本發(fā)明屬于治療消化系統(tǒng)疾病的藥物領(lǐng)域，特別涉及一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物及其用途。
背景技術(shù)：
：消化系統(tǒng)疾病是一種較常見(jiàn)疾病，病程多有慢性且反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，總發(fā)病率占人口總數(shù)10％～20％，主要疾病包括急性胃炎、慢性胃炎、消化道潰瘍、功能性消化不良等。其中又以功能性消化不良和消化道潰瘍最為常見(jiàn)。消化道潰瘍主要指發(fā)生在胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍和十二指腸潰瘍，因潰瘍的發(fā)生和形成與胃酸-胃蛋白酶的消化作用有關(guān)而得名。發(fā)病初期的癥狀與功能性消化不良的相似，如慢性或者周期性在胃區(qū)出現(xiàn)疼痛，胃脹，暖氣，返酸等，之后嚴(yán)重者則出現(xiàn)腹痛，黑便，嘔血等。現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界具體的發(fā)病機(jī)理還在研究討論中，目前認(rèn)為其與導(dǎo)致潰瘍的攻擊因子和粘膜的防御因子失去平衡有關(guān)。攻擊因子包括胃酸、胃蛋白酶、反流的膽汁等；防御因子包括粘液屏障、粘膜修復(fù)功能等。造成消化道潰瘍的因素主要有工作緊張疲勞飲食沒(méi)有規(guī)律，服用過(guò)多刺激腸胃道的藥物，生活習(xí)慣和心理狀態(tài)等。目前治療消化道潰瘍的藥物主要分兩類，即降低胃酸藥(削弱攻擊因子)、保護(hù)黏膜藥(增強(qiáng)防御因子)。其中降低胃酸藥現(xiàn)在臨床主要以質(zhì)子泵抑制劑為主。保護(hù)黏膜藥這類藥物的作用機(jī)制各不相同，但都具有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用。質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitor,ppis)，是一類抑制胃酸分泌的藥物，也稱h+-k+atp酶抑制劑，可以特異性和非競(jìng)爭(zhēng)性地作用于胃酸分泌的終末環(huán)節(jié)——胃壁細(xì)胞上的h+-k+atp酶。目前臨床應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑治療的相關(guān)性疾病主要有：消化性潰瘍、幽門(mén)螺桿菌感染、胃食管反流病、上消化道出血、zollinger-ellison綜合征、非甾體抗炎藥(nsaids)相關(guān)性潰瘍、消化不良、應(yīng)激性潰瘍、barrett食管等疾病。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的質(zhì)子泵抑制劑類產(chǎn)品包括：奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。質(zhì)子泵抑制劑存在的不足：①起效慢。一般在服藥3～5d后才能達(dá)到最大抑酸效果。②抑酸不穩(wěn)定。接受ppis長(zhǎng)期治療仍不能獲得全天24h均衡的胃酸抑制，并可由此引發(fā)一系列癥狀。③ppis治療的個(gè)體差異較大。ppis主要經(jīng)肝細(xì)胞色素p450(cyp)2c19酶代謝，對(duì)于存在cyp2c19基因突變的慢代謝者，可能出現(xiàn)ppis清除率降低，并由此引發(fā)藥效不穩(wěn)定。④安全性已引起重視。近幾年，美國(guó)、歐盟藥品監(jiān)督管理部門(mén)先后發(fā)布了有關(guān)質(zhì)子泵抑制劑類藥品的安全性信息，警示此類藥品的骨折、低鎂血癥等風(fēng)險(xiǎn)以及與氯吡格雷的藥物相互作用，并修訂了藥品說(shuō)明書(shū)。⑤抑酸不徹底，表現(xiàn)為夜間酸突破現(xiàn)象；另外ppis類藥物對(duì)胃酸分泌的長(zhǎng)期抑制可能引發(fā)高胃泌素血癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致胃黏膜或胃癌癌前病變。近年來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到加強(qiáng)胃粘膜防御功能的重要性，認(rèn)為加強(qiáng)調(diào)胃粘膜保護(hù)，能對(duì)潰瘍的愈合起到積極的作用。本類藥物的作用機(jī)理都不盡相同。本類藥物的主要代表有：前列腺素類藥、替普瑞酮、硫糖鋁、枸櫞酸鉍鉀等。1)前列腺素類藥胃粘膜上皮細(xì)胞不斷合成和釋放內(nèi)源性前列腺素(pg)，對(duì)其自身有較強(qiáng)的保護(hù)作用。近年發(fā)現(xiàn)pg類藥物還能與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，阻斷胃酸的分泌。代表藥物有羅沙前列醇、米索前列醇、恩前列素、奧諾前列素等。pg類制劑尤其適用于非甾體類抗炎藥所致潰瘍或應(yīng)激性潰瘍。2)替普瑞酮本品是直接增加粘液分泌和促進(jìn)細(xì)胞再生的新型胃粘膜保護(hù)劑，促進(jìn)胃粘液的分泌，維持粘液和流水層的正常結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)粘膜上皮細(xì)胞的復(fù)制能力，從而減輕胃粘膜的受損，并可使已受損的胃粘膜甚至潰瘍得以恢復(fù)。對(duì)胃膜起直接保護(hù)作用。臨床中可用于治療消化性潰瘍、慢性胃炎、nsaid誘發(fā)的胃粘膜損傷等。3)硫糖鋁硫糖鋁在酸性胃液中能分解出八硫酸蔗糖陰離子復(fù)合物，能與潰瘍面上帶正電荷的蛋白質(zhì)結(jié)合，形成保護(hù)性屏障，吸附膽鹽和膽汁酸，阻止胃酸、胃蛋白酶的侵蝕。同時(shí)硫糖鋁能增加胃腸道粘液和碳酸氫鹽的分泌，抑制酸的彌散，降低胃液中胃蛋白酶濃度并抑制其活性。另外在根除幽門(mén)螺桿菌治療時(shí)，硫糖鋁能延遲胃腸道對(duì)抗生素的清除并抑制抗生素的吸收及降解，使得抗生素濃度增加，并與抗生素形成復(fù)合物直接聚集在幽門(mén)螺桿菌表面，從而增加幽門(mén)螺桿菌的根除率。4)鉍劑鉍劑是近年來(lái)倍受重視的胃粘膜保護(hù)劑，主要作用機(jī)制包括:(1)在胃酸ph環(huán)境下，膠體鉍在潰瘍表面或潰瘍基底肉芽組織形成一種堅(jiān)固的氧化鉍膠體沉淀，形成保護(hù)性薄膜，隔絕胃酸、胃蛋白酶、膽鹽及食物等刺激性物質(zhì)對(duì)胃粘膜的侵襲作用；(2)能促進(jìn)胃粘膜pge2合成及碳酸氫鹽分泌，改善胃粘膜血液循環(huán)，增強(qiáng)胃粘膜的防御功能；(3)延緩表皮生長(zhǎng)因子的降解，促進(jìn)表面上皮增生。加快潰瘍組織的修復(fù)和愈合；(4)鉍劑對(duì)幽門(mén)螺桿菌有較強(qiáng)的抑制作用，有利于提高消化性潰瘍的愈合率并降低復(fù)發(fā)率。常用藥物有:枸椽酸鉍鉀、膠體果膠鉍、枸椽酸鉍雷尼替丁等。鉍劑毒副反應(yīng)低，不影響肝、腎及神經(jīng)系統(tǒng)，但服藥期間可能出現(xiàn)大便呈黑褐色。為了提高對(duì)消息系統(tǒng)疾病的治療效果，cn104225596公開(kāi)了一種治療胃炎及胃潰瘍的藥物組合物，該組合物由質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成，其中胃粘膜保護(hù)劑優(yōu)選尿囊素。該組合物對(duì)消化性潰瘍及消化道出血的治療效果仍不是很理想，并且藥物起效慢，存在嚴(yán)重的峰谷現(xiàn)象。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物，該復(fù)合物對(duì)消化性潰瘍和消化道出血具有很好的治療效果，用藥頻率低，用藥時(shí)間短，起效時(shí)間長(zhǎng)。本發(fā)明提供一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物，該復(fù)合物包括質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑，所述質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑的摩爾比為1-2:1-2，所述質(zhì)子泵抑制劑選自?shī)W美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾普拉唑、埃索美拉唑、左旋泮托拉唑、右旋蘭索拉唑或右旋雷貝拉唑；所述胃粘膜保護(hù)劑選自前列腺素類藥、替普瑞酮、硫糖鋁或枸櫞酸鉍鉀。進(jìn)一步的改進(jìn)，所述胃粘膜保護(hù)劑為前列腺素或替普瑞酮。進(jìn)一步的改進(jìn)，所述質(zhì)子泵抑制劑為左旋泮托拉唑、右旋蘭索拉唑或右旋雷貝拉唑。進(jìn)一步的改進(jìn)，所述胃粘膜保護(hù)劑為替普瑞酮，所述質(zhì)子泵抑制劑為右旋雷貝拉唑。進(jìn)一步的改進(jìn)，質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑通過(guò)氫鍵結(jié)合連接。進(jìn)一步的改進(jìn)，上述復(fù)合物為共結(jié)晶鈉鹽水合物，所述共結(jié)晶鈉鹽水合物通式為(右旋雷貝拉唑-氫鍵-替普瑞酮)﹒2na﹒1h2o，所述共結(jié)晶鈉鹽水合物以2θ表示的x-射線衍射在7.5°、12.4°、18.4°、22.3°、25.8°和33.7°處有特征峰。本發(fā)明另一方面提供了共結(jié)晶鈉鹽水合物的制備方法，該方法包括如下步驟：s1：將1mol右旋雷貝拉唑和1mol替普瑞酮溶于50ml體積比為1:2.5的水和乙醇的混合液中，所述混合液中乙醇鈉的濃度為0.15mol/ml；s2：于-10℃下靜置，析晶，自然干燥，即得。本發(fā)明另一方面提供一種微球片劑，該微球片劑包括本發(fā)明所提供的復(fù)合物和輔料，其中復(fù)合物和輔料的重量份數(shù)比為1:1-2.5；所述輔料包括如下重量份的各成分：聚乳酸羥基乙酸5-10預(yù)膠化淀粉微粒1-2.5。本發(fā)明通過(guò)在微球片劑中加入聚乳酸羥基乙酸和預(yù)膠化淀粉微粒可與復(fù)合物組成微球，可顯著提高微球片劑的穩(wěn)定性，并且使得制備的微球片劑能夠在24h內(nèi)緩慢釋放，起到長(zhǎng)效的作用。進(jìn)一步的改進(jìn)，所述輔料還包括如下重量份的各成分：聚丙烯葡聚糖3-8海藻酸鈉0.5-1。本發(fā)明進(jìn)一步在輔料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸鈉的混合物，其可以進(jìn)一步包括在微球表面，進(jìn)而提高微球片劑的載藥量和包封率。進(jìn)一步的改進(jìn)，所述預(yù)膠化淀粉微粒是由如下重量份數(shù)成分制備而成：預(yù)膠化淀粉7-8聚乙二醇6000.5-1。本發(fā)明另一方面提供了預(yù)膠化淀粉微粒的制備方法，該方法包括如下步驟：s11：將7-8g預(yù)凝膠淀粉溶于50ml體積比為1:1的水和乙醇的混合液，制得混合液；s12：將步驟s11制得的混合液于5000r·min-1攪拌，形成乳液；s13：向步驟s12制得的乳液中加入3.7％的甲醛溶液，固化，離心分離，蒸餾水洗至無(wú)甲醛味，抽濾，干燥，制得粒徑范圍為5-10μm的預(yù)膠化淀粉微粒。本發(fā)明另一方面提供了微球片劑的制備方法，該方法包括如下步驟：1)將聚乳酸羥基乙酸和3/4重量份的預(yù)膠化淀粉微粒溶于水中，制得水溶液；2)將復(fù)合物和剩余重量份的預(yù)膠化淀粉微粒溶于乙醇中，制得乙醇溶液；3)將步驟s2制得的乙醇溶液加入到步驟s1制得的水溶液中，1600r·min-1攪拌，形成乳液；4)控制乳液溫度低于20℃下，繼續(xù)攪拌，使乙醇揮發(fā)至微球固化，制得微球；5)將聚丙烯葡聚糖和海藻酸鈉溶于水中，制得水溶液；6)將步驟4)制得的微球溶于步驟5)制得的水溶液中，在20℃，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/min中攪拌30min，經(jīng)500轉(zhuǎn)/min離心2min，固化，制得雙層微球；7)將雙層微球壓片，制得片劑。本發(fā)明另一方面提供了該復(fù)合物的用途，其在制備用于治療消化性潰瘍、消化道出血的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物及其用途，通過(guò)將質(zhì)子泵抑制劑與胃粘膜保護(hù)劑組合在一起，組合方式為可以直接混合，或者通過(guò)氫鍵間接連接，通過(guò)氫鍵連接形成的共結(jié)晶鈉水合物性質(zhì)更穩(wěn)定，并且藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)顯著提供；雖然兩者的作用機(jī)制不一樣，但是兩者形成的復(fù)合物具有意料之外的協(xié)同作用，在消化性潰瘍、消化道出血的治療領(lǐng)域具有積極的應(yīng)用前景。通過(guò)氫鍵間接連接的復(fù)合物，在藥效藥代學(xué)上還克服了現(xiàn)有質(zhì)子泵抑制劑的各種不足，具有良好的臨床前景。附圖說(shuō)明圖1為共結(jié)晶鈉鹽水合物的x-射線衍射圖；圖2為微球片劑的體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋雷貝拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例2一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋蘭索拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例3一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的左旋泮托拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例4一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋雷貝拉唑和1mol的前列腺素。實(shí)施例5一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋蘭索拉唑和2mol的硫糖鋁。實(shí)施例6一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋蘭索拉唑和1mol的枸櫞酸鉍鉀。實(shí)施例7一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋雷貝拉唑和1mol的米索前列醇。實(shí)施例8一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋雷貝拉唑和1mol的恩前列素。實(shí)施例9一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的埃索美拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例10一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的左旋泮托拉唑和1mol的前列腺素。實(shí)施例11一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的艾普拉唑和2mol的替普瑞酮。實(shí)施例12一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的埃索美拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例13一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的艾普拉唑和1mol的替普瑞酮。實(shí)施例14一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物為共結(jié)晶鈉鹽水合物，所述共結(jié)晶鈉鹽水合物通式為(右旋雷貝拉唑-氫鍵-替普瑞酮)﹒2na﹒1h2o，所述共結(jié)晶鈉鹽水合物以2θ表示的x-射線衍射在7.5°、12.4°、18.4°、22.3°、25.8°和33.7°處有特征峰，如圖1所示，以上各特征峰的相對(duì)強(qiáng)度如下所示：2θ相對(duì)強(qiáng)度(％)7.5°4212.4°2518.4°10022.3°6825.8°3433.7°82實(shí)施例15微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例1的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸7.5g預(yù)膠化淀粉微粒2.5g。實(shí)施例16微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例2的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸11.25g預(yù)膠化淀粉微粒預(yù)膠化淀粉3.5g聚乙二醇6000.25g。實(shí)施例17微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例14的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸16.5g預(yù)膠化淀粉微粒預(yù)膠化淀粉3.2g聚乙二醇6000.4g。實(shí)施例18微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例19微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例20微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例14的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸11.2g預(yù)膠化淀粉微粒對(duì)照例1一種質(zhì)子泵抑制劑和胃粘膜保護(hù)劑組成的復(fù)合物該復(fù)合物包括1mol的右旋雷貝拉唑和1mol的尿囊素。對(duì)照例2微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例1的復(fù)合物10g聚乙烯醇7.5g預(yù)膠化淀粉微粒2.5g。對(duì)照例3微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例1的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸7.5g預(yù)膠化淀粉2.5g。對(duì)照例4微球片劑微球片劑各成分的用量為：實(shí)施例14的復(fù)合物10g聚乳酸羥基乙酸11.2g預(yù)膠化淀粉微粒試驗(yàn)例1穩(wěn)定性試驗(yàn)1.1加速試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例16、實(shí)施例20及對(duì)照例2-4的微球片劑，均在40℃±2℃下，相對(duì)濕度為75％±5％的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按中國(guó)藥典中的規(guī)定，檢測(cè)微球片劑的性狀、右旋雷貝拉唑的含量(標(biāo)示量％)、包封率(％)，結(jié)果見(jiàn)表1。表1微球片劑的加速試驗(yàn)結(jié)果從表中可看出本發(fā)明實(shí)施例16和實(shí)施例20所提供的微球片劑，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，放置6個(gè)月后，所述微球片劑的性狀、含右旋雷貝拉唑的量、包封率均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例2-4的微球片劑放置6個(gè)月后，微球片劑發(fā)黃，且右旋雷貝拉唑的含量顯著下降，包封率顯著降低；表明本發(fā)明的微球片劑與對(duì)照例2-4相比，穩(wěn)定性顯著提高；并且從以上表中可以看出實(shí)施例20的包封率明顯高于實(shí)施例16和對(duì)照例4，而實(shí)施例16的包封率明顯高于對(duì)照例2和3，由此得出在輔料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸鈉可顯著提高微球的包封率，加入其他的混合物，對(duì)包封率的提高效果不明顯。1.2長(zhǎng)期試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例16、實(shí)施例20及對(duì)照例2-4的微球片劑，均于溫度25℃±2℃下，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月取樣，檢測(cè)微球片劑的性狀、右旋雷貝拉唑的含量(標(biāo)示量％)及包封率(％)，結(jié)果見(jiàn)表2。表2微球片劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果從表中可看出本發(fā)明實(shí)施例16和實(shí)施例20所提供的微球片劑，經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可知，放置24個(gè)月后，所述微球片劑的性狀、含右旋雷貝拉唑的量、包封率均未發(fā)生明顯的變化；而對(duì)照例2-4的微球片劑放置24個(gè)月后，微球片劑發(fā)黃，并且右旋雷貝拉唑的含量顯著下降，包封率降低；表明本發(fā)明的微球片劑與對(duì)照例2-4的微球片劑相比，穩(wěn)定性顯著提高；并且從以上表中可以看出實(shí)施例20的包封率明顯高于實(shí)施例16和對(duì)照例4，而實(shí)施例16的包封率明顯高于對(duì)照例2和3，由此得出在輔料中加入聚丙烯葡聚糖和海藻酸鈉可顯著提高微球的包封率，加入其他的混合物，對(duì)包封率的提高效果不明顯。試驗(yàn)例2體外釋放度測(cè)定試驗(yàn)藥物釋放度檢測(cè):參照2010版《中國(guó)藥典》附錄xixd體外藥物釋放度檢查。分別取以上實(shí)施例16和對(duì)照例2-3的微球片劑，置藥物溶出儀中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分別取樣，用高效液相色譜法檢測(cè)溶出百分率，并計(jì)算藥物的累積釋放百分率，結(jié)果見(jiàn)圖2。從圖中可以看出實(shí)施例16的微球片劑，在24h內(nèi)緩慢釋放。試驗(yàn)例3藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)3.1復(fù)合物對(duì)小鼠無(wú)水乙醇致胃潰瘍的抑制作用1.潰瘍模型的建立及分組選取90只icr小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成9組：生理鹽水組(給予等體積生理鹽水)、模型組(給予等體積生理鹽水)、給藥1組(灌胃給予右旋雷貝拉唑，給藥劑量10mg/kg)、給藥2組(灌胃給予實(shí)施例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)，給藥3組(灌胃給予實(shí)施例2的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥4組(灌胃給予實(shí)施例3的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥5組(灌胃給予實(shí)施例4的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥6組(灌胃給予實(shí)施例14的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥7組(灌胃給予對(duì)照例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)；連續(xù)給藥7d，于末次給藥后1h，除生理鹽水組外，其余均灌胃無(wú)水乙醇1ml/20g。1h后全部脫頸椎處死，剖腹，分別結(jié)扎賁門(mén)、幽門(mén)端后取出胃，向胃內(nèi)注入10％甲醛6ml，將全胃置于甲醛溶液中固定30min，沿胃大彎剪開(kāi)，生理鹽水沖洗，用濾紙吸干水分。利用游標(biāo)卡尺測(cè)定胃潰瘍面的最大長(zhǎng)徑和最大寬徑，以二者的乘積作為潰瘍指數(shù)，計(jì)算潰瘍抑制率，潰瘍抑制率(％)＝(模型組潰瘍指數(shù)-給藥組潰指數(shù))/模型組潰瘍指數(shù)×100％。2.數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。各組間差異的比較采用t檢驗(yàn)。3.結(jié)果各組對(duì)無(wú)水乙醇致小鼠胃潰瘍的結(jié)果見(jiàn)表3。表3各組對(duì)無(wú)水乙醇致小鼠胃潰瘍的結(jié)果與給藥1組相比，p#＜0.01，p％＜0.05，與給藥7組相比，p*＜0.05，p@＜0.01，與給藥2組相比，p*＜0.05，p&＜0.05。與給藥1組和給藥7組相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物可顯著降低小鼠的潰瘍指數(shù)，由此得出，與單獨(dú)給予質(zhì)子泵抑制劑或質(zhì)子泵抑制劑與尿囊素組成的復(fù)合物相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物對(duì)小鼠胃潰瘍的治療作用明顯提高，并且本發(fā)明提供的由右旋雷貝拉唑和替普瑞酮組成的復(fù)合物對(duì)胃潰瘍的抑制率明顯高于其他復(fù)合物，并且本發(fā)明提供的共結(jié)晶鈉水合物對(duì)胃潰瘍的治療作用高于其他復(fù)合物。3.2復(fù)合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的抑制作用1.潰瘍模型的建立及分組選取90只體重為160-200g的sd大鼠，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水24h；稱重標(biāo)記后，隨機(jī)分成9組：空白對(duì)照組(給予等體積羧甲基纖維素)、模型對(duì)照組(給予等體積羧甲基纖維素)、給藥1組(灌胃給予右旋雷貝拉唑，給藥劑量10mg/kg)、給藥2組(灌胃給予實(shí)施例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)，給藥3組(灌胃給予實(shí)施例2的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥4組(灌胃給予實(shí)施例3的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥5組(灌胃給予實(shí)施例4的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥6組(灌胃給予實(shí)施例14的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)、給藥7組(灌胃給予對(duì)照例1的復(fù)合物，給藥劑量10mg/kg)；給藥1h或，分別皮下注射10％半胱胺，用量為280mg/kg。24h后，在乙醚麻醉下分離一側(cè)頸總動(dòng)脈，取血約3ml供血清胃泌素檢測(cè)。然后脫頸法處死大鼠，剖腹，結(jié)扎賁門(mén)及幽門(mén)環(huán)，取出胃和十二指腸，收集胃液后，沿胃大彎和十二指腸系膜對(duì)側(cè)將標(biāo)本剪開(kāi)，觀察十二指腸潰瘍形成情況，并測(cè)量潰瘍面積。2.數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。各組間差異的比較采用t檢驗(yàn)。3.結(jié)果各組對(duì)實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的結(jié)果見(jiàn)表4。表4各組對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性十二指腸潰瘍的結(jié)果與給藥1組相比，p％＜0.01，與給藥7組相比，p#＜0.05，p*＜0.01，與給藥2組相比，p&＜0.05，p#＜0.05。與給藥1組和給藥7組相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物可顯著降低小鼠的十二指腸潰瘍面積，由此得出，與單獨(dú)給予質(zhì)子泵抑制劑或質(zhì)子泵抑制劑與尿囊素組成的復(fù)合物相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物對(duì)小鼠十二指腸潰瘍的治療作用明顯提高，并且本發(fā)明提供的由右旋雷貝拉唑和替普瑞酮組成的復(fù)合物對(duì)十二指腸潰瘍的治療作用明顯高于其他復(fù)合物，并且本發(fā)明提供的共結(jié)晶鈉水合物對(duì)十二指腸潰瘍的治療作用高于其他復(fù)合物。3.3復(fù)合物對(duì)小鼠消化道出血的影響1.方法：小鼠90只，雌雄各半，體重20g，隨機(jī)分成9組，每組90只，分別為空白對(duì)照組、模型對(duì)照組和給藥1-7組。實(shí)驗(yàn)前，小鼠禁食24h，按0.1ml/10g腹腔注射消炎痛。0.5h后，給藥1組(灌胃給予右旋雷貝拉唑，給藥劑量5mg/kg)、給藥2組(灌胃給予實(shí)施例1的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)，給藥3組(灌胃給予實(shí)施例2的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)、給藥4組(灌胃給予實(shí)施例3的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)、給藥5組(灌胃給予實(shí)施例4的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)、給藥6組(灌胃給予實(shí)施例14的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)、給藥7組(灌胃給予對(duì)照例1的復(fù)合物，給藥劑量5mg/kg)。3h后重復(fù)上述灌胃1次，第2次灌胃2.5h后，各組小鼠按0.1ml/10kg灌胃50％乙醇，1h后，脫頸椎處死小鼠，解剖取胃，用生理鹽水將其胃內(nèi)容物清洗干凈，在10％福爾馬林溶液中固定，1h后取出胃腸組織，計(jì)算出血面積。2.數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。各組間差異的比較采用t檢驗(yàn)。3.結(jié)果各組對(duì)消化道出血治療作用的結(jié)果見(jiàn)表5。表5各組對(duì)小鼠消化道出血治療作用的結(jié)果與給藥1組相比，p％＜0.01，與給藥7組相比，p#＜0.05，p*＜0.01，與給藥2組相比，p&＜0.01，p#＜0.01。與給藥1組和給藥7組相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物可顯著降低小鼠的消化道出血面積，由此得出，與單獨(dú)給予質(zhì)子泵抑制劑或質(zhì)子泵抑制劑與尿囊素組成的復(fù)合物相比，本發(fā)明提供的復(fù)合物對(duì)小鼠消化道出血的治療作用明顯提高，并且本發(fā)明提供的由右旋雷貝拉唑和替普瑞酮組成的復(fù)合物對(duì)消化道出血的治療作用明顯高于其他復(fù)合物，并且本發(fā)明提供的共結(jié)晶鈉水合物對(duì)消化道出血的治療作用高于其他復(fù)合物。當(dāng)前第1頁(yè)12