本發(fā)明涉及藥品技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種燈盞花素滲透泵控釋片及其制備方法。

背景技術(shù)：

燈盞花素(brevescapine)是從菊科植物短葶飛蓬(erigeronbreviscapus(vant.)hand.-mazz.)中提取出來的黃酮類有效成分，其活血化疲的主要有效成分是燈盞乙素(scutellarin，其含量占燈盞花素總量的95％以上)，其化學名稱為4′，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷，燈盞花素還含有少量的燈盞甲素。經(jīng)藥理研究證明，燈盞花素具有抗血小板凝聚、抗凝血和抑制血栓形成；改善血液流變性、改善微循環(huán)等作用；擴張腦血管、降低腦血管阻力及增加腦部血流速度、血流量；抑制pkc過度繳活或位移繳活；抗心肌缺血；提高機體耐缺氧能力。因此，燈盞花素在臨床上被廣泛用于治療中風病，冠心病，心絞痛等心腦血管疾?。荒X血栓、腦梗塞以及類型未定的中風后癱瘓等癥。

燈盞花素水溶性差，水中溶解度僅為0.16mg/ml；脂溶性差，ph4.2的pbs中l(wèi)ogp為-2.56，beagle犬口服絕對生物利用度僅為(0.40±19)％，而家犬靜注消除半衰期短，為(52±29)min；而市售普通制劑絕對生物利用度低(16.2％)、生物半衰期較短(2h左右)，臨床上需大劑量多次給藥，患者極易漏服，造成血藥濃度大幅度波動，影響治療效果；其理化性質(zhì)和體內(nèi)行為限制了其臨床應用。目前上市的有普通片劑、顆粒劑、注射劑、注射粉針劑等，因此需要提供一種新的燈盞花素制劑，提高其口服生物利用度或延長其體內(nèi)半衰期。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

基于背景技術(shù)存在的技術(shù)問題，本發(fā)明提出了一種燈盞花素滲透泵控釋片及其制備方法，本發(fā)明藥速度穩(wěn)定，保證了燈盞花素滲透泵控釋片在胃腸道環(huán)境中以基本恒定的速率釋放，從而降低胃腸道的刺激性和藥物快速釋放引起的副作用，還可減少服藥次數(shù)，防止漏服，增加患者服藥的順應性，且本發(fā)明具有良好的生物利用度和較長體內(nèi)半衰期。

本發(fā)明提出的一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為100：3-15；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素40-150份，滲透劑10-100份，粘合劑2.5-20份，增溶劑2.5-30份，助混懸劑5-20份，填充劑0-50份，潤滑劑0-5份；

所述半透膜的組分按重量份包括：高分子材料3-40份，致孔劑0.01-3份，增塑劑0-3份。

上述半透膜包裹在片芯外，在半透膜的上面和下面的中部各有一個小孔，不規(guī)定孔大小，根據(jù)具體操作確定其大小。

優(yōu)選地，滲透劑為甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖中的至少一種。

優(yōu)選地，滲透劑為氯化鈉。

優(yōu)選地，粘合劑為聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素中的至少一種。

優(yōu)選地，粘合劑為聚維酮。

優(yōu)選地，增溶劑為固體堿或/和表面活性劑。

優(yōu)選地，增溶劑為固體堿和表面活性劑，其中，固體堿與表面活性劑的重量比為1：1-5。

優(yōu)選地，固體堿為食用固體堿或藥用固體堿。

優(yōu)選地，固體堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀中的至少一種。

優(yōu)選地，表面活性劑為固體口服制劑用的表面活性劑。

優(yōu)選地，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。

優(yōu)選地，增溶劑為碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉。

優(yōu)選地，助混懸劑為海藻酸鈉、聚氧乙烯、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠中的至少一種。

優(yōu)選地，助混懸劑為聚氧乙烯和海藻酸鈉。

優(yōu)選地，助混懸劑為分子量為100000-300000聚氧乙烯和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯與海藻酸鈉的重量比為1：1-10。

優(yōu)選地，助混懸劑為分子量為100000-300000聚氧乙烯和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯與海藻酸鈉的重量比為1：1-5。

優(yōu)選地，填充劑為淀粉、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙纖維素、蔗糖中的至少一種。

優(yōu)選地，潤滑劑為硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉、二氧化硅中的至少一種。

優(yōu)選地，高分子材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯醇、乙烯-丙烯聚合物中的至少一種。

優(yōu)選地，致孔劑為聚乙二醇-400、聚乙二醇-1500、聚乙二醇-3350、聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000、聚維酮中的至少一種。

優(yōu)選地，增塑劑為鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯中的至少一種。

本發(fā)明還提出了上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、滲透劑、增溶劑、助混懸劑、填充劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入粘合劑的乙醇水溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，然后加入潤滑劑混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片。

優(yōu)選地，用二十目篩制粒，十八目篩整粒。

優(yōu)選地，包衣溶劑為丙酮和三氯甲烷組成的混合物、丙酮與異丙醇組成的混合物中的一種。

上述固體口服制劑用表面活性劑，為本領(lǐng)域生產(chǎn)固體口服制劑時，常用的表面活性劑。

上述聚維酮具有多種型號，如聚維酮k30、聚維酮k25等。

上述羥丙基甲基纖維素具有多種型號，如羥丙基甲基纖維素k100m、羥丙基甲基纖維素e5等。

上述分子量為100000-300000聚氧乙烯具有多種型號，如聚氧乙烯n750、聚氧乙烯n80、聚氧乙烯n10等。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法中，不規(guī)定粘合劑的乙醇水溶液的濃度，根據(jù)具體操作確定其濃度；不規(guī)定半透膜包衣液的濃度，根據(jù)具體操作確定其濃度。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法中，在燈盞花素滲透泵控釋片表面還可以包覆一層保護膜衣，此保護膜衣為本領(lǐng)域常用技術(shù)手段，為市售常規(guī)薄膜衣材料，可以增加燈盞花素滲透泵控釋片的穩(wěn)定性，對燈盞花素滲透泵控釋片的口服生物利用度、體內(nèi)半衰期無影響。

本發(fā)明確定了如技術(shù)方案部分所述的燈盞花素與各種輔料之間的優(yōu)選配比和最佳配比，形成單層滲透泵型控釋系統(tǒng)，能有效的解決難溶性藥物燈盞花素滲透泵控釋片的制備問題，按照上述配方制備得到的燈盞花素滲透泵控釋片在不同ph釋放介質(zhì)中釋藥速度穩(wěn)定，保證了燈盞花素滲透泵控釋片在胃腸道環(huán)境中以基本恒定的速率釋放，從而降低胃腸道的刺激性和藥物快速釋放引起的副作用，還可減少服藥次數(shù)，防止漏服，增加患者服藥的順應性，且本發(fā)明具有良好的生物利用度和較長體內(nèi)半衰期。

附圖說明

圖1為本發(fā)明在水中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。

圖2為本發(fā)明在ph＝1.2鹽酸溶液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。

圖3為本發(fā)明在ph＝4.5醋酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。

圖4為本發(fā)明在ph＝6.8磷酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。

圖5為本發(fā)明在ph＝7.4磷酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。

具體實施方式

下面，通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。

實施例1

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為10：1；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素100份，滲透劑40份，粘合劑8份，增溶劑15份，助混懸劑10份，填充劑25份，潤滑劑2份；

所述半透膜的組分按重量份包括：高分子材料19份，致孔劑0.8份，增塑劑0.2份。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、滲透劑、增溶劑、助混懸劑、填充劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入粘合劑的乙醇水溶液制軟材，制粒，干燥，整粒，然后加入潤滑劑混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片。

實施例2

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為20：3；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素40份，甘露醇100份，羧甲基纖維素鈉5份，碳酸鈉2.5份，聚氧乙烯n805份，硬脂酸鎂2.5；

所述半透膜的組分按重量份包括：乙基纖維素24份，聚乙二醇-4001.5份。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、甘露醇、碳酸鈉、聚氧乙烯n80分別粉碎，過篩，然后混勻，加入羧甲基纖維素鈉的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮和三氯甲烷組成的混合物。

實施例3

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為20：1；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素150份，氯化鈉10份，羥丙基甲基纖維素20份，碳酸氫鈉2.5份，助混懸劑20份，硬脂酸5份；

所述半透膜的組分按重量份包括：乙烯-丙烯聚合物10份，聚乙二醇-33500.4份，鄰苯二甲酸二甲酯0.1份；

其中，助混懸劑為羥丙基甲基纖維素k100m和阿拉伯膠，其中，羥丙基甲基纖維素k100m和阿拉伯膠重量比為1.5：0.3。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、氯化鈉、碳酸氫鈉、助混懸劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入羥丙基甲基纖維素的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入硬脂酸混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮與異丙醇組成的混合物。

實施例4

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為100：7；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素70份，滲透劑60份，粘合劑10份，增溶劑30份，助混懸劑10份，填充劑50份；

所述半透膜的組分按重量份包括：高分子材料15份，致孔劑1份；

其中，滲透劑為乳糖和甘露醇，其中，乳糖和甘露醇的重量比為1：1；

粘合劑為羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素e5，其中，羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素e5的重量比為1：1；

增溶劑為碳酸氫鉀和十二烷基硫酸鈉，其中，碳酸氫鉀和十二烷基硫酸鈉的重量比為1：1；

助混懸劑為聚氧乙烯n750和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯n750與海藻酸鈉的重量比為1：1；

填充劑為微晶纖維素和淀粉，其中，微晶纖維素和淀粉的重量比為1：1；

高分子材料為醋酸纖維素和乙烯醇，其中，醋酸纖維素和乙烯醇的重量比為1：0.1；

致孔劑為聚乙二醇-1500和聚維酮，其中，聚乙二醇-1500和聚維酮的重量比為1：0.2。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、滲透劑、增溶劑、助混懸劑、填充劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入粘合劑的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮和三氯甲烷組成的混合物。

實施例5

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為100：13；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素120份，滲透劑35份，粘合劑20份，增溶劑10份，助混懸劑11份，填充劑10份，潤滑劑4份；

所述半透膜的組分按重量份包括：高分子材料25份，聚乙二醇-4002份，鄰苯二甲酸二甲酯0.3份；

其中，滲透劑為甘露醇、氯化鈉，其中，甘露醇、氯化鈉的重量比為0.1：1；

粘合劑為羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素e5，其中，羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素e5的重量比為1：1；

增溶劑為碳酸鈉和十二烷基硫酸鈉，其中，碳酸鈉和十二烷基硫酸鈉的重量比為1：5；

助混懸劑為分子量為聚氧乙烯n10和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯n10與海藻酸鈉的重量比為1：10；

填充劑為淀粉、微晶纖維素，其中，淀粉、微晶纖維素的重量比為1：1；

潤滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉，其中，硬脂酸鎂和滑石粉的重量比為0.5：1；

高分子材料為醋酸纖維素、乙基纖維素，其中，醋酸纖維素、乙基纖維素的重量比為1：0.1。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、滲透劑、增溶劑、助混懸劑、填充劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入粘合劑的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入潤滑劑混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮與異丙醇組成的混合物。

實施例6

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為100：9；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素110份，葡萄糖40份，聚維酮k3010份，十二烷基硫酸鈉20份，助混懸劑7份，乳糖30份，滑石粉3份；

所述半透膜的組分按重量份包括：醋酸纖維素19份，聚乙二醇-4000.8份；

其中，助混懸劑為聚氧乙烯n10和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯n10與海藻酸鈉的重量比為1：5。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、葡萄糖、十二烷基硫酸鈉、助混懸劑、乳糖分別粉碎，過篩，然后混勻，加入聚維酮k30的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入滑石粉混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮和三氯甲烷組成的混合物。

實施例7

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為100：3；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素40份，氯化鈉28份，聚維酮k302.5份，增溶劑6份，助混懸劑15份，微晶纖維素20份，硬脂酸鎂0.5份；

所述半透膜的組分按重量份包括：醋酸纖維素3份，聚乙二醇-4000.01份，鄰苯二甲酸二甲酯0.1份；

其中，增溶劑為碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉，其中，碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉的重量比為1：2；

助混懸劑為聚氧乙烯n10和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯n10與海藻酸鈉的重量比為1：2。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、氯化鈉、增溶劑、助混懸劑、微晶纖維素分別粉碎，過篩，然后混勻，加入聚維酮k30的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮與異丙醇組成的混合物。

實施例8

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為10：1；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素100份，氯化鈉40份，聚維酮k3010份，增溶劑15份，助混懸劑10份，微晶纖維素30份，硬脂酸鎂5份；

所述半透膜的組分按重量份包括：醋酸纖維素20份，聚乙二醇-4001份；

其中，增溶劑為碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉，其中，碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉的重量比為1：2；

助混懸劑為聚氧乙烯n80和海藻酸鈉，其中，聚氧乙烯n80與海藻酸鈉的重量比為1：3。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、氯化鈉、增溶劑、助混懸劑、微晶纖維素分別粉碎，過篩，然后混勻，加入聚維酮k30的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入硬脂酸鎂混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮與異丙醇組成的混合物。

實施例9

一種燈盞花素滲透泵控釋片，包括片芯和半透膜，片芯和半透膜的重量比為20：3；

所述片芯的組分按重量份包括：燈盞花素150份，氯化鈉20份，羥丙基甲基纖維素10份，碳酸氫鈉10份，助混懸劑20份，微晶纖維素50份，硬脂酸1份；

所述半透膜的組分按重量份包括：醋酸纖維素40份，聚乙二醇-33503份，鄰苯二甲酸二甲酯3份；

其中，助混懸劑為羥丙基甲基纖維素k100m和聚氧乙烯n10，其中，羥丙基甲基纖維素k100m和聚氧乙烯n10重量比為1：1。

上述燈盞花素滲透泵控釋片的制備方法，包括如下步驟：將燈盞花素、氯化鈉、碳酸氫鈉、助混懸劑分別粉碎，過篩，然后混勻，加入羥丙基甲基纖維素的乙醇水溶液制軟材，用二十目篩制粒，干燥，十八目篩整粒，然后加入硬脂酸混勻，壓片得到片芯；將半透膜組分溶解于包衣溶劑中得到半透膜包衣液；用半透膜包衣液對片芯進行包衣，晾干，激光打孔得到燈盞花素滲透泵控釋片，其中，包衣溶劑為丙酮與異丙醇組成的混合物。

試驗例1

取實施例8，分別以水、ph＝1.2鹽酸溶液、ph＝4.5醋酸鹽緩沖液、ph＝6.8磷酸鹽緩沖液、ph＝7.4磷酸鹽緩沖液為體外釋放介質(zhì)，照溶出度和釋放度測定法(中國藥典2015年版四部通則0931第二法)進行燈盞花素體外釋放度測試。

測試條件為：體外釋放介質(zhì)均為900ml，轉(zhuǎn)速為75r/min，依法操作，測定實施例8在上述5種體外釋放介質(zhì)中的外釋放度曲線圖，結(jié)果參照1-5，圖1為本發(fā)明在水中的燈盞花素體外釋放度曲線圖；圖2為本發(fā)明在ph＝1.2鹽酸溶液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖；圖3為本發(fā)明在ph＝4.5醋酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖；圖4為本發(fā)明在ph＝6.8磷酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖；圖5為本發(fā)明在ph＝7.4磷酸鹽緩沖液中的燈盞花素體外釋放度曲線圖。由圖1-5可以看出本發(fā)明制備得到的燈盞花素滲透泵控釋片在不同ph的體外釋放介質(zhì)條件下均能實現(xiàn)恒速釋放，在12小時內(nèi)累積釋放量與時間呈近似線性的關(guān)系。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。