本發(fā)明屬于藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法。
背景技術(shù)：
：馬來(lái)酸阿法替尼由勃林格殷格翰(boehringer-ingelheim)研發(fā)，于2013年7月12日獲美國(guó)食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)上市，之后于2013年9月25日獲歐洲藥物管理局(ema)批準(zhǔn)上市，于2014年1月17日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)(pmda)批準(zhǔn)上市，由勃林格殷格翰上市銷售，商品為馬來(lái)酸阿法替尼的化學(xué)名稱為：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(n，n-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((s)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來(lái)酸鹽，結(jié)構(gòu)式為：分子式：c32h33clfn5o11，分子量：718.1，為白色至棕黃色粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。目前在美國(guó)市場(chǎng)上銷售的劑型為片劑，主要用于治療表皮生長(zhǎng)因子(egfr)受體1突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌(nsclc)。經(jīng)研究表明，馬來(lái)酸阿法替尼在高溫條件下可能發(fā)生氧化反應(yīng)，產(chǎn)生氧化雜質(zhì)12，故常需在處方中加入抗氧化劑2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(bht)，防止氧化反應(yīng)產(chǎn)生，所述的氧化雜質(zhì)12結(jié)構(gòu)式為：另一方面，馬來(lái)酸阿法替尼在高濕條件下極易水解，化學(xué)穩(wěn)定性較差，易產(chǎn)生雜質(zhì)a，使得活性成分減少，水解降解產(chǎn)物增加，所述的雜質(zhì)a結(jié)構(gòu)式為：因此，阿法替尼片劑常見(jiàn)的制備工藝有：粉末直接壓片法或干法制粒壓片法，如公開(kāi)號(hào)為：cn105456222a的中國(guó)專利申請(qǐng)“馬來(lái)酸阿法替尼片及其制備方法”采用粉末直壓片的方法制備片劑，工藝簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，但馬來(lái)酸阿法替尼鹽呈細(xì)針狀形態(tài)，導(dǎo)致針狀物的隨機(jī)排列及長(zhǎng)度而造成的堆積密度的較小和流動(dòng)性較差，采用直接壓片法進(jìn)行制備，易造成在直接壓縮制程期間片劑的頂裂或迭層、可壓縮性差，同時(shí)降低片劑的含量均勻性。另有公開(kāi)號(hào)為：cn106074427a的中國(guó)專利申請(qǐng)“一種馬來(lái)酸阿法替尼片劑及其制備方法”，采用干法制粒壓片法制備片劑，改善了流動(dòng)性，但干法制粒是在機(jī)械力的作用下制粒，制粒過(guò)程質(zhì)量控制比較困難，顆粒性質(zhì)的重復(fù)性比較差，易產(chǎn)生細(xì)粉，制得的顆粒一般較硬且不規(guī)則、壓制的片劑脆碎度也很高，易出現(xiàn)麻面現(xiàn)象。熱熔制顆粒法是近年來(lái)國(guó)外新興的一種制粒技術(shù)，是將熔點(diǎn)較低的固體熔化后作為液體粘合劑使粉末成粒的一種技術(shù)。制粒過(guò)程不必使用水或有機(jī)溶劑，可避免藥物水解和有機(jī)溶劑殘留；免除干燥步驟，節(jié)能省時(shí)，一步制粒，大大地縮短生產(chǎn)周期。目前沒(méi)有關(guān)于應(yīng)用熱熔制顆粒法制備馬來(lái)酸阿法替尼片的相關(guān)報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足而提供一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法，所得片劑質(zhì)量穩(wěn)定、含量均勻，具有良好體外溶出行為。具體地，本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)以上目的：一種馬來(lái)酸阿法替尼片的制備方法，其特征在于，包含以下步驟：(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼25～40份、稀釋劑100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸鈣10～20份、崩解劑3～5份、硬脂酸鎂0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑5～6份，備用；(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、稀釋劑、聚乙二醇和內(nèi)加硫酸鈣混合均勻，加熱至60～70℃，達(dá)到預(yù)定溫度后保溫10～15min，室溫冷卻，整粒后再加入崩解劑、外加硫酸鈣、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片；(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。進(jìn)一步地，所述的內(nèi)加硫酸鈣和外加硫酸鈣的質(zhì)量比為1:2～4。優(yōu)選地，所述的內(nèi)加硫酸鈣和外加硫酸鈣的質(zhì)量比為1:3。進(jìn)一步地，所述的稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素ph101以4～6:1的質(zhì)量比組成。優(yōu)選地，所述的稀釋劑為甘露醇和微晶纖維素ph101以5:1的質(zhì)量比組成。進(jìn)一步地，所述的聚乙二醇為聚乙二醇peg4000、聚乙二醇peg6000、聚乙二醇peg8000、聚乙二醇peg10000、聚乙二醇peg20000中的至少一種。優(yōu)選地，所述的聚乙二醇為聚乙二醇peg6000。進(jìn)一步地，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、多甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的至少一種。優(yōu)選地，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮。進(jìn)一步地，所述的胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑為295b680002。具體地，上述步驟(2)中的熱熔制粒過(guò)程是在流化床中進(jìn)行，具體的參數(shù)為：設(shè)置風(fēng)機(jī)頻率為30～50hz，物料溫度為60～70℃，加熱時(shí)間為10～15min。本發(fā)明人在馬來(lái)酸阿法替尼片的制備過(guò)程中，采用熱熔制粒工藝進(jìn)行顆粒的制備，意外發(fā)現(xiàn)使用流動(dòng)性較差的甘露醇結(jié)合微晶纖維素作為稀釋劑，制得的片劑具有較佳的性能，外觀光潔，硬度較好，脆碎度較低，片重差異少，含量均勻，而以流動(dòng)性較佳的乳糖或甘露醇的類似物山梨醇替換甘露醇，并結(jié)合微晶纖維素作為稀釋劑，制得片劑各方面性能明顯降低，尤其以山梨醇結(jié)合微晶纖維素作為稀釋劑使用，制得的片劑各方面性能降低最為明顯。推測(cè)甘露醇在熱熔過(guò)程中發(fā)生由結(jié)晶體轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定形的變化，進(jìn)一步與馬來(lái)酸阿法替尼、內(nèi)加硫酸鈣和聚乙二醇相互作用，形成球形度較高的顆粒。此外，本發(fā)明人將硫酸鈣以內(nèi)加和外加的方式應(yīng)用于馬來(lái)酸阿法替尼片的制備，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，內(nèi)加硫酸鈣可顯著改善熱熔制粒工藝制得的顆粒的完整性，而外加硫酸鈣可顯著改善片劑的可壓性，使制得的片劑具有較佳的含量均勻度和體外溶出性能，且質(zhì)量穩(wěn)定，雜質(zhì)形成少，取得了意料不到的技術(shù)效果。另一方面，本發(fā)明人證實(shí)采用本發(fā)明所示的熱熔制粒工藝，制得的片劑成品體外溶出性能與原研片劑相似，溶出性良好，且其水解雜質(zhì)a無(wú)增長(zhǎng)趨勢(shì)(詳見(jiàn)附圖2)，顯著優(yōu)于采用濕法制粒工藝制備馬來(lái)酸阿法替尼片(水解雜質(zhì)a呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)，詳見(jiàn)附圖1)，表明采用熱熔制粒工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片具有較佳的穩(wěn)定性，可有效抑制水解雜質(zhì)a的生成。同時(shí)，采用本發(fā)明的處方以干法制粒壓片法工藝進(jìn)行制備，制得的馬來(lái)酸阿法替尼片溶出rsd％較大，明顯大于采用本發(fā)明工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片和原研片劑表明采用熱熔制粒工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片具有較佳的溶出性能。此外，本發(fā)明人還意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)嚴(yán)格控制馬來(lái)酸阿法替尼熱暴露條件(溫度不超過(guò)70℃，且受熱時(shí)間(達(dá)到預(yù)定溫度后)不超過(guò)15分鐘，此后迅速室溫下降溫)，進(jìn)行馬來(lái)酸阿法替尼片的制備，無(wú)需加入bht，即可有效降低雜質(zhì)的總量，與含有bht的片劑比較，雜質(zhì)總量差異不顯著，穩(wěn)定性較佳，取得了較佳的效果。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：(1)采用本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片外觀光潔，硬度較好，脆碎度較低，片重差異少，含量均勻，具有良好的體外溶出行為，與原研片劑相似，并且質(zhì)量穩(wěn)定，可有效抑制雜質(zhì)生成，降低雜質(zhì)總量，提高藥物的安全性。(2)本發(fā)明采用內(nèi)加和外加硫酸鈣的方式用于制備馬來(lái)酸阿法替尼片，可顯著改善熱熔制粒工藝制得的顆粒的完整性，改善片劑的可壓性，使制得的片劑具有較佳的含量均勻度和體外溶出性能，并可提高片劑穩(wěn)定性，減少雜質(zhì)生成。(3)采用本發(fā)明所示工藝不存在溶劑殘留的問(wèn)題，且免除干燥，節(jié)能省時(shí)，一步制粒，大大縮短生產(chǎn)周期。附圖說(shuō)明圖1本發(fā)明馬來(lái)酸阿法替尼片與原研片劑溶出曲線圖。圖2采用濕法制粒壓片工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的色譜圖。圖3采用本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的色譜圖。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-10馬來(lái)酸阿法替尼片的制備實(shí)施例1-3馬來(lái)酸阿法替尼片的組成見(jiàn)下表所示：對(duì)比例1-7馬來(lái)酸阿法替尼片的組成見(jiàn)下表所示：對(duì)比例8-10馬來(lái)酸阿法替尼片的組成見(jiàn)下表所示：實(shí)施例1馬來(lái)酸阿法替尼片的制備：(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纖維素ph10124g、聚乙二醇peg600030g、硫酸鈣10g、交聯(lián)聚維酮3.6g、硬脂酸鎂0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)5.4g，備用；(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、甘露醇、微晶纖維素ph101、聚乙二醇peg6000和內(nèi)加硫酸鈣(2.5g)混合均勻，加熱至70℃，達(dá)到預(yù)定溫度后保溫15min，室溫冷卻，整粒后再加入交聯(lián)聚維酮、外加硫酸鈣(7.5g)、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片；(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。實(shí)施例2和3馬來(lái)酸阿法替尼片的制備參考實(shí)施例1所示。對(duì)比例1-7馬來(lái)酸阿法替尼片的制備參考實(shí)施例1所示。對(duì)比例8馬來(lái)酸阿法替尼片的制備：(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纖維素ph10124g、聚乙二醇peg600030g、硫酸鈣10g、交聯(lián)聚維酮3.6g、硬脂酸鎂0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)5.4g，備用；(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、甘露醇、微晶纖維素ph101、聚乙二醇peg6000和硫酸鈣混合均勻，加熱至70℃，達(dá)到預(yù)定溫度后保溫15min，室溫冷卻，整粒后再加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片；(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。對(duì)比例8的制備與實(shí)施例1的制備相似，區(qū)別在于，硫酸鈣僅以內(nèi)加的方式進(jìn)行片劑的制備。對(duì)比例9馬來(lái)酸阿法替尼片的制備(濕法制粒壓片法)(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼29.56g、甘露醇118g、微晶纖維素ph10124g、聚維酮k9030g、硫酸鈣10g、交聯(lián)聚維酮3.6g、硬脂酸鎂0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)5.4g，備用；(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、甘露醇、微晶纖維素ph101、聚維酮k90和硫酸鈣混合均勻，使用純化水制軟材，放入烘箱中60℃干燥，整粒，和交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，壓片；(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。對(duì)比例10馬來(lái)酸阿法替尼片的制備(干法制粒壓片法)(1)按重量份計(jì)，分別稱取馬來(lái)酸阿法替尼29.56g、乳糖118g、微晶纖維素ph10124g、交聯(lián)聚維酮3.6g、硬脂酸鎂0.5g、二氧化硅2g、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)5.4g，備用；(2)將馬來(lái)酸阿法替尼、乳糖、微晶纖維素ph101混合均勻，使用干法制粒機(jī)制粒，再加入交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片；(3)將素片使用胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(295b680002)進(jìn)行薄膜包衣，得到馬來(lái)酸阿法替尼片。試驗(yàn)例一、馬來(lái)酸阿法替尼片的質(zhì)量檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例1-3和對(duì)比例1-10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片進(jìn)行外觀、硬度、脆碎度、片重差異、累積溶出量(以水為溶出介質(zhì))檢測(cè)，并以原研片劑的累積溶出量(作為參比制劑)進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)下表1和2所示。表1馬來(lái)酸阿法替尼片的外觀、硬度、脆碎度、片重差異檢測(cè)結(jié)果組別外觀硬度脆碎度片重差異實(shí)施例1片面光潔126n減重0.2％＜±2％實(shí)施例2片面光潔125n減重0.2％＜±2％實(shí)施例3片面光潔127n減重0.2％＜±2％對(duì)比例1片面光潔132n減重0.5％＜±4％對(duì)比例2偶有麻面118n減重0.7％＜±5％對(duì)比例3有麻面113n減重1.1％，有裂片＜±6％對(duì)比例4有麻面110n減重1.3％，有裂片＜±6％對(duì)比例5片面光潔122n減重0.3％＜±4％對(duì)比例6偶有麻面118n減重0.4％＜±4％對(duì)比例7片面光潔128n減重0.2％＜±2％對(duì)比例8偶有麻面130n減重0.5％＜±4％對(duì)比例9片面光潔126n減重0.4％＜±3％對(duì)比例10偶有麻面128n減重1.5％，有裂片＜±6％表2馬來(lái)酸阿法替尼片的累積溶出量(以水為溶出介質(zhì))由上表1可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的片面光潔，具有合適的硬度，脆碎度檢測(cè)減重為0.2％，沒(méi)有出現(xiàn)裂片現(xiàn)象，片重差異＜±2％，顯著優(yōu)于對(duì)比例1-10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片。由上表2可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3制得的馬來(lái)酸阿法替尼片在水中具有較佳的溶出性能，片劑之間的溶出性能穩(wěn)定，差異小，顯著優(yōu)于對(duì)比例1-10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片在水中的溶出性能，尤其以干法制粒壓片法制得的馬來(lái)酸阿法替尼片在水中溶出性能較差，片劑之間的溶出rsd％較大(對(duì)比例10)。此外，將實(shí)施例1制得的馬來(lái)酸阿法替尼片在水中不同時(shí)間的累積溶出量與原研片劑在水中不同時(shí)間的累積溶出量進(jìn)行擬合，可知兩者具有相似的溶出行為(見(jiàn)圖1)，但實(shí)施例1制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的溶出rsd％優(yōu)于原研片劑。以上結(jié)果表明，采用本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片質(zhì)量較佳。試驗(yàn)例二、不同制備工藝對(duì)馬來(lái)酸阿法替尼片水解雜質(zhì)a生成的影響分別對(duì)采用本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片(實(shí)施例1)、采用濕法制粒壓片法制得的馬來(lái)酸阿法替尼片(對(duì)比例9)、采用干法制粒壓片法制得的馬來(lái)酸阿法替尼片(對(duì)比例10)進(jìn)行雜質(zhì)a和總雜質(zhì)含量的測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)下表3、圖2和3所示。表3不同制備工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的雜質(zhì)含量雜質(zhì)(％)實(shí)施例1對(duì)比例9對(duì)比例10水解雜質(zhì)a0.070.090.06總雜質(zhì)0.230.280.24由上表3可知，采用本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片的水解雜質(zhì)a和總雜質(zhì)的含量較低，與采用干法制粒壓片法制得的片劑的雜質(zhì)含量相近，穩(wěn)定性較佳。由圖2和圖3可知，采用濕法制粒工藝制備馬來(lái)酸阿法替尼片，水解雜質(zhì)a呈明顯增長(zhǎng)趨勢(shì)(圖2)，明顯高于本發(fā)明所示工藝制得的馬來(lái)酸阿法替尼片(圖3)。試驗(yàn)例三、高溫加速試驗(yàn)對(duì)馬來(lái)酸阿法替尼片雜質(zhì)的影響檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例1和對(duì)比例1-10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片在高溫加速條件下(40℃，75％rh)進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)下表4所示。表4馬來(lái)酸阿法替尼片的雜質(zhì)檢測(cè)(高溫加速試驗(yàn))由上表4可知，采用本發(fā)明所示工藝進(jìn)行馬來(lái)酸阿法替尼片制備，可有效抑制片劑在高溫條件下雜質(zhì)生成，處方中含有bht(對(duì)比例7)和不含有bht(實(shí)施例1)，制得的片劑成品進(jìn)行高溫加速試驗(yàn)，最大單個(gè)雜質(zhì)含量以及總雜質(zhì)含量差異不顯著，表明采用本發(fā)明所示工藝進(jìn)行馬來(lái)酸阿法替尼片制備，可有效抑制雜質(zhì)的生成，不需要在處方中額外添加抗氧化劑bht。此外，由對(duì)比例1-2和對(duì)比例5-6可知，處方中稀釋劑的組成對(duì)片劑在高溫下試驗(yàn)的穩(wěn)定性具有一定的影響。由對(duì)比例3、4和8可知，硫酸鈣的加入以及其加入方式對(duì)片劑的穩(wěn)定性同樣具有一定的影響。由對(duì)比例9可知，與濕法制粒壓片法比較，本發(fā)明制得的片劑穩(wěn)定性較佳。由對(duì)比例10可知，采用本發(fā)明所示工藝制得的片劑與采用干法制粒壓片法制得的片劑具有同樣良好的穩(wěn)定性。試驗(yàn)例四、長(zhǎng)期試驗(yàn)中馬來(lái)酸阿法替尼片穩(wěn)定性檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例1和對(duì)比例1-10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)(25℃，65％rh)，結(jié)果見(jiàn)下表5所示。表5馬來(lái)酸阿法替尼片的雜質(zhì)檢測(cè)(長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn))由上表5可知，采用本發(fā)明所示工藝進(jìn)行馬來(lái)酸阿法替尼片制備，制得的成品片劑具有較佳的穩(wěn)定性，在常溫條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，最大單個(gè)雜質(zhì)的含量以及總雜質(zhì)的含量變化較小，性質(zhì)穩(wěn)定。由對(duì)比例1-2和對(duì)比例5-6可知，處方中稀釋劑的組成對(duì)片劑在長(zhǎng)期試驗(yàn)的穩(wěn)定性具有一定的影響。由對(duì)比例3、4和8可知，硫酸鈣的加入以及其加入方式對(duì)片劑的穩(wěn)定性同樣具有一定的影響。由對(duì)比例7可知，處方中加入bht和不加bht(實(shí)施例1)，制得的片劑均具有較好的穩(wěn)定性，額外加入bht并沒(méi)有顯著提高片劑的穩(wěn)定性。由對(duì)比例9可知，與濕法制粒壓片法比較，本發(fā)明制得的片劑穩(wěn)定性較佳。由對(duì)比例10可知，采用本發(fā)明所示工藝制得的片劑與采用干法制粒壓片法制得的片劑具有相似的穩(wěn)定性，但長(zhǎng)期12月后的總雜質(zhì)含量要低于采用干法制粒壓片法制得的片劑。試驗(yàn)例五、馬來(lái)酸阿法替尼片含量均勻度檢測(cè)分別對(duì)實(shí)施例1-3、對(duì)比例1-6和對(duì)比例8、對(duì)比例10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片進(jìn)行含量均勻度檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)下表6所示。表6馬來(lái)酸阿法替尼片含量均勻度檢測(cè)由上表6可知，本發(fā)明實(shí)施例1-3制得的馬來(lái)酸阿法替尼片具有較佳的含量均勻度，顯著優(yōu)于對(duì)比例1-6和對(duì)比例8、對(duì)比例10制得的馬來(lái)酸阿法替尼片，并以對(duì)比例10制得的片劑的含量均勻度最差，表明采用干法制粒壓片法進(jìn)行制備會(huì)引起片劑的含量均勻度差異增大。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁(yè)12