本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，涉及兩親性納米藥物，還涉及兩親性納米藥物的制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

隨著人們生活水平的提高，健康問題也日益突出。而癌癥正是目前影響人類身體健康，威脅人類生命的主要疾病之一。因此，世界衛(wèi)生組織和各國衛(wèi)生部門將攻克癌癥作為一項首要任務(wù)。目前治療癌癥的方法主要有三種：一是手術(shù)治療，也是最古老的癌癥治療方法，即用手術(shù)切除的方法將癌變組織切除，防止癌細胞擴散。二是采用化療或者放療的方法，三是藥物治療。手術(shù)切除的方法對人體創(chuàng)傷較大，導致患者免疫力下降，對疾病的抵抗能力下降。而且手術(shù)切除屬于局部性治療，更多的只適用于癌癥早期。同時手術(shù)治療也存在這一定的風險，術(shù)后容易出現(xiàn)復發(fā)或者轉(zhuǎn)移。用放療的方法，在殺死癌細胞的同時也會殺死其他正常細胞，而使病人產(chǎn)生全身性的癥狀反應(yīng)。而藥物治療，特別是靶向藥物治療，能夠高效殺死癌細胞，而對患者身體毒副作用大大減低，使患者的整體效果得到很大的改善。而我們研究中的藥物索拉非尼(sorafenib)正是一種靶向治療藥物，與化療藥物不同，其能有效抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成，而非細胞毒效應(yīng)，因此，索拉非尼具有潛在廣譜的抗腫瘤作用。治療無法手術(shù)或遠處轉(zhuǎn)移的肝腫瘤細胞；治療不能手術(shù)的腎腫瘤細胞；治療對放射性碘治療不再有效的局部復發(fā)或轉(zhuǎn)移性、逐步分化型甲狀腺患者。索拉非尼無細胞毒效應(yīng)，可穩(wěn)定病情，延長患者的無疾病進展生存期。索拉非尼也是世界上第一個也是唯一一個被醫(yī)學證實能夠可以顯著延長肝癌患者生存時間的有效治療藥物。而正是這一系列的優(yōu)勢促進了索拉非尼的發(fā)展和應(yīng)用。其應(yīng)用于不能手術(shù)的晚期肝癌患者的治療具有重要意義。

索拉非尼抑制腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成的作用機制如下：通過抑制raf-1和b-raf絲氨酸和蘇氨酸激酶的活性，從而抑制ras/raf/mek/erk信號傳導通路，抑制腫瘤細胞的增殖；索拉非尼抑制腫瘤新生血管生成。腫瘤的生長依賴新生血管的形成，vegfr和pdgfr是最重要的促進血管形成的調(diào)節(jié)因子。索拉非尼對這兩種受體的酪氨酸激酶活性有抑制作用，因此，阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，間接抑制腫瘤細胞的生長。

索拉非尼是基于對腫瘤發(fā)生的分子生物學機制進一步明確的基礎(chǔ)上研制成功的新藥，具有獨特的多靶點抗腫瘤作用。無細胞毒效應(yīng)，可穩(wěn)定病情，延長患者的無疾病進展生存期。其在晚期。腎癌治療中所取得的成功給靶向藥物的研發(fā)帶來了新的啟迪，在歐洲其治療肝癌作為第2個適應(yīng)癥已經(jīng)同意批準，在美國也得到了肯定的意見。如何制定最佳的方案以提高其療效是我們當今研究中面臨的重要問題。

索拉非尼的疏水性強，生物利用度低，所以改善其水溶性是我們急需解決的問題。甲苯磺酸索拉非尼的研制成功，給晚期肝癌患者帶來了福音?，F(xiàn)有的劑型是甲苯磺酸索拉非尼片，推薦的劑量是400毫克一次，每日兩次，盡管已經(jīng)減少了劑量，但任有不可避免的不良事件的發(fā)生。多個臨床研究表明，索拉非尼常見的不良反應(yīng)有腹瀉、乏力、手足綜合癥、高血壓、皮疹、嘔吐等。其多為輕中度，經(jīng)減量及對癥治療后可緩解，最主要的3/4級不良反應(yīng)包括乏力、手足綜合癥和腹瀉。減量、中斷或退出索拉非尼治療可能影響藥物的療效。因此，早期有效地控制不良反應(yīng)，同時維持索拉非尼治療，對于提高臨床療效，提高患者的生活質(zhì)量和對藥物的依從性尤為重要。降低索拉非尼的毒副作用，提高生物利用度，增加藥物的水溶性等仍是我們亟待解決的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種兩親性納米藥物；本發(fā)明的目的之二在于提供兩親性納米藥物的制備方法，本發(fā)明的目的之三在于提供兩親性納米藥物的應(yīng)用。

為達到上述目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

1、一種兩親性納米藥物，其結(jié)構(gòu)為a-b-l-d，其中a為親水性基團，選自或peg200～10000；b為n為1～10的正整數(shù)；l為可斷裂基團，選自d為疏水性藥物，選自阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇或雷公藤甲素。

本發(fā)明中，所述peg200～10000為直鏈peg200～10000、支鏈peg200～10000或3-8臂peg200～10000。

本發(fā)明中，所述可斷裂基團為

本發(fā)明中，所述疏水性藥物選自

本發(fā)明中，其結(jié)構(gòu)為t-a-b-l-d形式，其中t為靶向基團，選自半乳糖、lhrh、乳糖或葉酸。

優(yōu)選的，其結(jié)構(gòu)如式ⅱ所示：

所述a、b和c為氫、

2、所述兩親性納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

(1)將可斷裂的二硫鍵通過邁克爾加成反應(yīng)接到氨基功能化的peg上，制備得到末端功能化且具有兩親性peg分子；

(2)將步驟(1)所述兩親性peg分子與疏水性藥物的酰胺基上的氫進行反應(yīng)，從而得到兩親性納米藥物。

優(yōu)選的，所述疏水性藥物選自阿霉素、喜樹堿、吉西他濱、伊立替康、紫杉醇或雷公藤甲素。

3、所述兩親性納米藥物制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，所述兩親性納米藥物為索拉菲尼兩親性納米藥物，所述腫瘤為肝癌。

本發(fā)明的有益效果在于：在眾多腫瘤治療藥物中，疏水性強，生物利用度低，毒副作用大。索拉非尼的本發(fā)明利用兩親性分子的特殊結(jié)構(gòu)，既改善了疏水性藥物的水溶性，又使新得到的分子在水溶性中能夠形成納米粒子，從而提高了藥物的被動靶向性，增強了藥效，減少了可能的副作用。本發(fā)明所設(shè)計的新藥物分子，水溶性好，結(jié)構(gòu)確定，易于進行重復和表征，并且較好的治療作用。

附圖說明

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚，本發(fā)明提供如下附圖進行說明：

圖1為scns氫譜圖。

圖2為scns在水溶液中的粒徑。

圖3為scns與索拉非尼抗肝癌細胞(hepg2)結(jié)果(a：索拉非尼；b：scns)。

具體實施方式

下面將結(jié)合附圖，對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細的描述。

實施例1

將可斷裂的二硫鍵通過邁克爾加成反應(yīng)接到氨基功能化的peg上，制備得到末端功能化且具有兩親性的peg分子(化合物ⅰ)，具體路線如下：

然后將化合物i與索拉菲尼a部分酰胺基氫進行反應(yīng)，從而得到最終化合物scns，具體路線如下：

化合物scns氫譜圖結(jié)果如圖1所示。結(jié)果表明：經(jīng)過邁克爾加成反應(yīng)，索拉菲尼被成功的接到了peg上。

實施例2

將實施例1合成的scns的水溶性與索拉菲尼的溶解性進行比較發(fā)現(xiàn)，結(jié)果如表1所示。

表1、scns與索拉菲尼的水溶性比較

結(jié)果顯示，索拉菲尼幾乎完全不溶于水，而經(jīng)改進后的化合物scns具有良好的水溶性。

實施例3

將scns在水溶液中的形貌進行了粒徑測定，結(jié)果如圖2所示。實驗結(jié)果表明，得到的化合物在水溶性中形成了200nm左右的納米顆粒，有利于進入細胞和靜脈給藥。

實施例4

將scns以及索拉菲尼進行了肝癌細胞(hepg2)的mtt實驗，具體方法如下：

1、取96孔板，每孔加入100μl培養(yǎng)液，將細胞懸液制備好后，輕輕混勻，再往加有培養(yǎng)液的孔中加入10ul細胞懸液?；靹蛑蠓湃?％co2，37℃培養(yǎng)箱孵育24小時。

2、24小時后，按照一定的濃度梯度加入對應(yīng)量的藥物，5％co2，37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48小時。

3、48小時后，吸出培養(yǎng)液，每個孔中加入20μlmtt溶液(mtt配成的終濃度為5mg/ml，用pbs做溶劑)，5％co2，37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)4小時。

4、每個孔中加入100μldmso，即可看到有紫色的甲瓚析出。將溶劑與甲瓚充分混勻，酶標儀檢測吸光度，即可得出細胞生存狀態(tài)。

結(jié)果如圖3所示，結(jié)果顯示，隨著scns濃度逐漸增加，肝癌細胞的存活率降低，并且趨勢與索拉菲尼基本一致，表明本發(fā)明制得的scns同樣具有很好的抗肝癌作用。

最后說明的是，以上優(yōu)選實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管通過上述優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了詳細的描述，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離本發(fā)明權(quán)利要求書所限定的范圍。