本發(fā)明涉及一種阿替匹林c及其類似物在制備肝再生藥物中的應用，屬于生物醫(yī)藥技術領域。

背景技術：

肝臟是重要的代謝和解毒器官，在維持機體動態(tài)平衡等方面發(fā)揮著重要作用。在正常肝組織中，絕大部分肝細胞不會進行有絲分裂，處于相對靜止狀態(tài)，但是，很多化學品、藥物、病毒等會引起肝損傷，最終導致多種急慢性肝損傷。肝癌是我國常見的死亡率高的惡性腫瘤之一，也是一種最嚴重肝疾病。目前，各種肝膽管腫瘤和急慢性終末期肝病主要的治療手段還是肝部分切除術。在臨床應用中，肝切除和活體肝移植是目前世界范圍內(nèi)最有效的治療肝癌和終末期肝病的方法。肝切除和活體肝移植之所以可行的原因是肝細胞獨特的、強大的再生能力；在肝臟被部分切除后，肝細胞迅速被激活，通過dna合成和有絲分裂進行肝細胞增殖，當增殖到一定數(shù)目時即停止分裂，新生細胞再分化為成熟的肝細胞，這一過程為肝再生?；颊呓邮苁中g后，如果剩余肝臟缺乏再生能力、延緩再生能力或者再生能力弱，會引起多種不良的綜合病癥，如手術后急性肝衰竭、膿毒性感染、腹水、出血、腎衰竭或肝性腦病。其中，手術后出現(xiàn)的急性肝衰竭仍然是導致術后死亡的主要原因，并直接關系到患者預后的好壞。因此，尋找安全有效的調(diào)控肝再生的藥物對減低肝切除手術風險、縮短患者術后恢復時間具有重要的理論意義和臨床應用價值。

細胞是機體結構和功能的基本單位。無論何種原因引起的肝臟病變，肝細胞損傷是共同的病理學和病理生理學基礎。肝臟是人體極為重要的集代謝、合成、解毒、膽汁分泌、內(nèi)分泌和免疫等諸多功能于一體的重要器官，極易受到病毒、藥物和毒物、酒精及過多的脂肪等各種有害因素的攻擊。肝細胞損傷的速度、程度和數(shù)量以及再生和修復狀態(tài)是肝病進展及嚴重程度的內(nèi)在決定因素?？刂苹蛳螕p傷的病因，阻斷肝細胞的繼續(xù)損傷，促進肝細胞再生和修復，是各類肝病的共同的治療原則。所以促進肝細胞再生不僅有利于保護肝細胞本身，也有利于延緩或阻斷肝纖維化、肝炎、肝硬化、肝衰竭，并能降低肝細胞癌的發(fā)生風險。同時，阿替匹林c最早是作為腫瘤抑制成分而受到廣泛關注的，它能通過誘導人體癌細胞發(fā)生細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、誘導癌細胞周期阻滯等機制來發(fā)揮抗癌作用，這更加強了阿替匹林c降低肝細胞癌的發(fā)生風險

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種阿替匹林c及其類似物(artepillinc,arc)在制備肝再生藥物中的應用。

阿替匹林c及其類似物具有如下式(ⅰ)結構：

其中，r1選自h或者異戊烯基；

r2為oh；

r3選自h或者異戊烯基；

r4選自h或者ch2ph或者或者ch2chph。

式ⅰ優(yōu)選為阿替匹林c，阿替匹林c化學式為：3-[4-羥基-3，5-二(3-甲基-2-丁烯基)苯基]-2-(e)-丙烯酸，分子量為300.40其化學結構如下：

上述藥物還包括阿替匹林c及其類似物在藥學上可接受的鹽，所述藥學上可接受的鹽是指化合物與無機酸、有機酸、堿金屬或堿土金屬反應生成的鹽。這些鹽包括(但不限于)：

與如下無機酸形成的鹽：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

與如下有機酸形成的鹽：乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、馬來酸、精氨酸等。

與如下堿金屬或堿土金屬形成的鹽：鈉、鉀、鈣、鎂等。

本發(fā)明的研究人員發(fā)現(xiàn)如下應用：

阿替匹林c及其類似物或者在藥學上可接受的鹽能夠促進肝損傷中肝再生。

肝損傷包括肝物理損傷或肝化學損傷，肝物理損傷為肝切除、肝破裂或肝穿刺，肝化學損傷為肝毒性損傷。

阿替匹林c及其類似物或者在藥學上可接受的鹽能夠改善肝損傷后的肝功能。

阿替匹林c及其類似物或者在藥學上可接受的鹽能夠刺激肝損傷中的肝細胞增殖。

阿替匹林c及其類似物或者在藥學上可接受的鹽能夠刺激肝硬化、肝炎、肝癌、肝纖維化、脂肪性肝病、肝衰竭中正常肝細胞增殖。

阿替匹林c及其類似物或者在藥學上可接受的鹽能夠提高肝/體重比恢復能力。

附圖說明

圖1是實施例中的肝再生實驗肝重比結果；

圖2是實施例中的肝組織生化指標ast的柱狀圖；

圖3是實施例中的肝組織生化指標alt的柱狀圖；

圖4是實施例中的肝組織生化指標albumin的柱狀圖；

圖5是實施例中不同劑量的arc對肝切除模型小鼠肝臟組織病理形態(tài)學的影響圖(he，200×)；

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護范圍。

實施例：

1、動物實驗設計

動物模型是70％肝切除模型。實驗前，先將小鼠分為三組，分別為溶劑組、給藥組，給藥組劑量分別為0.2mg/只和0.3mg/只。給藥之后再使用4％水合氯醛腹腔注射麻醉，用酒精將老鼠腹部消毒，從劍突往下1-2cm寬度剪開皮膚和肉，使肝部暴露，用棉簽壓著中葉，剪掉中葉上的鐮狀韌帶。用線將肝左葉結扎，在靠近結扎部位稍上一點剪掉肝左葉；結扎中葉，結扎部位在中葉分叉下2-3mm，剪掉肝中葉。分別將肉和皮膚縫好，腹腔注射0.4ml生理鹽水，將老鼠放置在溫暖的環(huán)境。每天定時去給藥，給藥三天后，在實驗的第四天處死老鼠。

2、肝重比

第4天處死小鼠，分別稱量小鼠的肝重和體重，以兩者之比計算肝再生指數(shù)。

肝再生實驗肝重比結果如圖1和表1所示，

表1

從表1和圖1可以看出，與溶劑組相比，arc能顯著加快肝切除小鼠的肝/體重比的恢復。

(按照學術界公認的肝/體重比公式來衡量肝重恢復：肝/體重比＝再生肝重/術后體重*100％，其中*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001)

3、肝組織生化指標檢測

第4天處死小鼠，取血測定血清中谷草轉氨酶(ast)、谷丙轉氨酶(alt)、白蛋白(albumin)的含量

跟溶劑組相比*p<0.05**p<0.01***p<0.001

表2

結果分析：根據(jù)圖2-4和表2所示，arc能顯著降低肝臟轉氨酶alt和ast水平。在肝損傷治療過程中，血清中albumin水平升高被認為是肝臟功能恢復的經(jīng)典指征之一，在本試驗中，arc給藥組小鼠血清中albumin水平顯著高于溶劑組，提示arc在肝損傷過程中不僅能起到降低損傷程度的作用，同時在肝臟恢復的過程中也能起到積極作用。

4、肝臟組織學分析

肝臟組織h&e染色觀察肝受損情況

肝組織經(jīng)過4％多聚甲醛固定、組織修切、蒸餾水沖洗、脫水、石蠟包埋、常規(guī)切片，得到4μm切片。再將切片脫蠟、染色、脫水、透明、封片進行光學顯微鏡觀察肝細胞炎癥浸潤和水腫情況。結果如圖5所示：

結果分析：

溶劑組，肝細胞變性明顯，表現(xiàn)為不同程度的腫脹和空泡變性，病變呈彌漫性分布(“*”所示)；可見少量核分裂像(“箭頭”所示)，伴核增大和雙核細胞；arc(0.2mg/kg)組，肝細胞變性程度有所改善，同樣可見核增大和雙核細胞，核分裂像明顯增多；arc(0.3mg/kg)組，肝細胞變性程度有所改善，同樣可見核增大和雙核細胞，核分裂像有所增多。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和變形，這些改進和變形也應視為本發(fā)明的保護范圍。