本發(fā)明涉及一種含多種維生素和賴氨酸的制劑及其制備方法，特別涉及一種五維賴氨酸口服液，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：五維賴氨酸口服液為維生素類非處方藥復(fù)方制劑，每毫升含300單位維生素a，20單位維生素d2，5毫克維生素c，0.2毫克維生素b6，2毫克煙酰胺，6毫克鹽酸賴氨酸。用于預(yù)防和治療兒童多種維生素缺乏所引起的多種疾病。其所含五種維生素均為維持機(jī)體正常代謝和身體健康必不可少的物質(zhì)，缺乏時(shí)可因代謝障礙而導(dǎo)致多種疾?。黄渌嚢彼釣槿梭w必需氨基酸，具有促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的作用。五維賴氨酸口服液療效確切，應(yīng)用范圍廣闊，市場(chǎng)前景良好，但處方中維生素c極不穩(wěn)定，一些外界條件如光、水、熱、重金屬等均可加速維生素c氧化，導(dǎo)致該制劑穩(wěn)定性差，有效期短，應(yīng)用受到極大限制。孫凌在《五維賴氨酸口服液穩(wěn)定性的影響因素考察》(中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013；19(16)：43-43)中考察了各因素對(duì)五維賴氨酸口服液穩(wěn)定性的影響，以維生素c含量變化為指標(biāo)，采用單因素試驗(yàn)考察抗氧化劑、水及ph對(duì)五維賴氨酸口服液穩(wěn)定性的影響。結(jié)果表明，口服液的穩(wěn)定性在ph3.6和5.95的條件下，穩(wěn)定性隨ph值增大而減弱。張慧等對(duì)不同ph值對(duì)維生素c的穩(wěn)定性影響進(jìn)行了研究(中藥與臨床，2016；7(1)：34-36)，發(fā)現(xiàn)ph在3左右時(shí)維生素c比較穩(wěn)定，隨著ph值的增大，穩(wěn)定性下降。國(guó)家藥品藥監(jiān)督管理局局發(fā)布的《五維賴氨酸口服溶液》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(ws-100001-(hd-0307)-2002)公開了五維賴氨酸口服溶液的組方，并將五維賴氨酸口服溶液的ph值限定為3.0-5.0，而實(shí)際操作中，嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)公開的組方配制的五維賴氨酸口服溶液，其ph值均在3.4-3.5之間。但是，現(xiàn)實(shí)情況是，按照100％的處方標(biāo)示量進(jìn)行投料，目前市場(chǎng)上按照上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)公開的處方制備的五維賴氨酸口服溶液，其維生素c的含量大約在常溫放置6個(gè)月就低于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。由于以上原因，造成五維賴氨酸口服溶液這一品種在銷售和使用中存在較大困難。為了改善五維賴氨酸口服液的穩(wěn)定性，人們進(jìn)行了大量的研究。例如，在按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制備五維賴氨酸口服液的基礎(chǔ)上，加入抗氧化劑進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果穩(wěn)定性仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足要求。因此，現(xiàn)有技術(shù)迫切需要穩(wěn)定性高、有效期長(zhǎng)，有市場(chǎng)應(yīng)用前景和價(jià)值的五維賴氨酸口服液產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：申請(qǐng)人在經(jīng)過多次的探索，經(jīng)歷了無數(shù)的失敗，意外地發(fā)現(xiàn)五維賴氨酸口服液的ph值范圍在4.0～4.9之間時(shí)，具有出乎意料的良好穩(wěn)定性，有效地解決五維賴氨酸口服液長(zhǎng)期放置不穩(wěn)定問題，滿足上市的要求，在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供了一種五維賴氨酸口服液，含有鹽酸賴氨酸、維生素a、維生素d2、維生素b6、維生素c、煙酰胺和ph調(diào)節(jié)劑；其中ph調(diào)節(jié)劑為：加入后能夠增加本品穩(wěn)定性并具有ph調(diào)節(jié)作用的物質(zhì)；我們研究發(fā)現(xiàn)具有ph調(diào)節(jié)穩(wěn)定劑性質(zhì)的物質(zhì)主要有無機(jī)堿類、有機(jī)堿類、強(qiáng)堿弱酸鹽類、堿性氨基酸類等。具體的ph調(diào)節(jié)劑可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、氫氧化鈣、氨水、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、乳酸鈣、富馬酸一鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、谷氨酸鈉、乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、磷酸三鈉、三羥甲基氨基甲烷(氨丁三醇)、精氨酸、組氨酸、賴氨酸中的一種或多種。優(yōu)選地，本口服液中ph調(diào)節(jié)穩(wěn)定劑為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、三羥甲基氨基甲烷(氨丁三醇)，可以避免口服液局部堿性過強(qiáng)，引起分解；進(jìn)一步優(yōu)選碳酸氫鈉。加入碳酸氫鈉時(shí)能夠產(chǎn)生二氧化碳，驅(qū)趕了口服液中的空氣，口服液被二氧化碳飽和減少了溶解氧，有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，本口服液在調(diào)節(jié)完ph值后，還可以加入緩沖系統(tǒng)，這樣就可以保持長(zhǎng)時(shí)間放置后本品ph值仍穩(wěn)定，避免了ph變化過大，更加提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性，所述的緩沖系統(tǒng)選自磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液、枸櫞酸-氫氧化鈉-鹽酸緩沖液、枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液、乙酸-乙酸鈉緩沖液。其中進(jìn)一步優(yōu)選乙酸-乙酸鈉緩沖溶液。進(jìn)一步地，本發(fā)明的五維賴氨酸口服液還可以加入甜味劑、表面活性劑、防腐劑和香精。所述甜味可以是阿司帕坦、糖精鈉、三氯蔗糖、環(huán)拉酸鈉、阿力甜、紐甜、安賽蜜、甜菊糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、果糖、葡萄糖、麥芽糖、蜂蜜、蔗糖，優(yōu)選蔗糖；所述的表面活性劑可以是聚山梨酯20、聚山梨酯60、聚山梨酯80，優(yōu)選聚山梨酯80；所述的防腐劑可以是羥苯甲酯、羥苯乙酯、羥苯丙酯，優(yōu)選羥苯乙酯；所述香精可以是水蜜桃香精、橙汁香精、黑莓香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香精、荔枝香精、芒果香精、檸檬香精，優(yōu)選橙汁香精。進(jìn)一步地，為了使本口服液顏色更好，本發(fā)明的口服液還可以包括焦糖，焦糖又稱焦糖色，俗稱醬色，是以碳水化合物如蔗糖或葡萄糖等為主要原料，經(jīng)加熱處理制得。焦糖為暗棕色稠狀液體；微有特臭，味淡。焦糖可與水混溶，在濃度小于55％乙醇中溶解，與乙醚、三氯甲烷、丙酮、或正己烷不能混溶。焦糖是一種在食品、藥品中應(yīng)用范圍十分廣泛的天然著色劑。焦糖對(duì)本品穩(wěn)定性影響很小，因此本品口服液中焦糖的用量的范圍可為焦糖在口服液中可接受的范圍。進(jìn)一步地，為使本品中的口服液中不溶于水的原輔料溶解迅速，本品中還可以加入藥學(xué)上常用的增溶劑、助溶劑。優(yōu)選加入乙醇。本發(fā)明五維賴氨酸口服液中羥苯乙酯(尼泊金乙酯)為防腐劑，香精為調(diào)味劑；羥苯乙酯(尼泊金乙酯)的用量，香精的品種及用量對(duì)本品的穩(wěn)定性影響很小。因此羥苯乙酯(尼泊金乙酯)用量的范圍可為：防腐劑在口服液中可接受的范圍；香精的品種可選自常用的香精，包括但不限于水蜜桃香精、橙汁香精、黑莓香精、草莓香精、菠蘿香精、蘋果香精、荔枝香精、芒果香精、檸檬香精等各種香精；其用量范圍為：各香精在口服液中可接受的范圍。五維賴氨酸口服溶液的有效期為1.5年(18個(gè)月)，本發(fā)明口服溶液在長(zhǎng)期放置18個(gè)月后含量均在90％以上，符合規(guī)定。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式中，每1000ml中含5.4～6.6g鹽酸賴氨酸，27～33萬單位維生素a，1.8～2.2萬單位維生素d2，0.18～0.22g維生素b6，4.5～5.5g維生素c，1.8～2.2g煙酰胺，225～275g蔗糖，4.5～5.5ml聚山梨酯80；進(jìn)一步優(yōu)選每1000ml中含6.0g鹽酸賴氨酸，30萬單位維生素a，2萬單位維生素d2，0.2g維生素b6，5.0g維生素c，2.0g煙酰胺，250g蔗糖，5ml聚山梨酯80。本發(fā)明還提供了一種五維賴氨酸口服液溶液的制備方法，包括以下步驟：1)瓶及瓶蓋處理；2)按處方稱取藥物，將除ph調(diào)節(jié)劑以外的處方中所有藥物及輔料混合溶解；3)用ph調(diào)節(jié)劑調(diào)至ph4.0～4.9；4)半成品檢測(cè)；5)在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。當(dāng)要在口服液中加入緩沖系統(tǒng)時(shí)，優(yōu)選地，在步驟3和4之間加入該步驟。以上各步驟中：瓶及瓶蓋的處理包括瓶的清洗和干燥，瓶蓋的清洗和干燥，必要時(shí)進(jìn)行滅菌處理，可采用常規(guī)口服液生產(chǎn)的方式對(duì)瓶及瓶蓋進(jìn)行處理。藥物及輔料的溶解可采用常規(guī)的溶解方法對(duì)藥物進(jìn)行溶解，也可將不易溶于水的性成分先溶解到聚山梨酯80或乙醇中，然后再混合；水采用一般口服液的生產(chǎn)用水的處理即可，但為了制備更穩(wěn)定的藥物，可在藥物溶解前可對(duì)生產(chǎn)用水進(jìn)行特殊處理，以除去水中殘留的氧，防止水中殘留的氧促進(jìn)維生素c的降解，處理可采取煮沸放冷或充氮?dú)獾姆椒ǖ?；為使制備的產(chǎn)品更穩(wěn)定，還可在藥物溶解后繼續(xù)充氮?dú)?，以防止重新溶解到藥液中的氧促進(jìn)維生素c降解。藥液配制完成后加入ph值調(diào)節(jié)穩(wěn)定劑，調(diào)節(jié)ph值，ph值調(diào)節(jié)劑的加入可采取直接少量緩慢加入，不斷攪拌，并監(jiān)測(cè)ph值的方式；也可采取將ph值調(diào)節(jié)穩(wěn)定劑配置成水溶液，緩慢滴加，不斷攪拌，并監(jiān)測(cè)ph值的方式；無論以何種方式加入均需注意緩慢加入并防止ph值調(diào)過。半成品檢測(cè)：檢測(cè)維生素c和鹽酸賴氨酸的含量，半成品檢測(cè)合格后進(jìn)行灌裝。灌裝要在氮?dú)饬飨鹿嘌b，目的是：為減少藥液上方中殘留的氧，防止其促進(jìn)維生素c降解；扎蓋，包裝，按照一般口服液生產(chǎn)方法生產(chǎn)即可。具體實(shí)施方式下面將通過實(shí)施例來說明實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實(shí)施方式并不用來限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)現(xiàn)有知識(shí)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行等同替換或相應(yīng)的邏輯改進(jìn)，屬于本發(fā)明的范圍。由于瓶及瓶蓋處理采用常規(guī)口服液生產(chǎn)方式進(jìn)行處理，因此在工藝過程中不再敘述。實(shí)施例1一.處方：實(shí)施例11000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)馓幚?0分鐘；2、取110升純化水加入配料鍋內(nèi)，充氮?dú)?0分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至70℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、量取乙醇1000ml，加入到2000ml燒杯中在攪拌下加入處方量的維生素a中，充分?jǐn)嚢枋谷芙?；溶解后再加入處方量的維生素d2,攪拌使溶解。5、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬螅来瓮度肱淞襄佒?，并加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；?.01mol/l氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph為4.5，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例2一.處方：實(shí)施例21000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)馓幚?0分鐘；2、稱取處方量的羥苯乙酯加入乙醇1000ml，配成羥苯乙酯乙醇溶液；3、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖溶解，煮沸45分鐘，加入羥苯乙酯溶液，過濾，充氮40分鐘；4、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；5、量取處方量的聚山梨酯80，加入到處方量的維生素a中，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取處方量維生素d2加入乙醇20ml，攪拌使溶；7、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取處方量的香精加入乙醇200ml配成香精溶液；9、將上述4、5、6、7、8項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；?.01mol/l氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph為4.5，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；10、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例3一.處方：二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸10分鐘，冷卻至室溫；2、取130升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至50℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢瑁挥?.01mol/l氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph為4.0，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例4一.處方：二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理10分鐘，冷卻至室溫；2、稱取處方量的羥苯乙酯，加入乙醇1000ml，配制成羥苯乙酯溶液3、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，加入羥苯乙酯溶液，過濾，充氮40分鐘；4、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；5、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述4、5、6項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬螅来瓮度肱淞襄佒?，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；用枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)ph為4.1，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；8、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例5一.處方：實(shí)施例51000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理10分鐘，冷卻至室溫；2、稱取處方量的羥苯乙酯加入乙醇1000ml，配成乙醇溶液；3、取110升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，加入羥苯乙酯溶液，過濾，充氮30分鐘；4、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至50℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；5、量取處方量的聚山梨酯80，加入到處方量的維生素a中，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取處方量維生素d2加入乙醇20ml，攪拌使溶；7、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取處方量的香精加入乙醇200ml配成香精溶液；9、將上述4、5、6、7、8項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；用磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)ph為4.2，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；10、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例6一.處方：實(shí)施例61000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理20分鐘，冷卻至室溫；2、取130升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至50℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；用醋酸鈉調(diào)節(jié)ph為4.3，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例7一.處方：實(shí)施例71000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理10分鐘，冷卻至室溫；2、取130升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至70℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢瑁挥萌u甲基氨基甲烷(氨丁三醇)調(diào)節(jié)ph為4.4，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例8一.處方：實(shí)施例81000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)馓幚?0分鐘；2、取130升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水9升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；用碳酸鈉調(diào)節(jié)ph為4.5，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例9一.處方：二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)馓幚?0分鐘；2、取120升純化水加入配制罐中，加入處方量的蔗糖溶解，煮沸30分鐘，通入冷卻水冷卻至40℃；3、量取純化水約8升，加入處方量的鹽酸賴氨酸、維生素b6、煙酰胺，攪拌使溶解，攪拌5分鐘，再加入到配制罐中攪拌10分鐘；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，待完全溶解后，加入配制罐中，攪拌10分鐘。再加入香精、維生素c、焦糖，加純化水至全量的95％，充分?jǐn)嚢?；用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為4.6，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜循環(huán)過濾30分鐘，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；5、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例10一.處方：實(shí)施例101000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理；2、取130升純化水加入配制罐中，加入處方量的蔗糖溶解，煮沸30分鐘，通入冷卻水冷卻至40℃；3、量取純化水約8升，加入處方量的鹽酸賴氨酸、維生素b6、煙酰胺，攪拌使溶解，攪拌5分鐘，再加入到配制罐中攪拌10分鐘；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，待完全溶解后，加入配制罐中，攪拌10分鐘。再加入香精、維生素c、焦糖，加純化水至全量的95％，充分?jǐn)嚢?；用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為4.7，加入ph值為4.7的磷酸氫二鈉-枸櫞酸緩沖液，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；5、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例11一.處方：實(shí)施例111000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)馓幚?0分鐘；2、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水9升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢瑁挥锰妓釟溻c調(diào)節(jié)ph為4.8，加入ph值為4.8的枸櫞酸-碳酸氫鈉-鹽酸緩沖溶液，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例12一.處方：實(shí)施例121000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理20分鐘，冷卻至室溫；2、取130升純化水加入配制罐中，加入處方量的蔗糖溶解，煮沸30分鐘，通入冷卻水冷卻至40℃；3、量取純化水約8升，加入處方量的鹽酸賴氨酸、維生素b6、煙酰胺，攪拌使溶解，攪拌5分鐘，再加入到配制罐中攪拌10分鐘；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，待完全溶解后，加入配制罐中，攪拌10分鐘。再加入香精、維生素c、焦糖，加純化水至全量的95％，充分?jǐn)嚢?；用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為4.9，加入ph值為4.9的乙酸-乙酸鈉緩沖溶液，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；5、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)施例13一.處方：實(shí)施例131000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸處理10分鐘，冷卻至室溫；2、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至50℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢瑁挥锰妓釟溻c調(diào)節(jié)ph為4.8，加入ph值為4.8的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。一.對(duì)比實(shí)施例1一.處方：二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸10分鐘，冷卻至室溫；2、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至40℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水9升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；加純化水至全量，測(cè)定其ph值為3.4，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。對(duì)比實(shí)施例2一.處方：對(duì)比實(shí)施例21000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)?0分鐘；2、取110升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；?.01mol/l鹽酸調(diào)節(jié)ph為3.2，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮30分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。對(duì)比實(shí)施例3一.處方：對(duì)比實(shí)施例41000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)?0分鐘；2、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至70℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水8升，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph為3.8，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮40分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。對(duì)比實(shí)施例4一.處方：對(duì)比實(shí)施例61000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100g亞硫酸氫鈉1g200g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水通氮?dú)?0分鐘；2、取120升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至60℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方量的亞硫酸氫鈉，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬?，依次投入配料鍋中，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢?；?.01mol/l鹽酸調(diào)節(jié)ph為3.2，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮30分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。對(duì)比實(shí)施例5一.處方：對(duì)比實(shí)施例81000ml用量20萬ml用量鹽酸賴氨酸6g1200g維生素a30萬單位6000萬單位維生素d22萬單位400萬單位維生素b60.2g40g維生素c5g1000g煙酰胺2g400g蔗糖250g50000g聚山梨酯805ml1000ml羥苯乙酯0.5g100gl-谷胱甘肽2g400g香精1ml200ml焦糖13ml2600ml水適量適量全量1000ml20萬ml二.工藝過程：(以20萬ml批量為例)1、純化水煮沸10分鐘，冷卻至室溫；2、取130升純化水加入配料鍋內(nèi)，加入處方量的蔗糖、焦糖溶解，煮沸45分鐘，過濾，充氮40分鐘；3、將純化水約8升煮沸，加入處方量的鹽酸賴氨酸，然后冷卻至40℃，加入處方量的煙酰胺、維生素b6，攪拌使溶解；4、用處方量的聚山梨酯80，溶解維生素a、維生素d2及羥苯乙酯，加熱至60℃并攪拌，使充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、取新沸后冷卻的純化水10升，加入處方另的l-谷胱甘肽，加入處方量的維生素c，充分?jǐn)嚢枋谷芙猓?、將上述3、4、5項(xiàng)充分?jǐn)嚢韬螅来瓮度肱淞襄佒?，并加入處方量的香精，加純化水至全量?5％，充分?jǐn)嚢瑁挥锰妓釟溻浾{(diào)節(jié)ph為3.8，加純化水至全量，用1.2um的消毒的微孔濾膜過濾，充氮30分鐘，檢測(cè)ph、相對(duì)密度、半成品含量(鹽酸賴氨酸、維生素c)；7、在氮?dú)饬飨鹿嘌b，軋蓋，包裝。實(shí)驗(yàn)例將本品各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗(yàn)，在40℃條件下放置6個(gè)月，分別在0、1、2、3、6個(gè)月取樣，按照中國(guó)藥典2015版四部附錄0631ph值測(cè)定法測(cè)定ph值，按照含量測(cè)定的方法測(cè)定維生素c的含量。各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品在40℃條件下加速6個(gè)月含量變化數(shù)據(jù)見表1。各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品在40℃條件下加速6個(gè)月ph值變化數(shù)據(jù)見表2。將本品各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品在25℃條件下放置18個(gè)月，分別在0、3、6、12、18個(gè)月取樣，按照中國(guó)藥典2015版四部附錄0631ph值測(cè)定法測(cè)定ph值，并按照含量測(cè)定的方法測(cè)定維生素c的含量。各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下含量變化數(shù)據(jù)見表3。各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售產(chǎn)品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下ph值變化數(shù)據(jù)見表4。從試驗(yàn)結(jié)果可以提出，本發(fā)明實(shí)施例1-13的產(chǎn)品在加速試驗(yàn)中，穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)比實(shí)施例和市售產(chǎn)品；在長(zhǎng)期條件下放置18個(gè)月，本發(fā)明的產(chǎn)品維生素c的含量均在90％以上，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，而對(duì)比實(shí)施例和市售品含量均已低于90％。維生素c含量測(cè)定方法精密量取本品20ml，置分液漏斗中，用氯仿提取3次，每次30ml，分取上層液，置錐形瓶中，三次的氯仿提取液用少量水洗滌，水層并入錐形瓶中，加新沸過的冷水100ml與稀醋酸10ml，加淀粉指示液1ml，立即用碘滴定液(0.1mol/l)滴定，至溶液顯藍(lán)色并在30秒鐘內(nèi)不褪色。每1ml碘滴定液(0.1mol/l)相當(dāng)于8.806mg的c6h8o6。表1各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售品在40℃條件下加速6個(gè)月的含量變化情況表2各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售品在40℃條件下加速6個(gè)月的ph值變化情況表3各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下含量變化情況表4各實(shí)施例產(chǎn)品、對(duì)比實(shí)施例產(chǎn)品和市售品在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下18個(gè)月的ph值變化情況當(dāng)前第1頁(yè)12