A(yù)中劑量組，e：?；撬岣深A(yù)高劑量組；與陰性對(duì)照組比，^ap＜0.05；與陽(yáng)性對(duì)照組比，^bp＜0.05；與低劑量?；撬岣深A(yù)組比，^cp＜0.05；與中劑量牛磺酸干預(yù)組比，^dp＜0.05。由圖3-4可以看出，陰性對(duì)照組仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體依舊表達(dá)較強(qiáng)，細(xì)胞排列整齊；陽(yáng)性對(duì)照組(染鑭組)仔鼠海馬ca3區(qū)神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)一步減少，神經(jīng)細(xì)胞中尼氏體表達(dá)明顯降低。染鑭仔鼠隨?；撬岣深A(yù)劑量的增加，海馬ca3區(qū)尼氏體表達(dá)逐漸增加，?；撬岣深A(yù)高劑量組ca3區(qū)尼氏體表達(dá)與陰性對(duì)照組無(wú)差異(p＞0.05)。

上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，稀土元素可使受試動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損、神經(jīng)元發(fā)生形態(tài)和結(jié)構(gòu)異常、神經(jīng)行為能力和學(xué)習(xí)記憶功能低下。而?；撬釋?duì)大鼠智力發(fā)育有明顯促進(jìn)作用，?；撬岚l(fā)揮了拮抗鑭暴露導(dǎo)致的腦發(fā)育障礙作用。動(dòng)物體內(nèi)注射?；撬崮茉黾幽X中乙酰膽堿的含量，?；撬崾且环N安全的藥物，長(zhǎng)期使用無(wú)其他毒副作用，因此，?；撬岣深A(yù)可以為稀土礦區(qū)兒童智力損傷的防治提供借鑒。因此，?；撬峥勺鳛橹委熛⊥两饘賹?dǎo)致的兒童腦損傷藥物。

以上所述實(shí)施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實(shí)施例，其保護(hù)范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎(chǔ)上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)，本發(fā)明的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書為準(zhǔn)。