本申請屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
全球每年大約新發(fā)生200萬例癲癇。其中發(fā)達國家中癲癇的發(fā)病率約為每年每十萬人中有50人。同樣，癲癇的發(fā)病率在發(fā)展中國家中也顯著增高，為每十萬人中有100人。我國約有900萬癲癇患者，其中600萬病人每年仍有發(fā)作，而且每年都會出現(xiàn)40萬新發(fā)病例。癲癇患者的死亡危險性大約是普通人群的二至四倍（死亡可能和基礎疾病，自殺，事故或者癲癇狀態(tài)有關(guān)）。根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟（ilae）的調(diào)查，患有癲癇的年輕人的死亡率是正常年輕人的4倍。
左乙拉西坦（levetiracetam）的化學名為(-)-(s)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是一種新型的結(jié)合sv2a（突觸小泡蛋白2a）的同種型的膽堿能激動劑的抗癲癇藥物，與其他抗癲癇藥物的結(jié)構(gòu)不同，其確切抗癲癇機制尚不明，但與傳統(tǒng)抗癲癇藥物作用于離子通道或興奮性、抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)不同。左乙拉西坦幾乎具備了較好的抗癲癇藥物的所有藥動學特性：生物利用度高、線性曲線、低蛋白結(jié)合率、無肝酶誘導作用。多種動物模型顯示左乙拉西坦具有抗癲癇特性。
左乙拉西坦由比利時ucb公司研發(fā)的一種新型抗癲癇藥，商品名為keppra?，于1999年左乙拉西坦片獲fda批準，上市劑型包括注射劑、片劑、口服溶液、緩釋片。在美國，該產(chǎn)品被表示為輔助性口服治療，用于治療1月齡和更大年齡的成人和兒童的部分發(fā)作性癲癇，其中患有癲癇，成年人中的肌陣攣發(fā)作以及年齡為12歲及以上的青少年肌陣攣性癲癇（jme）和6歲及以上成人和兒童特發(fā)性全身性癲癇的原發(fā)性全身性強直陣攣性發(fā)作。
ep中雜質(zhì)b是左乙拉西坦的合成副產(chǎn)物之一。雜質(zhì)控制是藥品質(zhì)量的重要組成部分，由此，在制備注射液時，最大限度的去除該雜質(zhì)，有利于提高左乙拉西坦注射劑的產(chǎn)品質(zhì)量及安全性，對提高患者臨床用藥安全有重大意義。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本申請的目的在于提供一種工藝簡單、成本低、穩(wěn)定性較好的左乙拉西坦注射劑及制備方法。ep中雜質(zhì)b是左乙拉西坦的合成副產(chǎn)物之一，多國藥典的左乙拉西坦質(zhì)量標準均對其限量進行控制，說明雜質(zhì)b會影響左乙拉西坦的質(zhì)量，從而影響左乙拉西坦注射劑的質(zhì)量和安全性。故本申請采用特殊的制備工藝，即在制備過程中加入陰離子聚丙烯酰胺，由于雜質(zhì)b在溶液中呈陽電性，利用陰離子聚丙烯酰胺對陽離子的強吸附作用，可以有效的去除注射劑中的原料藥帶入的雜質(zhì)b；最終得到的左乙拉西坦注射劑中幾不含有雜質(zhì)b。
本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，包括由左乙拉西坦、酸性化合物、堿性化合物、滲透壓調(diào)節(jié)劑組成的左乙拉西坦藥物組合物和注射用水。左乙拉西坦注射液中左乙拉西坦的濃度為90~110mg/ml；酸性化合物為醋酸、檸檬酸、磷酸鹽中的一種或幾種；堿性化合物為醋酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、檸檬酸鈉、磷酸鹽中的一種或幾種；其ph調(diào)節(jié)劑為酸性化合物溶液，或堿性化合物溶液，如醋酸溶液、檸檬酸溶液、磷酸鹽溶液、醋酸鈉溶液、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、檸檬酸鈉溶液；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇中的一種或幾種。
本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦90~110mg/ml、酸性化合物0.5~6mg/ml、堿性化合物0.5~6mg/ml、滲透壓調(diào)節(jié)劑5~150mg/ml和注射用水；該注射液的ph值為4.5~6.5。
本申請中提供的含有左乙拉西坦藥物組合物的注射劑，其中包含：左乙拉西坦95~105mg/ml、酸性化合物1~3mg/ml、堿性化合物1~3mg/ml、滲透壓調(diào)節(jié)劑9~50mg/ml和注射用水；該注射液的ph值為5.0~6.0。
本申請中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法如下：
（1）稱取處方量酸性化合物、堿性化合物及滲透壓調(diào)節(jié)劑加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，和/或，用ph調(diào)節(jié)劑控制溶液體系的ph范圍為4.5~6.5，得溶液ⅰ；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入0.5~3.0mg/ml活性炭，攪拌10~30min，靜置10-30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4a）將溶液ⅲ采用聚丙烯酰胺樹脂吸附，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，和/或，用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的ph值至4.5~6.5；然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
本申請中提供的左乙拉西坦注射液的制備方法，還包括：
（4b）將聚丙烯酰胺樹脂加入溶液ⅲ中，攪拌和/或搖床振蕩10~30min；和/或?qū)⒕郾０窐渲b填成柱，加入溶液ⅲ進行吸附處理，得溶液ⅳ；
根據(jù)權(quán)利要求8-9所述的制備方法，其聚丙烯酰胺樹脂為陰離子聚丙烯酰胺樹脂、陽離子聚丙烯酰胺樹脂、兩性聚丙烯酰胺樹脂，優(yōu)選陰離子聚丙烯酰胺樹脂。
本申請所述的左乙拉西坦注射液制備方法，其預過濾處理的過濾設備孔徑為0.22~0.45μm；超濾設備孔徑為0.001~0.02μm。
本申請所述的左乙拉西坦注射液制備方法中，通過加入陰離子聚丙烯酰胺，利用其對在水中呈現(xiàn)陽電性的雜質(zhì)b的吸附作用，去除左乙拉西坦注射劑中的雜質(zhì)b。
本申請?zhí)峁┑淖笠依魈棺⑸湟?，幾不含有雜質(zhì)b。
具體實施方式
以下實施例進一步描述本發(fā)明的有益效果，實施例僅用于例證的目的，不限制本發(fā)明的范圍，同時本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見的改變和修飾也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
（一）左乙拉西坦注射劑的制備
實施例1
注：ph調(diào)節(jié)劑為本實施例中已用到的酸性化合物和/或堿性化合物溶液，具體用量根據(jù)ph調(diào)節(jié)，故用量為適量，下面的實施例同上。
制備工藝
（1）稱取處方量磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至6.5得溶液ⅰ；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入2.5mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）加入0.05%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.5，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
實施例2
制備工藝
（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鉀及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的冰醋酸調(diào)節(jié)溶液ph值至4.5得溶液?。?/p>
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入0.5mg/ml活性炭，攪拌10min，靜置20min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）加入0.3%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至4.5，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
實施例3
制備工藝
（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及葡萄糖加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.6得溶液??；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入3.0mg/ml活性炭，攪拌20min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）加入0.25%陰離子聚丙烯酰胺，搖床振蕩20min，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.0，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
實施例4
制備工藝
（1）稱取處方量磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的磷酸氫二鉀溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.8得溶液??；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌15min，靜置20min，進行脫碳，得溶液ⅲ；
（4）加入0.1%陰離子聚丙烯酰胺，搖床振蕩15min，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的磷酸二氫鉀溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.5，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
實施例5
制備工藝
（1）稱取處方量冰醋酸、醋酸鈉及甘露醇加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的醋酸鈉調(diào)節(jié)溶液ph值至5.6得溶液??；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入1.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置10min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）加入0.2%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌1min，然后將聚丙烯酰胺樹脂裝填成柱，加入溶液ⅲ進行吸附處理，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的醋酸鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.8，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
實施例6
制備工藝
（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的冰醋酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液??；
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入1.5mg/ml活性炭，攪拌15min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）加入0.15%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌20min，進行預過濾處理，得溶液ⅳ；
（5）將溶液ⅳ補加注射用水至全量，用1mol/l的醋酸溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至5.5，然后用超濾設備對溶液進行除菌過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
對比實施例1
制備工藝
（1）稱取處方量冰醋酸、氫氧化鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液?。?/p>
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理，得溶液ⅲ；
（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的ph值至6.5，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
對比實施例2
制備工藝
（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液?。?/p>
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理；加入0.01%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌10min，進行預過濾處理，得溶液ⅲ；
（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至7.0，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
對比實施例3
制備工藝
（1）稱取處方量檸檬酸、檸檬酸鈉及氯化鈉加入大約處方量的60%的注射用水中，攪拌使其溶解，用1mol/l的檸檬酸溶液調(diào)節(jié)溶液ph值至5.7得溶液?。?/p>
（2）稱取處方量的左乙拉西坦加入溶液ⅰ中，得溶液ⅱ；
（3）向溶液ⅱ中加入2.0mg/ml活性炭，攪拌30min，靜置30min，進行脫碳處理；加入0.4%陰離子聚丙烯酰胺，攪拌20min，進行預過濾處理，得溶液ⅲ；
（4）將溶液ⅲ補加注射用水至全量，用1mol/l冰醋酸調(diào)節(jié)溶液的ph值至7.0，然后用0.22μm聚四氟乙烯膜濾膜過濾，濾液灌裝入玻璃瓶中，密封，熱壓滅菌，即得。
（二）質(zhì)量評價標準
采用usp標準測定以上各實施例制備得到的注射液中主藥含量及雜質(zhì)b的含量。
通過對比實施例1-3和實施例1~6的左乙拉西坦含量和雜質(zhì)b含量結(jié)果可知，在制備過程中加入0.05~0.3%用量的陰離子聚丙烯酰胺，可以有效的去除注射劑中的雜質(zhì)b，同時不影響左乙拉西坦的含量；若陰離子聚丙烯酰胺的加入量低于0.05%，則不能達到完全去除注射劑中的雜質(zhì)b；若陰離子聚丙烯酰胺的加入量高于0.3%，雖然可以去除注射劑中的雜質(zhì)b，但對左乙拉西坦的含量產(chǎn)生了顯著的影響。綜上，采用本申請中所述的制備方法得到的左乙拉西坦注射液中幾不含有雜質(zhì)b。
以上所述實施例僅是為充分說明本發(fā)明而所舉的較佳的實施例，本發(fā)明的保護范圍不限于此。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明基礎上所作的等同替代或變換，均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的保護范圍以權(quán)利要求書為準。