本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種磷酸哌嗪緩釋劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
磷酸哌嗪亦稱哌嗪磷酸鹽或磷酸哌嗪一水合物，化學(xué)式為c4h10n2h3po4h2o，分子量202.15。以磷酸哌嗪為主要成分的磷酸哌嗪寶塔糖是傳統(tǒng)的驅(qū)蟲藥物，是目前較理想的驅(qū)蛔藥物之一。該藥具有療效高、毒性低、用法簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。磷酸哌嗪具有麻痹蛔蟲的作用，驅(qū)除蛔蟲的作用機(jī)理可能是哌嗪在蟲體神經(jīng)肌肉接頭處發(fā)揮抗膽堿作用，阻斷乙酰膽堿對(duì)蛔蟲肌肉的興奮作用，或改變蟲體肌肉細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性，影響神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞；亦可抑制琥珀酸鹽的產(chǎn)生，減少能量的供應(yīng)，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處，使沖動(dòng)不能下達(dá)。從而使蛔蟲從寄生的部位脫開，隨腸蠕動(dòng)而排出體外。蛔蟲在麻痹前不表現(xiàn)興奮作用，對(duì)哺乳類動(dòng)物的肌肉作用亦很微弱，故使用本品具有較高的安全性。除此之外，其對(duì)蟯蟲亦有驅(qū)蟲作用，但作用機(jī)理尚未明確。
現(xiàn)有的磷酸哌嗪片到達(dá)腸道后，迅速在腸道降解，由于腸絨毛數(shù)量的限制，磷酸哌嗪片的吸收率降低，造成藥效降低，驅(qū)蟲效果差。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題為：現(xiàn)有的磷酸哌嗪片釋放太快，驅(qū)蟲效果差的問題。
本發(fā)明解決技術(shù)問題的技術(shù)方案為：提供一種磷酸哌嗪緩釋劑及其制備方法。
本發(fā)明提供一種磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法，包括以下步驟：
a、將磷酸哌嗪粉末與寡糖按重量比3-5:1-2混合均勻，加入占原料重量3-5wt％的食用明膠，加水至含水量5-8％，攪拌均勻，得到物料a；
b、將物料a進(jìn)行壓片，制成均勻的片劑；
c、按重量份數(shù)聚陽離子電解質(zhì)10-20份、聚陰離子電解質(zhì)10-20份、小分子交聯(lián)劑30-35份、寡糖5-10份稱取原料，混合均勻后加水配制成0.01-0.02g/ml的溶液；
d、將步驟c中得到的溶液噴涂到步驟b所述的片劑表面，干燥形成包衣膜，制得磷酸哌嗪緩釋劑。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a中所述攪拌速度為300-400r/s，攪拌時(shí)間為1-2h。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a中所述食用明膠的純度為≥75％。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a、c中所述寡糖為低聚果糖、低聚殼聚糖或低聚木糖中的至少一種,優(yōu)選為低聚果糖。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟b中所述壓片時(shí)溫度為50-70℃，壓力為0.4-0.5mpa。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟b中所述片劑的規(guī)格為0.1g/片。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的聚陽離子電解質(zhì)為甘露聚糖，聚陰離子電解質(zhì)為黃原膠。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的小分子交聯(lián)劑為三聚磷酸鈉。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的干燥溫度為70-90℃，干燥時(shí)間為45-60min。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述噴涂采用多次噴涂的方式，即“噴涂-干燥-噴涂”交替進(jìn)行。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述噴涂為噴涂3-5次。
本發(fā)明還提供了一種磷酸哌嗪緩釋劑，由上述方法制得。
本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供了一種磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法，該方法通過加入聚陽離子電解質(zhì)和聚陰離子電解質(zhì)相互作用，使得磷酸哌嗪在腸道內(nèi)的降解速度降低，從而延長(zhǎng)作用于腸道的時(shí)間，驅(qū)蟲效果顯著提高。本發(fā)明方法操作簡(jiǎn)單，流程短，效率高，制備的磷酸哌嗪緩釋劑可在腸道內(nèi)緩慢降解，最長(zhǎng)能達(dá)到12h維持藥效，驅(qū)蟲效果更好。
具體實(shí)施方式
本發(fā)明提供一種磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法，包括以下步驟：
a、將磷酸哌嗪粉末與寡糖按重量比3-5:1-2混合均勻，加入占原料重量3-5wt％的食用明膠，加水至含水量5-8％，攪拌均勻，得到物料a；
b、將物料a進(jìn)行壓片，制成均勻的片劑；
c、按重量份數(shù)聚陽離子電解質(zhì)10-20份、聚陰離子電解質(zhì)10-20份、小分子交聯(lián)劑30-35份、寡糖5-10份稱取原料，混合均勻后加水配制成0.01-0.02g/ml的溶液；
d、將步驟c中得到的溶液噴涂到步驟b所述的片劑表面，干燥形成包衣膜，制得磷酸哌嗪緩釋劑。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a中所述攪拌速度為300-400r/s，攪拌時(shí)間為1-2h。將磷酸哌嗪粉末與寡糖、明膠在300-400r/s下攪拌，一方面有利于混合均勻，還能使磷酸哌嗪粉末活化，從而減少分子間團(tuán)聚，使寡糖和明膠分子融入磷酸哌嗪粉末中，降低釋放時(shí)間，達(dá)到緩釋效果。攪拌時(shí)間原則上越長(zhǎng)越好，但綜合考量生產(chǎn)成本和效果，攪拌時(shí)間以1-2h為宜。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a中所述食用明膠的純度為≥75％。本發(fā)明選擇食用明膠與磷酸哌嗪粉末混合來制備磷酸哌嗪緩釋劑，食用明膠符合gb2760-2011食用明膠的使用要求，選擇明膠是因?yàn)樗哂性龀砗唾x型等多重作用，能夠使磷酸哌嗪藥效緩慢釋放，達(dá)到緩釋效果。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟a、c中所述寡糖為低聚果糖、低聚殼聚糖或低聚木糖中的至少一種,優(yōu)選為低聚果糖。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟b中所述壓片時(shí)溫度為50-70℃，壓力為0.4-0.5mpa。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟b中所述片劑的規(guī)格為0.1g/片。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的聚陽離子電解質(zhì)為甘露聚糖，聚陰離子電解質(zhì)為黃原膠。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的小分子交聯(lián)劑為三聚磷酸鈉。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述的干燥溫度為70-90℃，干燥時(shí)間為45-60min。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述噴涂采用多次噴涂的方式，即“噴涂-干燥-噴涂”交替進(jìn)行。
其中，上述磷酸哌嗪緩釋劑的制備方法中，步驟c中所述噴涂為噴涂3-5次。
本發(fā)明還提供了一種磷酸哌嗪緩釋劑，由上述方法制得。
本發(fā)明的關(guān)鍵在于制備磷酸哌嗪緩釋劑時(shí)加入了寡糖和明膠，寡糖在腸道內(nèi)首先降解和吸收，延緩了磷酸哌嗪降解的時(shí)間，明膠作為增稠劑，在降解后包裹在磷酸哌嗪分子外，進(jìn)一步延緩吸收時(shí)間，使磷酸哌嗪在腸道內(nèi)的停留時(shí)間延長(zhǎng)，從而達(dá)到更好的驅(qū)蟲效果。
并且，本發(fā)明制備磷酸哌嗪片后，在其外面噴涂了一層包衣膜，該包衣膜主要由聚陽離子電解質(zhì)10-20份、聚陰離子電解質(zhì)10-20份、小分子交聯(lián)劑30-35份、寡糖5-10份組成，聚陽離子電解和聚陰離子電解質(zhì)形成團(tuán)聚包覆，在小分子交聯(lián)劑的作用下，形成均勻的纖維網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，包裹住磷酸哌嗪，延長(zhǎng)了磷酸哌嗪在腸道的作用時(shí)間，增強(qiáng)了驅(qū)蟲效果。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式做進(jìn)一步的解釋說明，但不表示將本發(fā)明的保護(hù)范圍限制在實(shí)施例所述范圍內(nèi)。
實(shí)施例1用本發(fā)明方法制備磷酸哌嗪緩釋劑
制備磷酸哌嗪緩釋劑，包括以下步驟：
a、將磷酸哌嗪粉末與寡糖按重量比3:1混合均勻，加入占原料重量3wt％的食用明膠，加水至含水量5％，攪拌均勻，攪拌時(shí)以300r/s攪拌1h，得到物料a；
b、將物料a在50℃，壓力為0.4mpa的條件下進(jìn)行壓片，制成均勻的片劑；
c、按重量份數(shù)甘露聚糖10份、黃原膠10份、三聚磷酸鈉30份、寡糖5份稱取原料，混合均勻后加水配制成0.01g/ml的溶液；
d、將步驟c中得到的溶液噴涂到步驟b所述的片劑表面，在70℃下干燥45min，形成包衣膜，制得磷酸哌嗪緩釋劑。
實(shí)施例2用本發(fā)明方法制備磷酸哌嗪緩釋劑
制備磷酸哌嗪緩釋劑，包括以下步驟：
a、將磷酸哌嗪粉末與寡糖按重量比5:1混合均勻，加入占原料重量4wt％的食用明膠，加水至含水量7％，攪拌均勻，攪拌時(shí)以350r/s攪拌1.5h，得到物料a；
b、將物料a在60℃，壓力為0.45mpa的條件下進(jìn)行壓片，制成均勻的片劑；
c、按重量份數(shù)甘露聚糖15份、黃原膠15份、三聚磷酸鈉30份、寡糖10份稱取原料，混合均勻后加水配制成0.02g/ml的溶液；
d、將步驟c中得到的溶液噴涂到步驟b所述的片劑表面，在80℃下干燥50min，形成包衣膜，制得磷酸哌嗪緩釋劑。
實(shí)施例3用本發(fā)明方法制備磷酸哌嗪緩釋劑
制備磷酸哌嗪緩釋劑，包括以下步驟：
a、將磷酸哌嗪粉末與寡糖按重量比4:1混合均勻，加入占原料重量4wt％的食用明膠，加水至含水量8％，攪拌均勻，攪拌時(shí)以400r/s攪拌2h，得到物料a；
b、將物料a在70℃，壓力為0.5mpa的條件下進(jìn)行壓片，制成均勻的片劑；
c、按重量份數(shù)甘露聚糖20份、黃原膠20份、三聚磷酸鈉35份、寡糖5份稱取原料，混合均勻后加水配制成0.01g/ml的溶液；
d、將步驟c中得到的溶液噴涂到步驟b所述的片劑表面，在90℃下干燥60min，形成包衣膜，制得磷酸哌嗪緩釋劑。
對(duì)比例4不加入明膠和寡糖制備磷酸哌嗪緩釋劑
對(duì)比例4中，除步驟a不加入明膠和寡糖外，其余操作同實(shí)施例1。
對(duì)比例5不噴涂形成包衣膜制備磷酸哌嗪緩釋劑
對(duì)比例5中，步驟a、b同實(shí)施例1，步驟c、d省去。
對(duì)實(shí)施例和對(duì)比例制備得到的磷酸哌嗪緩釋劑進(jìn)行效果驗(yàn)證，得到如下表1所示的結(jié)果。
模擬腸道內(nèi)條件對(duì)磷酸哌嗪緩釋劑進(jìn)行降解，在ph值為7.5的水溶液中加入胰蛋白酶、脂肪酶和小腸吸收酶，考察不同方法制備的磷酸哌嗪緩釋劑完全溶解的時(shí)間。
此外，選取250名受試者進(jìn)行藥物試驗(yàn)，受試者為半年內(nèi)未服用驅(qū)蟲藥物的健康成人(體重為50-70kg，年齡30-50周歲)，將受試者隨機(jī)的分為5組，每組50人，分別服用實(shí)施例1-3和對(duì)比例4、5制備的磷酸哌嗪緩釋劑，均于午飯前30min口服給藥，觀察驅(qū)蟲效果，得到如下表1所示的結(jié)果。
表1不同方法制備的磷酸哌嗪片驅(qū)蟲效果表
由實(shí)施例和對(duì)比例結(jié)果可知，采用本發(fā)明方法制備的磷酸哌嗪緩釋劑在24h內(nèi)都有很好的驅(qū)蟲效果，其中0-12h與12-24h的驅(qū)蟲量相當(dāng)；而采用對(duì)比例中的方法，0-12h的驅(qū)蟲量顯著高于12-24h的驅(qū)蟲量，并且驅(qū)蟲總量比采用本發(fā)明的磷酸哌嗪緩釋劑要少；由此可看出，本發(fā)明的磷酸哌嗪緩釋劑能夠延長(zhǎng)在腸道內(nèi)的作用時(shí)間，驅(qū)蟲效果更好，適宜推廣使用。