本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮閜ct/us2013/030041，國際申請日為2013年3月8日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?01380024273.3的發(fā)明專利申請的分案申請。

相關(guān)申請的交叉參考

本申請要求如下在審申請的權(quán)益：

(a)2012年3月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/608,625；

(b)2012年3月8日提交的美國臨時申請?zhí)?1/608,626；和

(c)2012年12月27日提交的美國臨時申請?zhí)?1/746,528。

所有前述申請均通過引用其全文納入本文。此外，通過引用納入的所述申請中公開的實施方式的組成和特征可與本申請中公開和請求保護的各種組成和特征相結(jié)合。

本技術(shù)一般涉及采用神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置、系統(tǒng)和方法的生物標志物取樣。例如，一些實施方式涉及用于對響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物標志物取樣的導(dǎo)管、導(dǎo)管系統(tǒng)和方法。

背景

交感神經(jīng)系統(tǒng)(sns)是主要的無意識身體控制系統(tǒng)，其通常與壓力反應(yīng)相關(guān)聯(lián)。sns神經(jīng)支配組織的纖維存在于人體的幾乎每個器官系統(tǒng)，并且能夠影響多種特征例如瞳孔直徑、腸道動力和尿排出。此類調(diào)節(jié)對保持體內(nèi)穩(wěn)定或使身體準備快速響應(yīng)環(huán)境因素而言可具有適應(yīng)性作用。然而，sns的慢性激活是常見的適應(yīng)不良的反應(yīng)，這可推動許多疾病狀態(tài)發(fā)展。腎sns的過度激活一般在實驗和人體中被鑒定為高血壓、容量超負荷病癥(例如心力衰竭)和進行性腎病的復(fù)雜病理生理學(xué)的可能原因。例如，已證明放射性示蹤劑的稀釋使原發(fā)性高血壓患者中的腎去甲腎上腺素("ne")溢出率增加。

心力衰竭患者中的心-腎交感神經(jīng)機能亢進可能特別顯著。例如，常發(fā)現(xiàn)這些患者中的源自心和腎的ne溢出增多。sns激活的提高通常以慢性腎病和末期腎病為特征。在患有末期腎病的患者中，已證明高于中值的ne血漿水平能預(yù)測心血管疾病和一些致死原因。這對患糖尿病或造影劑腎病的患者也如此。證據(jù)表明，起源于患病的腎的感覺傳入信號是起始并支持中樞交感神經(jīng)溢出的主要原因。

支配腎的交感神經(jīng)在血管、腎小球旁器和腎小管中終止。腎交感神經(jīng)的刺激可造成腎素釋放增加，鈉(na+)重吸收增加和腎血流降低。這些腎功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)組分在以交感緊張升高為特征的疾病狀態(tài)中受到顯著刺激并且明顯可能是引起高血壓患者血壓升高的原因。由腎交感神經(jīng)傳出刺激所致的腎血流和腎小球過濾率的降低可能是心-腎綜合征(即，腎功能障礙作為慢性心力衰竭的進行性并發(fā)癥)中腎功能喪失的基礎(chǔ)。阻止腎傳出交感刺激的藥學(xué)方法包括中樞作用的交感神經(jīng)阻滯藥，β阻滯劑(旨在降低腎素釋放)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻滯劑(旨在阻斷腎素釋放后的血管緊張素ii作用和醛固酮激活)和利尿劑(旨在抵消腎交感介導(dǎo)的鈉水滯留)。然而，這些藥學(xué)策略具有很大局限性，包括受限的功效、依從性問題、副作用等。

附圖簡述

參照以下附圖可以更好地理解本發(fā)明的許多方面。附圖中的各個組件未必是按比例畫的。事實上，重點是清楚地說明本發(fā)明的原理。

圖1是說明腎神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的部分示意透視圖，該系統(tǒng)包括按照本技術(shù)實施方式設(shè)置的治療裝置。

圖2a是說明按照本技術(shù)實施方式設(shè)置的圖1的治療裝置的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的放大側(cè)視圖。

圖2b是根據(jù)本技術(shù)實施方式的圖2a的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的部分的進一步放大的透視圖。

圖2c是根據(jù)本技術(shù)的另一個實施方式的圖2a的閉塞構(gòu)件的部分的放大頂視圖。

圖3-5是分別沿圖2a中的線2-2、3-3和4-4的截面端視圖。

圖6a是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式的沿血管內(nèi)路徑推進圖1中所示治療裝置的部分截面解剖正視圖。圖6b是根據(jù)本技術(shù)實施方式的圖2a中所示的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件在腎動脈中的截面圖。

圖6c是圖2a所示的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的截面圖，其說明根據(jù)本技術(shù)實施方式在腎動脈內(nèi)的治療位置展開神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的部分。

圖6d是圖2a的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的截面圖，其說明根據(jù)本技術(shù)實施方式的治療位置處對腎動脈部分的閉塞。

圖7是根據(jù)本技術(shù)實施方式的圖2a所示的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的截面圖，其包括在腎動脈中的取樣延伸。

圖8是說明圖1的治療裝置的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的放大側(cè)視圖，其具有根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的灌注腔。

圖9是沿圖8中的線9-9的截面端視圖。

圖10是根據(jù)本技術(shù)實施方式的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的截面圖。

圖11是沿圖10中的線11-11的截面端視圖。

圖12是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的包括神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置和分開取樣裝置的系統(tǒng)的部分示意透視圖。

圖13a-13b是說明根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的圖12的修復(fù)部分的不同實施方式的放大側(cè)視圖。

圖14是根據(jù)本技術(shù)實施方式的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的截面圖。

圖15和16是分別沿圖14中的線15-15和16-16的截面端視圖。

圖17是根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的傳感系統(tǒng)的放大截面圖。

圖18是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的傳感系統(tǒng)的另一個實施方式的放大截面圖。

圖19是根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的測試元件的放大透視圖。

圖20a是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的捕獲測試元件的部分示意圖。

圖20b是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的標記測試元件的部分示意圖。

圖21是說明根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的具有視覺指示的多個標記元件的示意圖。

圖22a-22d是顯示根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的測試元件操作的示意圖。

圖23是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的測試元件組件的部分示意截面圖。

圖24是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的測試元件的另一個實施方式的部分示意透視圖。

圖25是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的測試元件組件的部分示意截面圖。

圖26a和26b是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的測試元件組件的不同實施方式的透視圖。

圖27a和27b是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的具有多于一個測試元件的測試元件組件的不同實施方式的透視圖。

圖28說明用于快速監(jiān)測腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的可能的靶生物標志物：動脈壁蛋白質(zhì)、分泌的蛋白質(zhì)、去神經(jīng)支配導(dǎo)致激活的酶和分泌的小分子。

圖29說明血管-神經(jīng)相互作用導(dǎo)致的靶生物標志物顯示的水平或活性變化。

圖30說明對神經(jīng)調(diào)節(jié)代替反應(yīng)(例如，對rf反應(yīng))的靶生物標志物顯示的水平或活性變化。

圖31的圖表說明靶生物標志物檢測方法的不同示例，包括對動脈壁蛋白質(zhì)進行的基于抗體的檢測(上圖)、對分泌蛋白質(zhì)進行的基于抗體的檢測(中圖)和對酶活性進行的基于活力的檢測(下圖)。

圖32的圖表說明用于顯示通過靶生物標志物和捕獲劑或檢測劑相互作用產(chǎn)生的可檢測信號的數(shù)字和模擬輸出。

圖33的圖表說明用于在靶生物標志物與親和配體捕獲劑結(jié)合之后產(chǎn)生可檢測信號的量子點系統(tǒng)。

圖34說明代表性的電化學(xué)免疫傳感器方案。

圖35是生物標志物捕獲方法的示意截面圖，包括(a)從捕獲隔室中的神經(jīng)調(diào)節(jié)位點和死骨形成(sequestration)移出供于體內(nèi)或離體分析(上圖)和(b)基于氣囊的/半透過性的過濾裝置，其中包埋有基于抗體/免疫電化學(xué)技術(shù)供于捕獲和體內(nèi)或離體分析(下圖)。

圖36a-36c說明蛋白質(zhì)靶生物標志物檢測方法和裝置的代表性實施方式。

圖37說明用于測定腎神經(jīng)調(diào)節(jié)過程成功可能性的生物反饋評分。

圖38的圖表說明融除后的平均腎ne水平。

圖39的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的bdnf上調(diào)。

圖40的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的calcb上調(diào)。

圖41的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的cd40l上調(diào)。

圖42的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的clu10上調(diào)。

圖43的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的edn310上調(diào)。

圖44的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的il-10上調(diào)。

圖45的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后10分鐘的klkb1上調(diào)。

圖46的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后24小時的bmp7上調(diào)。

圖47的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后7天的lif上調(diào)。

圖48的圖表說明內(nèi)皮細胞中融除后7天的ntf3下調(diào)。

圖49的圖表說明用于人體外基因表達/分泌組學(xué)實驗的示例性一般方案。

圖50的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的lta上調(diào)。

圖51的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的pou1f1上調(diào)。

圖52的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的cps1上調(diào)。

圖53的圖表說明響應(yīng)炎癥/熱度的nodal上調(diào)。

圖54的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的ccl13上調(diào)。

圖55的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的il-10上調(diào)。

圖56的圖表說明內(nèi)皮細胞中響應(yīng)炎癥/熱度的ctage-2的分泌增加。

圖57的圖表說明用于人體外基因表達/分泌組學(xué)實驗的示例性一般方案。

圖58a和58b的圖表說明在(a)用炎癥/熱度處理的luhmes分泌的蛋白質(zhì)和(b)添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf的存在下的hcaec的snca表達上調(diào)。

圖59的圖表說明用炎癥/熱度和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5處理的神經(jīng)元細胞中響應(yīng)熱度和/或炎癥的bdnf表達的上調(diào)。

圖60的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的fgf2表達上調(diào)。

圖61的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的artn表達上調(diào)。

圖62的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的cbln1表達上調(diào)。

圖63的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的nrg1表達上調(diào)。

圖64的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的nrg2表達上調(diào)。

圖65的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的nrg4表達上調(diào)。

圖66的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的pspn表達上調(diào)。

圖67的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的ntf4表達上調(diào)。

圖68的圖表說明響應(yīng)熱度和/或炎癥和添加的神經(jīng)元(重組)因子bdnf或fgf5的tgfa表達上調(diào)。

圖69是根據(jù)本技術(shù)的實施方式為了實時評估處理后生物標志物而設(shè)置的氣囊收集導(dǎo)管的示意截面圖。

圖70a和70b的圖表分別說明在去神經(jīng)融除之前和之后的腎動脈血液中的ne水平，和在去神經(jīng)融除之前和之后的腎動脈血液對比對照中的ne水平的升高。

圖71的圖表說明在去神經(jīng)融除之前和之后的豬腎動脈和全身血液中的ne水平。

圖72的圖表說明在去神經(jīng)融除之前和之后10分鐘的豬腎動脈血液中的ne水平。

圖73a和73b的圖表分別說明在去神經(jīng)融除之前和之后10分鐘的豬腎動脈血液中的ne水平和去神經(jīng)融除之后14天的腎ne水平。

圖74的圖表說明在去神經(jīng)融除之后2、5和10分鐘的豬腎血液中的ne水平。

圖75的圖表說明在去神經(jīng)融除之后10分鐘的豬腎動脈血液中的ne水平，對應(yīng)于去神經(jīng)融除之后14天的腎ne水平。

圖76的圖表說明去神經(jīng)融除之后的ne水平升高。

圖77的圖表說明去神經(jīng)融除之后的ne和cfl-1水平的變化。

圖78的概念性圖表說明交感神經(jīng)系統(tǒng)，以及大腦如何通過交感神經(jīng)系統(tǒng)與身體通信。

圖79是說明支配左腎以形成環(huán)繞左腎動脈的腎叢的神經(jīng)的放大解剖學(xué)視圖。

圖80a和80b分別是說明人體(包括腦和腎以及腦和腎之間的神經(jīng)傳出和傳入通信)的解剖學(xué)視圖和概念圖。

圖81a和81b是分別說明人的動脈血管和靜脈血管的解剖學(xué)視圖。

發(fā)明詳述

本技術(shù)涉及采用神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置、系統(tǒng)和方法的生物標志物取樣。例如，一些實施方式涉及用于對響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物標志物取樣的導(dǎo)管、導(dǎo)管系統(tǒng)和方法。本技術(shù)若干實施方式的特定細節(jié)在下文中參考圖1-81b進行描述。盡管下文描述了關(guān)于涉及腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的血管內(nèi)取樣生物標志物的系統(tǒng)、裝置和方法的許多實施方式，其它應(yīng)用(例如，生物標志物取樣和/或關(guān)于其它外周神經(jīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)、除神經(jīng)調(diào)節(jié)以外的處理、效果等)和除本文所述那些的其它實施方式也在本技術(shù)的范圍內(nèi)。此外，本技術(shù)的一些其它實施方式可具有與本文描述那些不同的構(gòu)造、組成或過程。因此，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)理解，所述技術(shù)可具有其它實施方式，采用其它元件，或該技術(shù)可具有不含所示和下文參考圖1-81b描述的一些特征的其它實施方式。

本文中所述的術(shù)語“遠端”和“近端”定義相對于治療的臨床醫(yī)師或臨床醫(yī)師的控制裝置(例如，手柄組件)而言的位置或方向?！斑h端”或“遠端地”可指遠離或離開所述臨床醫(yī)師或臨床醫(yī)師的控制裝置的位置或方向?！敖恕被颉敖说亍笨芍缚拷虺蛩雠R床醫(yī)師或臨床醫(yī)師的控制裝置的位置或方向。

i.腎神經(jīng)調(diào)節(jié)

腎神經(jīng)調(diào)節(jié)是對支配腎的神經(jīng)的部分或完全失能或其它有效干擾(例如，使神經(jīng)纖維遲鈍或失活或使功能完全或部分減弱)。例如，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)可包括抑制、減弱和/或阻止沿支配腎的神經(jīng)纖維(即，傳出和/或傳入神經(jīng)纖維)的神經(jīng)通信。此類失能可以是長期的(例如，永久性或數(shù)月、數(shù)年或數(shù)十年長度的失能)或短期的(例如，數(shù)分鐘、數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周的失能)。預(yù)計腎神經(jīng)調(diào)節(jié)能有效地治療以整體交感活性增加為特征的若干臨床病癥，并且，特別地，與中樞交感過度刺激相關(guān)聯(lián)的病癥，例如高血壓、心力衰竭、急性心肌梗塞、代謝綜合征、胰島素抵抗、糖尿病、左心室肥大、慢性和末期腎病、心力衰竭中的不當液體潴留、心-腎綜合征、骨質(zhì)疏松和猝死等。傳出神經(jīng)信號的減弱通常導(dǎo)致交感神經(jīng)緊張/激動的全身性減弱，從而預(yù)計腎神經(jīng)調(diào)節(jié)有利于治療與全身性交感活性過度和高活性相關(guān)聯(lián)的若干病癥。腎神經(jīng)調(diào)節(jié)可潛在地有益于受交感神經(jīng)支配的多種器官和身體結(jié)構(gòu)。

熱作用可包括熱融除和非融除性熱變化或損傷(例如，通過持續(xù)加熱和/或電阻加熱)以部分或完全干擾神經(jīng)傳導(dǎo)信號的能力。所需的溫度加熱作用，例如，可包括使靶神經(jīng)纖維的溫度升高至高于所需閾值以實現(xiàn)非融除性熱變，或高于更高的溫度以實現(xiàn)融除性熱變。例如，就非融除性熱變而言，目標溫度可高于體溫(例如，約37℃)但低于約45℃，或就融除性熱變而言，目標溫度可高于約45℃或更高。更具體地，暴露至超過約37℃的體溫但低于約45℃溫度的熱能，可通過對靶神經(jīng)纖維或灌注所述神經(jīng)纖維的血管結(jié)構(gòu)的中度加熱來誘導(dǎo)熱變。血管結(jié)構(gòu)受到影響時，可拒絕對靶神經(jīng)纖維進行導(dǎo)致神經(jīng)組織壞死的灌注。例如，這可誘導(dǎo)所述纖維或結(jié)構(gòu)中的非融除性熱變。暴露至高于約45℃或高于約60℃溫度的熱度可通過對所述神經(jīng)或結(jié)構(gòu)的充分加熱來誘導(dǎo)熱變。例如，此類較高溫度可使靶神經(jīng)纖維或灌注所述靶纖維的血管結(jié)構(gòu)熱融除。就一些患者而言，可能希望達到熱融除所述靶神經(jīng)纖維或血管結(jié)構(gòu)的溫度，但所述溫度低于約90℃，或低于約85℃，或低于約80℃，和/或低于約75℃。其它實施方式可包括將組織加熱至不同其它合適的溫度。不論應(yīng)用何種誘導(dǎo)熱神經(jīng)調(diào)節(jié)的熱暴露類型，均希望獲得治療效果(例如，降低腎交感神經(jīng)活性(rsna))。

可采用多種技術(shù)來使神經(jīng)通路(例如支配腎的那些)部分或完全失能。對組織有目的地施加能量(例如，rf能量、機械能、聲能、電能、熱能等)和/或從組織有目的地移除能量(例如，熱能)可誘導(dǎo)對所述組織定位區(qū)域的一種或多種所需的升溫和/或降溫作用。例如，所述組織可以使腎動脈或腎叢附近區(qū)域的組織，所述腎叢緊密處于或鄰近腎動脈的血管外膜。例如，所述有目的的能量的施加和/或移除可用于實現(xiàn)沿所有或部分腎叢的治療有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)。

在基于證據(jù)的醫(yī)療時代，評估神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的功效對于檢驗接受治療的患者是否需要額外神經(jīng)調(diào)節(jié)治療和/或替代性治療而言可能是重要的。許多現(xiàn)有的神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)通過檢測并分析不同生理學(xué)參數(shù)(例如，心率、血壓等)來評估神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。然而，所述治療完成之后至少兩周(并且在大多數(shù)情況中需要數(shù)月)才能觀察到此類生理學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)意義的變化。在沒有實時或至少相對同期反饋的情況下，處于融除、過融除或未融除的神經(jīng)均可能沒被檢測到，或者最起碼在初始治療后的數(shù)周或數(shù)月才可能接受臨床處理。本文公開了通過檢測與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的一種或多種靶生物標志物的水平和/或活性變化來促進對神經(jīng)調(diào)節(jié)功效的相對快速分析的裝置、系統(tǒng)和方法的若干實施方式。

ii.神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的選擇的實施方式

圖1是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的系統(tǒng)100的部分示意圖。該系統(tǒng)100可包括治療裝置110(例如，導(dǎo)管)，所述治療裝置110銅鼓連接器130(例如，電纜)可操作地耦合至控制臺(例如，能量發(fā)生器)132。如圖1中所示，所述治療裝置110可包括具有近端部分114的長軸116、位于近端部分114的近端區(qū)域的手柄組件112，和相對于近端部分114向遠端延伸的遠端部分118。所述長軸116可設(shè)置為將遠端部分118定位在血管內(nèi)(例如，腎動脈內(nèi))或治療位置處的其它合適的體腔內(nèi)(例如，輸尿管內(nèi))。所述治療裝置110還可包括神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102(由長軸116的遠端部分118攜載或附至該遠端部分118)。所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括一個或多個能量遞送元件104(示意性地示于圖1)(例如，電極)，其設(shè)置為調(diào)節(jié)治療位置處或附近的神經(jīng)，以及一個或多個取樣口108(也示意性地示于圖1)，其設(shè)置為從治療位置或所述治療位置附近的其它合適位置收集生物樣品。本文中所用的“生物樣品”或“樣品”可指可通過神經(jīng)調(diào)節(jié)影響(例如，可能包含受神經(jīng)調(diào)節(jié)影響的一種或多種靶生物標志物)的任何合適的體液(例如，血液、血漿、尿液等)或組織。

系統(tǒng)100還可包括分析儀120(例如，生物傳感器)，其設(shè)置為接受并分析由神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102收集的生物樣品。該分析，例如，可檢測與神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)的生物學(xué)參數(shù)(例如，樣品中一種或多種生物標志物的水平或活性)變化。本文中所用的“靶生物標志物”可以是在神經(jīng)調(diào)節(jié)之后顯示定量和/或可檢測的水平或活性變化的任何生物分子。在一些實施方式中，靶生物標志物的水平或活性變化可能是神經(jīng)調(diào)節(jié)的直接結(jié)果(例如，直接響應(yīng)神經(jīng)元損傷)。例如，交感神經(jīng)調(diào)節(jié)可導(dǎo)致腎位置或附近的神經(jīng)交感末端排放神經(jīng)遞質(zhì)儲量，導(dǎo)致生物標志物濃度增大(例如，生物標志物濃度激增或突增)，這可在收集的生物液體(例如，腎動脈血液、腎靜脈血液、全身血液或尿液等)中被檢測到。此外或或者，靶生物標志物的水平或活性變化可以是對神經(jīng)調(diào)節(jié)非直接和/或替代的反應(yīng)。例如，靶生物標志物可以是蛋白質(zhì)，例如炎性或抗炎性通路蛋白，熱激反應(yīng)通路蛋白或應(yīng)激反應(yīng)通路蛋白，其顯示對暴露至神經(jīng)調(diào)節(jié)能量(例如，rf能量)響應(yīng)的水平或活性變化，在治療位點處或附近的溫度變化或伴隨神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的其它變化。

非蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括兒茶酚胺和其它神經(jīng)遞質(zhì)(例如，與交感神經(jīng)活性相關(guān)聯(lián)的那些，例如ne)、神經(jīng)肽y(“npy”)、腎上腺素、多巴胺、分泌的激素和其它可溶性內(nèi)分泌分子，以及分泌的代謝物和細胞碎片等。蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括細胞表面蛋白、分泌的蛋白質(zhì)和胞內(nèi)蛋白等。靶生物標志物和檢測方法的其它示例示于下文部分iii。

如圖1所示，分析儀120可被納入治療裝置110的手柄112，并且可設(shè)置為通過長軸116接收生物樣品。分析儀120可包括一種或多種檢測劑(例如，靶生物標志物的底物，或以靶生物標志物為底物的酶或催化抗體)和/或捕獲劑(例如，特異性結(jié)合至靶生物標志物和/或結(jié)合至所述靶生物標志物的酶促產(chǎn)物或副產(chǎn)物的試劑)、物理化學(xué)換能器122(例如，光學(xué)換能器、壓電換能器、電化學(xué)換能器等)，和具有處理電路的處理裝置124(例如，微處理器)。

一旦通過分析儀120接收樣品，所述分析儀120中的檢測和/或捕獲劑即可與收集的樣品的靶生物標志物(若存在)相互作用。在至少一些情況中靶生物標志物和捕獲劑的結(jié)合和/或靶生物標志物與檢測劑的相互作用可導(dǎo)致生物標志物響應(yīng)(例如，顏色變化、形成反應(yīng)產(chǎn)物或其它合適的響應(yīng))。所述物理化學(xué)換能器122可將所述生物標志物響應(yīng)轉(zhuǎn)換成更易被檢測和定量的信號(例如，色度、熒光、熱度、能量或電信號)，其可被處理裝置124感知或與處理裝置124通信，供于儲存和/或分析。所述處理裝置124可以被可操作地耦合至手柄112攜載的指示器126。所述指示器126可設(shè)置為指示與靶生物標志物的處理相關(guān)的合適信息(例如，樣品日期、靶生物標志物狀態(tài)和/或基于檢測水平的神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)或靶生物標志物的活性)。所述指示可以基于聽覺或視覺。在一些實施方式中，所述指示器126包括合適的顯示器組成，例如光發(fā)射二極管、成像顯示器和/或制圖用戶界面。在一些實施方式中，所述分析儀120可被整合進入控制臺132而不是手柄112。例如，在這些實施方式中，所述分析儀120可設(shè)置為從治療裝置110(例如，通過連接器130內(nèi)或與連接器130分開的液體導(dǎo)管(未顯示)(例如，聚合物管))直接接收生物樣品。所述液體導(dǎo)管可在治療裝置110和控制臺132之間延伸，其中與分析儀120整合的氣體或液體泵(未顯示)可將生物樣品吸入分析儀120的部分?；蛘?，所述液體或液體泵可至于手柄112的外殼內(nèi)，以將生物樣品傳輸至所述控制臺內(nèi)所含的分析儀120。在這些和其它實施方式中，手柄112可包括可移動容器(未顯示)，所述可移動容器設(shè)置為接收通過取樣口108收集并通過軸116輸送至所述容器的生物樣品。為了檢測和/或分析樣品內(nèi)的靶生物標志物，所述可移動容器可從手柄112移出并轉(zhuǎn)移至分析儀120(例如，當分析儀120是遠離的獨立裝置或當分析儀120被整合進入控制臺132時，和/或在其它實施方式中分析儀120相對于治療裝置110而言距離較遠時)。所述可移動容器可以重復(fù)使用或一次性使用。

控制臺132可設(shè)置為生成選定形式和/或大小的能量，以通過神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的能量遞送元件104遞送至治療位點。例如，控制臺132可包括能量發(fā)生器(未顯示)，該能量發(fā)生器設(shè)置為產(chǎn)生rf能量(單極或雙極)、脈沖的rf能量、微波能量、光學(xué)能量、超聲能量(例如，血管內(nèi)遞送的超聲、離體超聲、高強度聚焦超聲(hifu))、冷凍治療能量、直接熱能、化學(xué)品(例如，藥物或其它試劑)、輻射(例如，紅外線輻射、可見輻射、伽馬輻射)或其它合適能量形式。在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)可通過基于化學(xué)的治療來實現(xiàn)，所述基于化學(xué)的治療包括遞送一種或多種化學(xué)品(例如，胍乙啶、乙醇、酚、神經(jīng)毒素(例如，長春新堿))，或經(jīng)選擇以改變、損壞或干擾神經(jīng)的其它合適的試劑。在特定實施方式中，所述控制臺132包括rf生成器，其被可操作地耦合至神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的一個或多個能量遞送元件104。此外，控制臺132可設(shè)置為控制、監(jiān)測、供給或支持治療裝置110的操作。例如，控制機器，例如腳踏板144，可被連接(例如，空氣連接或電學(xué)連接)至控制臺132，以允許操作者，以起始、終止和/或調(diào)節(jié)能量生成器的各種操作特性，例如功率遞送。在一些實施方式中，控制臺132可設(shè)置為通過能量遞送元件104遞送單極電場。在此類實施方式中，中央或分散電極142可電學(xué)連接至控制臺132并附至所述患者(未顯示)的外部。

在一些實施方式中，系統(tǒng)100包括遙控裝置(未顯示)，其可被設(shè)置為無菌的以便于其在無菌環(huán)境下應(yīng)用。所述遙控裝置可設(shè)置為控制神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102、控制臺132和/或系統(tǒng)100的其它合適組成的操作。例如，所述遙控裝置可設(shè)置為允許神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的選擇性激活。在其它實施方式中，可省去所述遙控裝置并且可將其功能整合進入手柄112或控制臺132。

如圖1所示，控制臺132可包括具有顯示器136的主外殼134。在一些實施方式中，控制臺132包括具有處理電路(例如，微處理器)的控制器146?？刂婆_132可設(shè)置為執(zhí)行自動化的控制算法140和/或以從操作者接收控制指令。此外，控制臺132可設(shè)置為在治療過程之前、之中和/或之后通過顯示器136和/或通過評估/反饋算法138向操作者提供反饋。例如，所述反饋可基于來自分析儀120的輸出?？刂破?46可設(shè)置為執(zhí)行存儲的指令，所述存儲的指令與控制算法140和/或評估/反饋算法138相關(guān)。

控制臺132可設(shè)置為與治療裝置110通信(例如，通過連接器130)。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102和/或軸116可包括傳感器106(例如，化學(xué)傳感器、溫度傳感器、壓強傳感器或流速傳感器)傳感器導(dǎo)線(未顯示)(例如，電學(xué)導(dǎo)線或壓強導(dǎo)線)，其設(shè)置以將來自傳感器106的信號攜載至手柄112。所述連接器130可設(shè)置為將來自手柄112的信號攜載至控制臺132?？刂婆_132的控制器146可設(shè)置為與分析儀120的處理裝置124通信(例如，通過連接器130、藍牙、無線或當分析儀120處于手柄112內(nèi)時或遠離控制臺132時的其它合適的方式)。

在一些實施方式中，控制臺132包括真空148或其它合適的負壓源(例如，注射器)，其可操作地耦合至神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的取樣口108。在其它實施方式中，真空148可以是與控制臺132分開的獨立裝置。真空148可以與取樣口108通過軸116液體連接。可利用由真空148產(chǎn)生的負壓，例如，以將生物樣品吸入取樣口108。而在其它實施方式中，治療裝置110可包括適配器(未顯示)(例如，魯克鎖)，其設(shè)置為可操作地耦合至注射器(未顯示)，而所述注射器可用于向軸116施加負壓。

圖2a是說明根據(jù)本技術(shù)實施方式處于低外型(low-profile)或遞送狀態(tài)的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的側(cè)視圖。所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200、取樣元件過濾裝置202和閉塞元件204。

在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200和取樣元件202處于閉塞元件204的遠側(cè)，并且神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200處于取樣元件202的遠側(cè)。

在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200和取樣元件202處于閉塞元件204的遠側(cè)，并且取樣元件202處于神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200的遠側(cè)。而在其它實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200、取樣元件202和閉塞元件204可具有其它合適的排列。所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的近端區(qū)域208可由長軸116的遠端部分118攜載或附至該遠端部分118。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可全部或部分(例如，近端部分)可以是軸116的整體延伸。在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件的外型可在神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200和取樣元件202之間擴大。神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的遠端區(qū)域206可遠端終止于，例如，非創(chuàng)傷的彈性曲端214，該曲端214在其遠端末端具有開口212。在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的遠端區(qū)域206還可設(shè)置為與系統(tǒng)100或治療裝置110的其它元件接合。

圖2b是圖2a的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的部分的放大視圖。圖3是沿圖2a中的線3-3的截面端視圖。一起參照圖2a-3，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括由作為神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200部分的支持結(jié)構(gòu)210攜載的一個或多個能量遞送元件104(例如，rf電極、超聲換能器、冷凍治療降溫組件等)。能量遞送元件104，例如，可以是與支持結(jié)構(gòu)210軸向隔開的分離帶狀電極(例如，沿支持結(jié)構(gòu)210的長度的不同位置處粘合至支持結(jié)構(gòu)210)。在其它實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件201可具有處于軸116的遠端部分118處或附近的單一能量遞送元件104。

在一些實施方式中，所述能量遞送元件104由合適導(dǎo)電材料(例如，金屬如金、鉑、鉑銥合金等)形成。所述能量遞送元件104的數(shù)量、排列、形狀(例如，螺旋電極和/或盤繞電極)和/或位置可變化。個體能量遞送元件104可通過延伸穿過軸116和/或支持結(jié)構(gòu)210的腔302的導(dǎo)體或雙股線300電學(xué)連接至控制臺132。例如，個體能量遞送元件104可被焊接或電學(xué)耦合至對應(yīng)的能量供給線300，并且線300可延伸穿過長軸116的整個長度，從而線300的近端末端耦合至手柄112和/或耦合至控制臺132。

如圖2b的放大剖視圖所示，支持結(jié)構(gòu)210可以是管(例如，彈性管)且神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括位于管內(nèi)的預(yù)成形的控制構(gòu)件220。展開后，控制構(gòu)件220可偏壓(bias)神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的至少部分(例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200)成為展開狀態(tài)(圖6c或6d)。例如，控制構(gòu)件220可具有預(yù)設(shè)構(gòu)造，其使神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的至少部分在展開狀態(tài)下具有螺旋或旋向構(gòu)造(圖6c或6d)。在一些實施方式中，控制構(gòu)件220包括管狀結(jié)構(gòu)，該管狀結(jié)構(gòu)包含鎳鈦諾多絲絞線，其中貫穿腔222(以商標helicalhollowstrand(hhs)售賣，并可購自印第安納州韋恩堡的韋恩堡金屬公司(fortwaynemetals)。腔222可確定接收導(dǎo)線600的通過路徑，該導(dǎo)線600從神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的端214處的開口212近端延伸。在其它實施方式中，控制元件220可由不同材料組成和/或具有不同構(gòu)造。例如，控制構(gòu)件220可由預(yù)形成或預(yù)成形為所需展開狀態(tài)的其它合適形狀的記憶材料(例如鎳-鈦(鎳鈦諾)、形狀記憶聚合物、電活性聚合物)形成。或者，控制構(gòu)件220可由多種材料(例如一種或多種聚合物和金屬的組合物)形成。

參考圖3(沿圖2a中的線3-3的截面端視圖)，支持結(jié)構(gòu)210可設(shè)置為緊密貼合控制構(gòu)件220和/或線300，以減少支持結(jié)構(gòu)210內(nèi)部和位于其中的組成之間的空間。

例如，控制構(gòu)件220和支持結(jié)構(gòu)210的內(nèi)壁可緊密接觸，從而在控制構(gòu)件220和支持結(jié)構(gòu)210之間沒有或幾乎沒有空間。

所述排列可幫助減少或防止神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102在展開過程中的皺褶形成。支持結(jié)構(gòu)210可由聚合物材料組成，所述聚合物材料例如聚酰胺、聚酰亞胺、以商標pebax售賣的聚醚嵌段酰胺共聚物、聚乙烯對苯二甲酸酯(pet)、聚丙烯、脂族、以商標carbothane售賣的聚碳酸酯型熱塑性聚氨酯、聚醚醚酮(peek)聚合物，或使支持結(jié)構(gòu)210具有足夠彈性的其它合適材料。

曲端214可設(shè)置為提供供于導(dǎo)線的出口(例如，通過開口212)，其引導(dǎo)導(dǎo)線離開治療位置處或附近的脈管壁或腔壁。因此，曲端214可促進神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102在所述脈管或腔中的對齊，因為其由遞送狀態(tài)伸展(如圖2a中所示)。此外，曲端214可在所述導(dǎo)線的遠端末端從開口212前進時減小脈管壁或腔壁的損傷風(fēng)險。端214的彎曲可視神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的具體尺寸和/或構(gòu)造和/或治療位置處解剖學(xué)而變化。在一些實施方式中，端214還可包含輻射不透性標志物和/或一個或多個傳感器(未顯示)。端214可通過粘附、褶皺、包覆成型(over-molding)或其它合適技術(shù)附至支持結(jié)構(gòu)210的遠端末端。

所述彈性曲端214可由聚合物材料(例如，以商標pebax售賣的聚醚嵌段酰胺共聚物、熱塑性聚醚尿烷材料(以商標elasthane或pellethane售賣)或具有所需性質(zhì)的其它合適材料組成，包括選擇的硬度計。如上所述，端214可設(shè)置為提供供于所述導(dǎo)線的開口，并且希望該端本身在操作時保持所需形狀/構(gòu)造。因此，在一些實施方式中，可向所述端材料添加一種或多種其它材料以幫助改善端的形狀保持度。在一個特定實施方式中，例如，所述端材料(例如，熱塑性聚醚尿烷材料)可摻混約5-30重量％的硅氧烷，并且可采用電子束或伽馬輻照來誘導(dǎo)所述材料的交聯(lián)。在其它實施方式中，端214可由不同材料形成和/或具有不同排列。

圖4和5是分別沿圖2a的線4-4和5-5的截面端視圖。一起參考圖2a-5，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括取樣口108作為取樣元件202的部分。取樣口108可與取樣腔400液體連接，該取樣腔400沿軸116從取樣口108至手柄112近端延伸。在一些實施方式中，取樣腔400可耦合至真空148或注射器(未顯示)以促進通過取樣口108回收樣品并沿取樣腔400運輸樣品。為防止樣品污染真空148或注射器，取樣腔400可在沿負壓源入口遠端的取樣腔400的長度位置處包括單向閥或密封墊(未顯示)。在一些實施方式中，所述取樣腔400和/或取樣口區(qū)域的內(nèi)部截面區(qū)域可選擇具有貫穿取樣口108的足夠壓差。

取樣元件202還可包括閉塞構(gòu)件218(例如，順應(yīng)性、半順應(yīng)性或非順應(yīng)性氣囊、可伸展的筐、支架樣結(jié)構(gòu)等)作為閉塞元件204的部分。閉塞構(gòu)件218可設(shè)置為至少部分閉塞脈管(例如，腎動脈)或腔，其中定位有神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102。在一些實施方式中，閉塞構(gòu)件218延伸圍繞包含膨脹開口216的軸116的部分。例如，閉塞構(gòu)件218可以激光結(jié)合或通過其它合適方法分別在遠端和近端沿軸與膨脹開口216隔開的位置附至軸116的外表面。

所述膨脹開口216可連接至膨脹腔500，其沿軸116從膨脹開口216至手柄112近端延伸。對閉塞元件204和/或閉塞構(gòu)件218的控制(例如，通過膨脹/展開體積、膨脹/展開定時和/或縮小/收縮定時的控制)可以是手動或自動化的(例如，基于預(yù)設(shè)方案或算法)?；谒栝]塞(例如，完全、部分等)和/或灌注(例如，無灌注、控制灌注等)的水平和對應(yīng)于脈管或腔尺寸的輸入值(例如，由預(yù)操作熒光鏡成像測量)，或其它合適的參數(shù)或參數(shù)組(例如，壓強、流速、溫度等)，可使閉塞構(gòu)件218伸展(例如自動化伸展)成特定、所需的伸展體積和/或外直徑。在一些實施方式中，所述閉塞構(gòu)件218膨脹和/或伸展至所選導(dǎo)致脈管或腔部分堵塞的水平。部分而非完全堵塞可有利于，例如，減少或防止局部缺血，以便于在取樣和/或其它事件后補充生物液體。

在一些實施方式中，可提供一個或多個壓強傳感器224(例如，微流控制器、連續(xù)同步的壓強傳感器、壓強管等)，從而閉塞構(gòu)件218自動化地擴展至合適擴展體積而無需在膨脹前輸入脈管或腔尺寸。例如，如對于圖2c的閉塞構(gòu)件218的放大頂視圖中所示，所述閉塞構(gòu)件218可與一個或多個壓強傳感器224完全或部分貼合，所述壓強傳感器通過一根或多根有彈性的蛇形線226連通，所述蛇行線226設(shè)置為帶扣和/或適應(yīng)閉塞構(gòu)件218的伸展/膨脹和/或縮小。壓強傳感器224可通過延伸貫穿所述軸的一根或多根線(未顯示)電學(xué)耦合至手柄112和/或控制臺132。控制臺132可包含一種或多種可定制的算法，其通過連通線226檢測壓強傳感器上外露壓強升高和/或降低(例如，隨著閉塞構(gòu)件218的展開/膨脹和/或縮小)，以控制閉塞構(gòu)件218的膨脹和/或展開。此外，在一些實施方式中，所述閉塞構(gòu)件218可以不對稱形狀形成，從而當閉塞構(gòu)件218完全膨脹和/或展開時，所述脈管或腔不完全阻塞，由此允許灌注。

如圖5中所示，所述取樣腔400和膨脹腔500可以位于軸116的至少靠近腔222的對側(cè)的位置。在其它實施方式中，取樣腔400和膨脹腔500可位于支持結(jié)構(gòu)210內(nèi)。在其它實施方式中，取樣腔400、膨脹腔500和腔222可具有其它合適的形狀、尺寸和/或排列。

本文描述用于根據(jù)本技術(shù)使用系統(tǒng)100以提供實時或相對同時(例如少于30分鐘)的腎神經(jīng)調(diào)節(jié)功效反饋的方法的若干實施方式。在一個特定實施方式中，方法包括：(a)通過神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的取樣元件202在治療位點收集神經(jīng)調(diào)節(jié)前生物樣品；(b)測定該神經(jīng)調(diào)節(jié)前生物樣品中的一種或多種靶生物標志物的基線或神經(jīng)調(diào)節(jié)前水平或活性；(c)采用神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200進行神經(jīng)調(diào)節(jié)過程；(d)使閉塞構(gòu)件218展開至至少部分堵塞其中定位有治療位點的脈管或腔；(e)通過取樣元件202在治療位點處收集神經(jīng)調(diào)節(jié)后生物樣品；(f)測定一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性；和(g)將神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性做比較，以提供神經(jīng)調(diào)節(jié)功效反饋。

參考圖6a，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的血管內(nèi)遞送可包括：將導(dǎo)線600在進入位點經(jīng)皮插入脈管系統(tǒng)(例如，股動脈、臂動脈、橈動脈或腋動脈)并沿所述導(dǎo)線移動軸116和神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102(遞送狀態(tài))直至神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的至少部分到達治療位置(如圖6b所示)。在一些實施方式中，軸116和神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括腔222(圖3-5)，其設(shè)置為接收沿導(dǎo)線(over-the-wire)或快速交換構(gòu)造的導(dǎo)線600。如圖所示，軸116的近端部分114的部分可由操作者體外定位并操作(例如，通過執(zhí)行器128)以推進軸116通過有時曲折的血管內(nèi)路徑(p)并遠程操作軸116的遠端部分118。

圖像導(dǎo)引，例如，計算斷層照相(ct)、熒光鏡檢、血管內(nèi)超聲(ivus)、光學(xué)相干斷層成像術(shù)(oct)、心內(nèi)超聲心動圖(ice)或其它合適的導(dǎo)引形式或其組合，均可用于輔助臨床醫(yī)師定位并操作神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102。例如，熒光鏡檢系統(tǒng)(例如，包括平板檢測器、x射線或c形臂)可翻轉(zhuǎn)以使精確觀察并鑒定目標治療位點。在其它實施方式中，所述治療位點可在遞送治療裝置110之前，采用ivus、oct和/或能夠?qū)⒅委熚稽c與可鑒定的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)(例如，脊柱特征)相關(guān)聯(lián)的其它合適的成像定位形式和/或輻射不透性標尺(例如，位于所述患者之下或之上)來定位。此外，在一些實施方式中，圖像導(dǎo)引組成(例如，ivus、oct)可與治療裝置110整合和/或與治療裝置110并行運行以在神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102定位過程中提供圖像導(dǎo)引。例如，圖像導(dǎo)引組成(例如，ivus或oct)可耦合至治療裝置110的遠端部分，以提供接近靶位點的脈管的三維圖像，以利于神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102在目標腎血管中的定位和展開。

一旦神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102定位在治療位置，可將導(dǎo)線600至少部分引入(例如，插入)神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102或從神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102移出(例如，取出)，以將神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102轉(zhuǎn)換或移動成展開狀態(tài)。處于展開狀態(tài)時，例如，可定位神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的能量遞送元件104使其與脈管或腔的壁穩(wěn)定接觸以供能量遞送，如圖6c所示。盡管圖6c所示的實施方式顯示了展開的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102，其中僅神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200是旋向或螺旋形的，在其它實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的全部或大部分可以是旋向或螺旋形的。此外，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200、取樣元件202和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的其它部分可具有其它合適的形狀、尺寸和/或構(gòu)造(例如，彎曲、傾斜、螺旋、旋向、鋸齒形、馬利科特(malecot)形等)。

在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可在導(dǎo)引鞘(未顯示)中使用或不使用導(dǎo)線600而被遞送至治療位點。當神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102位于治療位點時，所述導(dǎo)引鞘可以至少部分取出或縮回，而神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可被轉(zhuǎn)換成展開狀態(tài)。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的至少部分可具有對應(yīng)于展開狀態(tài)的形狀記憶，而所述鞘能阻止神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102在到達治療位置之前響應(yīng)形狀記憶而展開。在其它實施方式中，軸116本身是可控制的，從而神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102無需導(dǎo)線600和/或?qū)б实膸椭纯杀贿f送至治療位點。

其它合適的神經(jīng)調(diào)節(jié)遞送構(gòu)造、展開構(gòu)造和/或展開機制可鑒于2010年10月22日提交的美國申請?zhí)?2/910,631，其標題為"apparatus,systems,andmethodsforachievingintravascular,thermally-inducedrenalneuromodulation(用于實現(xiàn)血管內(nèi)、熱誘導(dǎo)的腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的裝置、系統(tǒng)和方法)"、2011年10月25日提交的美國申請?zhí)?3/281,361，其標題為"catheterapparatuseshavingmulti-electrodearraysforrenalneuromodulationandassociatedsystemsandmethods(具有多電極陣列的用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的導(dǎo)管裝置和相關(guān)系統(tǒng)及方法)"，以及2012年5月5日提交的美國臨時申請?zhí)?1/646,218，其標題為"multi-electrodecatheterassembliesforrenalneuromodulationandassociatedsystemsandmethods(用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的多電極導(dǎo)管組件和相關(guān)系統(tǒng)及方法)"，所述文獻均通過引用全文納入本文。處于展開狀態(tài)時，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的至少部分能設(shè)置為接觸腎動脈的內(nèi)壁，從而無需重新定位即可造成完全圓周損傷。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200可設(shè)置為形成大體完全圓周但通常在治療位置節(jié)段的縱向上非圓周的損傷或系列損傷(例如，螺旋/旋向損傷或不連續(xù)損傷)。這可利于精確且有效的治療，其血管狹窄可能性低。在其它實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200可設(shè)置為在治療位置的單一縱向節(jié)段形成部分圓周損傷或完全圓周損傷。在一些實施方式中，治療元件502可設(shè)置為造成治療有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)(例如，采用超聲能量)而不接觸血管壁。

在神經(jīng)調(diào)節(jié)之前的一個或多個時間點，組件102的取樣元件202可在治療位點處或附近收集神經(jīng)調(diào)節(jié)前生物樣品，以確定一種或多種靶生物標志物的初始神經(jīng)調(diào)節(jié)前水平或活性。在一些實施方式中，所述收集的基線樣品可從取樣口108通過取樣腔400直接輸送至分析儀120(例如，當分析儀120整合進入手柄112時)。分析儀120可設(shè)置為分析神經(jīng)調(diào)節(jié)前樣品，以檢測一種或多種靶生物標志物的基線水平。在其它實施方式中，收集的基線樣品從取樣口108穿過取樣腔400被直接輸送至控制臺132，該輸送通過手柄112和控制臺132之間的連接器130和/或分開的收集連接器(未顯示)進行。如下文所述，可將所述基線水平或值與神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平相比較，以評價神經(jīng)調(diào)節(jié)的功效。當分析完成時，由分析儀120通過基線分析獲得的基線數(shù)據(jù)可由分析儀120的存儲器存儲，或在一些實施方式中，所述基線數(shù)據(jù)可傳輸(例如通過連接器130和/或無線傳輸)至控制臺132用于存儲和/或處理。此外，所述基線數(shù)據(jù)可由手柄112上的分析儀顯示器(未顯示)和/或控制臺顯示器136顯示(圖1)。在獲得基線數(shù)據(jù)后，基線樣品可從手柄112中的分析儀120移出，以防污染后續(xù)樣品。此外，在一些實施方式中，所述分析儀120可設(shè)置為分開并存儲多于一個樣品(例如，減少或消除在收集之間維修分析儀120的需要)。

所述基線值可代表神經(jīng)調(diào)節(jié)之前特定時間點處的靶生物標志物水平或活性，或其可代表神經(jīng)調(diào)節(jié)之前兩個或更多個時間點處的平均水平或活性。在一些實施方式中，所述基線值是神經(jīng)調(diào)節(jié)前即刻(即，在患者已被插管之后)的靶生物標志物的水平或活性。或者，特定靶生物標志物的基線值可以衍生自貫穿整個群體或特定亞群的該靶生物標志物的標準值。所述衍生的基線值還可被存儲于分析儀120和/或控制臺132的存儲器中。

在神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102充分定位于脈管或腔內(nèi)之后，可采用神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200有目的地組織施加能量或從組織撤銷能量，以誘導(dǎo)對腎動脈定位區(qū)域和腎叢(rp)鄰近區(qū)域的一次或多次所需的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用，所述腎叢緊密位于、鄰近或緊密接近腎動脈(ra)的血管外膜。在施加能量的過程中和/或之后，系統(tǒng)100可檢測與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的一種或多種靶生物標志物的水平或活性，并提供實時或相對同時的神經(jīng)調(diào)節(jié)功效的反饋。

在能量遞送或撤消之前、之中和/或之后，由神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102的閉塞元件204攜載的閉塞構(gòu)件218可膨脹和/或展開以至少部分阻塞治療位點近側(cè)的脈管或腔，如圖6d所示(血流方向由箭頭“bf”指示)。在閉塞構(gòu)件218膨脹和/或展開后，可激活負壓源以將神經(jīng)調(diào)節(jié)后樣品通過取樣口108和取樣腔400近端取出至治療裝置110的近端部分114(例如，手柄112)。預(yù)期治療位點上游的脈管或腔被堵塞，以分離和/或保持神經(jīng)調(diào)節(jié)導(dǎo)致的靶生物標志物釋放進入所述脈管或腔。此外，完全或部分閉塞可造成血液在閉塞構(gòu)件218遠側(cè)的脈管或腔內(nèi)匯集，這利于收集足夠的樣品大小(例如，1-5cc)用于后續(xù)分析。在一些實施方式中，足夠的樣品大小體積可以是顯著較小的(例如，少于約1cc)。例如，取樣腔400可包括體內(nèi)傳感器(如下所述)和/或測試元件(如下所述)，其可檢測少于約1cc的樣品體積中的生物標志物水平。因為平均腎動脈包含約1cc的可收集生物樣品，所以閉塞構(gòu)件218可在收集之前保持完全或部分膨脹和/或展開的狀態(tài)1-5分鐘，以允許生物樣品在腎動脈中的充分匯集?；蛘?，在一些實施方式中，樣品收集可在神經(jīng)調(diào)節(jié)過程中或之后進行，而不采用閉塞構(gòu)件218。在這些情況下，取樣元件202可在神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200的遠側(cè)，從而相對于血流在治療位點下游，由此更可能收集神經(jīng)調(diào)節(jié)所得的靶生物標志物。

在一些實施方式中，神經(jīng)調(diào)節(jié)后樣品的收集可包括：使閉塞構(gòu)件218膨脹和/或展開的重復(fù)處理，收集第一批樣品量，使閉塞構(gòu)件218部分縮小以允許灌注腎動脈，然后使閉塞構(gòu)件218重新膨脹和/或重新伸展以收集第二批樣品量?？刹捎盟鲋貜?fù)處理來收集任何所需數(shù)量的樣品量直至獲得充足的樣品體積。如上所述，閉塞構(gòu)件218的膨脹和縮小可以自動化或手動控制，以獲得所需的堵塞-灌注比。在一些實施方式中，治療元件502可設(shè)置為在治療位置輻射性地展開成展開狀態(tài)504。

圖7是根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件700的側(cè)視圖。如圖所示，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件700的取樣元件可包括取樣延伸部分702，其被設(shè)置向遠側(cè)延伸進入患者的腎k的葉間脈管iv(例如，葉間動脈(顯示)和/或葉間靜脈)。據(jù)信相較于動脈血而言，腎k組織可包含較高濃度的靶生物標志物。例如，在一些實施方式中，取樣延伸部分702可包括可滑動定位于取樣腔400中的細長管狀軸。取樣延伸部分702可在遠端部分704處具有取樣口706，其設(shè)置為定位在腎的葉間脈管iv中或至少近側(cè)。所述取樣延伸部分的近端區(qū)域(未顯示)可位于手柄112處，并可操作以使取樣延伸部分702的遠端部分704移位(例如，移向近端、移向遠端、彎曲、偏斜等)。例如，在一些實施方式中，可將所述取樣延伸部分延伸和/或縮回，同時閉塞構(gòu)件218至少部分阻塞腎動脈ra。

圖8是根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件800的側(cè)視圖。圖9是沿圖8中的線9-9的截面端視圖。一起參考圖8和9，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件102可包括位于閉塞構(gòu)件218近端的灌注入口802，位于閉塞構(gòu)件218遠端的灌注出口804，以及在灌注入口和灌注出口之間延伸的灌注腔900。在一些實施方式中，可采用增壓裝置902(推動器或泵)來使血液移動通過灌注入口穿過灌注腔，并通過灌注出口離開灌注腔。

用于將神經(jīng)調(diào)節(jié)后樣品從取樣口108輸送至分析儀120并用于分析神經(jīng)調(diào)節(jié)后的裝置、系統(tǒng)和方法可以是相同的，如上文關(guān)于基線或神經(jīng)調(diào)節(jié)前樣品所述。一旦測定神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性，與分析儀120、手柄112和/或控制臺132相關(guān)聯(lián)的處理電路即可比較神經(jīng)調(diào)節(jié)后生物標志物水平或活性和基線水平或活性，并提供實時或相對同時的反饋(例如，基于聽覺或視覺)至操作者關(guān)于神經(jīng)調(diào)節(jié)的功效。例如，用于本文公開方法的靶生物標志物可顯示響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)的水平或活性變化(例如，兩倍或更大、三倍或更大、五倍或更大，或十倍或更大的變化)。如果所述反饋指示神經(jīng)調(diào)節(jié)治療無效，即可重新激活神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200(例如，移位然后重新激活)以進行第二次神經(jīng)調(diào)節(jié)。一旦第二次神經(jīng)調(diào)節(jié)治療完成，可收集額外的神經(jīng)調(diào)節(jié)后樣品并分析以確定是否繼續(xù)治療。該過程可重復(fù)直至治療位點處獲得充分的神經(jīng)調(diào)節(jié)。

在本文公開方法的一些實施方式中，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)功效可通過檢測單一靶生物標志物的水平或活性變化來確定。在其它實施方式中，功效通過檢測兩種或更多種靶生物標志物的水平或活性變化來評價。在這些實施方式的一些中，如果各靶生物標志物顯示水平或活性變化，則將神經(jīng)調(diào)節(jié)歸類為成功。在其它實施方式中，如果靶生物標志物的閾值數(shù)或特定子集或組合顯示水平或活性變化，則將神經(jīng)調(diào)節(jié)歸類為成功。在采用兩種或更多種靶生物標志物的實施方式中，所述靶生物標志物可以全部是蛋白質(zhì)、全部是非蛋白質(zhì)，或蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)的組合。

用于本文公開方法的靶生物標志物可在預(yù)定的神經(jīng)調(diào)節(jié)后時間框內(nèi)顯示水平或活性變化。在某些實施方式中，本文提供的方法允許實時或相對同時地監(jiān)測腎神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。因此，用于本文公開方法的某些靶生物標志物可在神經(jīng)調(diào)節(jié)時或神經(jīng)調(diào)節(jié)的相對同時顯示水平或活性變化。例如，在某些實施方式中，靶生物標志物在神經(jīng)調(diào)節(jié)1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘內(nèi)顯示水平或活性變化。因此，在某些實施方式中，靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性在神經(jīng)調(diào)節(jié)過程中或神經(jīng)調(diào)節(jié)的相對同時測定(例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘內(nèi))。在一些實施方式中，在急性時間框(例如，患者仍處于插管狀態(tài)和/或麻醉狀態(tài))內(nèi)確定靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性?；蛘呋虺嗽谏窠?jīng)調(diào)節(jié)時或相對同時的水平或活性變化以外，靶生物標志物可在稍后時間點(例如，在慢性時間點)顯示水平或活性變化。例如，在某些實施方式中，靶生物標志物在神經(jīng)調(diào)節(jié)的2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、7天、14天、一個月、兩個月、四個月或一年內(nèi)顯示水平或活性變化。因此，在某些實施方式中，靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性在神經(jīng)調(diào)節(jié)后兩小時或更久(例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、7天、14天、一個月、兩個月、四個月或一年內(nèi))測定。在某些實施方式中，這些稍后時間點的靶生物標志物水平或活性變化可用于對患者對于神經(jīng)調(diào)節(jié)的響應(yīng)進行評估或分類。所得信息可用于開發(fā)用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)對特定患者或亞群是否可能有效的預(yù)測模型。

在某些實施方式中，本文提供的方法可產(chǎn)生生物反饋評分，該評分為醫(yī)師指示神經(jīng)調(diào)節(jié)過程成功的可能性。在這些實施方式中，生物反饋評分落在某個范圍可指示該過程可能成功，而評分落在該范圍外指示該處理不成功。在其它實施方式中，本文提供的方法提供對于神經(jīng)調(diào)節(jié)過程成功的二元“是或否”指示器。在這些實施方式中，靶生物標志物或靶生物標志物組的水平或活性的特定閾值增加或減少可指示神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的成功。例如，特定閾值變化可指示特定置信區(qū)間(例如，95％或更大，97％或更大，或99％或更大)時神經(jīng)調(diào)節(jié)處理成功。在評估神經(jīng)調(diào)節(jié)功效時，關(guān)于靶生物標志物的水平或活性變化的信息可與一種或多種其它參數(shù)(例如溫度或電阻)組合。例如，可基于所有參數(shù)和靶生物標志物水平或活性變化(簡單地作為參數(shù)之一)的組合來評價功效。

圖10是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件1000的另一個實施方式的正視圖。圖11是沿圖10中的線11-11的截面端視圖。一起參考圖10和11，神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件1000可包括一個或多個能量遞送元件104。一個或多個取樣口1004可沿神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件1000的支持結(jié)構(gòu)210散布于一個或多個能量遞送元件104之間。如圖11所示，控制元件1100的開口中央通道1102可用作導(dǎo)線腔和取樣腔，因此減小神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件1000的遞送外型。例如，開口中央通道1102或共享腔可從神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件1000的端214處的開口212向近端延伸。

支持結(jié)構(gòu)210和控制構(gòu)件1100可單獨分別具有一個或多個開口1004a、1004b，其可以是圓周的且軸向?qū)R并密封以在腔體內(nèi)部和中央通道1102之間形成通過路徑(例如，取樣口1004)。中央通道1102可與負壓源(未顯示)如注射器或真空液體連接，從而利于通過取樣口1004和/或遠端開口212并通過中央通道1102收集生物樣品。中央通道1102還可包括單向閥或密封墊1002以減少或防止對治療裝置110近端部分的污染。例如，在一些實施方式中，密封墊1002可以僅在處于充分水平的負壓時打開，從而樣品收集僅在貫穿神經(jīng)調(diào)節(jié)的指定時間進行。用于收集和分析生物樣品的方法可與上文參考圖1-6d所述的那些相似。

圖12是說明系統(tǒng)1200的另一個實施方式的部分示意圖，其可包括神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1202(例如，導(dǎo)管)和分開的取樣裝置1204。神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1202通常與前述治療裝置110(參考本文圖1-6d)相似。然而，神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1202在長軸116的遠端部分118處不包含取樣元件202。與治療裝置110相似，神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1202可在軸116的遠端部分118處包含神經(jīng)調(diào)節(jié)元件200。在一些實施方式中，取樣裝置1204包括取回部分1206、取樣元件202、閉塞元件204和在取回部分1206與取樣元件202和閉塞元件204之間延伸的長軸1210。在一些實施方式中，所述取樣裝置1204可不含閉塞元件204。所述長軸1210可設(shè)置為將取樣元件202和閉塞元件204定位在血管內(nèi)(例如，在腎動脈內(nèi))或在治療位置處的其它合適的體腔內(nèi)(例如，輸尿管內(nèi))。

取樣裝置1204的長軸1210可具有取樣腔(未顯示)，該取樣腔從取樣元件202的一個或多個取樣口(未顯示)延伸至收回部分1206。軸1210還可包括膨脹腔500，該膨脹腔500從閉塞元件204的一個或多個膨脹開口216延伸至軸1210的近端部分1208的出口。軸1210的近端部分1208可具有軸適配器1306(例如，魯爾適配器)(圖13a)，其設(shè)置為接收收回部分適配器1304(例如，魯爾適配器、管嘴等)(圖13a)并與收回部分適配器1304形成密封(例如，液體不透性密封、氣體不透性密封等)。圖13a說明收回部分1300的一個實施方式，其根據(jù)本技術(shù)設(shè)置。收回部分1300可以是包含中空主體1308和活塞1302的注射器?；钊?302可按箭頭a1指示延伸，以將生物樣品取回進入并回向取樣腔400近端，通過收回部分適配器1304并進入主體1308?；钊?302可以相反方向移動以排出樣品。例如，收回部分1300可與軸適配器1306分開，并用于將收集的樣品輸送至作為控制臺132的部分的分析儀120?？蓧合禄钊?302來遞送所述樣品至分析儀120。在一些實施方式中，收集的樣品可被輸送至獨立分析儀120(未顯示)。所述樣品可采用上文參考圖1-6d所述方法來分析。

圖13b說明根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的收回部分1310的另一個實施方式，其中收回部分是具有第一口1312和第二口1314的軸心。例如，第一口1312可被設(shè)置與取樣腔400連接，而第二口1314可被設(shè)置與膨脹腔連接。第一口1312還可設(shè)置為接收收回裝置(例如，注射器、真空等)(未顯示)。第二口1314可設(shè)置為接收膨脹裝置(例如，自動化空氣或液體泵)(未顯示)。

圖14說明根據(jù)本技術(shù)實施方式的神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1400和取樣裝置1402同時位于脈管內(nèi)(例如腎動脈)的另一個實施方式。圖15和16是分別沿圖14中的線15-15和16-16的截面端視圖。一起參考圖14-16，取樣裝置1402的長軸1210可在神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1400的腔222內(nèi)可移動定位，并且其中具有取樣腔1500。生物樣品可通過沿取樣裝置1402的遠端部分定位的一個或多個取樣口1404和/或取樣裝置1402的遠端末端處的開口1406收集。所述取樣裝置1402的遠端部分可相對神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1400向近端或遠端移動。在一些過程中，神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置1400可在遞送能量(例如，熱能、rf能、聲能等)至目標組織之前、之中和/或之后相對于脈管充分靜止。在一些實施方式中，取樣裝置1402的遠端部分可沿軸移動以獲得能量遞送時任何位置的樣品。

圖17是根據(jù)本技術(shù)實施方式的包括可展開構(gòu)件1702的體內(nèi)傳感系統(tǒng)1700的截面圖。構(gòu)件1702可從縮小的構(gòu)造移向展開的構(gòu)造(如圖所示)并可包括一種或多種檢測劑，其形成外表面1708的至少部分。在一些實施方式中，構(gòu)件1702是由順應(yīng)性材料(例如，硅、彈性聚合物等)制成的氣囊形式。連接器1706可使傳感器1704耦合至控制臺132。傳感器1704可設(shè)置為檢測檢測劑和感興趣的生物指示劑之間的相互作用，所述生物指示劑例如在脈管壁1710的內(nèi)表面1712上表達的生物分子、響應(yīng)治療(例如，融除)而被激活的酶等。例如，檢測劑可包括抗體，所述抗體用于標記或偶聯(lián)至分泌的或釋放的生物分子。在該方式中，生物分子可方便地被捕獲。

為遞送傳感系統(tǒng)1700，構(gòu)件1702可以處于縮小的構(gòu)造用于采用例如遞送鞘的遞送。在構(gòu)件1702處于所需位置之后，其可膨脹和/或展開成所示膨脹的展開的構(gòu)造。外表面1708可接觸壁1710的內(nèi)表面1712。當構(gòu)件1702的外表面1708對壁1710壓下時，檢測劑能夠沿壁1710捕獲指示劑(例如，生物分子、生物標志物等)?？墒箻?gòu)件1702在治療后接觸脈管壁1710至少5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘或40分鐘以允許脈管壁1710上表達所需量的生物分子。在一些實施方式中，傳感系統(tǒng)1700可在融除后數(shù)天使用。

圖18是根據(jù)本技術(shù)實施方式用于體內(nèi)分析的具有取樣組件1808的體內(nèi)傳感系統(tǒng)1800的另一個實施方式的放大部分截面圖。取樣組件1808包括可展開構(gòu)件1810、入口導(dǎo)管1816和傳感器1804。連接器1802可提供傳感器1804和控制臺132之間的通信。傳感器1804可具有一個或多個光學(xué)傳感元件、化學(xué)傳感元件、電學(xué)傳感元件等，以通過連接器1802發(fā)送信號至控制臺132。傳感器1804經(jīng)定位以分析流經(jīng)入口導(dǎo)管1816的血液，并被包含在室1806內(nèi)。

操作時，血液通過入口導(dǎo)管1816向近端流，并流入室1806。生物樣品可包括但不限于，響應(yīng)治療而分泌或釋放的生物分子，或由酶激活而表達的分子。在所示實施方式中，血液可被取回進入室1806以增加室1806中分子的濃度。在一些實施方式中，可使構(gòu)件1810接觸并與動脈壁ra表面上的生物分子相互作用，以產(chǎn)生輸出，如聯(lián)系圖17所述。在一些實施方式中，所述生物分子被存儲在室1806中用于后續(xù)檢測，以加強方案并輸出生成。

可使融除位點m定位于檢測元件或阻塞元件1814、1812之間。阻塞元件1814、1812可以是氣囊導(dǎo)管形式。例如，阻塞元件1814可以是遠端氣囊，而阻塞元件1812可以是近端氣囊。所示的生物分子可以是由脈管壁ra響應(yīng)融除而釋放或分泌的分子。入口導(dǎo)管1816延伸通過開口1812，從而在阻塞元件1814、1812之間包含的生物分子能被提取進入室1806。可使單向閥1818位于室1806和連接器1802之間。為了移出，系統(tǒng)1800可從近端移出檢測或阻塞元件1812。

在一些實施方式中，取樣組件1808包括一個或多個神經(jīng)調(diào)節(jié)組件，以進行神經(jīng)調(diào)節(jié)和患者感應(yīng)。所述感應(yīng)可在神經(jīng)調(diào)節(jié)過程之前、之中和/或之后進行。必要時，可額外進行任何次數(shù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)過程?？衫萌咏M件1808來評估治療功效。

圖19是根據(jù)本技術(shù)實施方式設(shè)置的測試元件1900的放大透視圖。測試元件1900可設(shè)置為測定靶生物標志物的水平或活性，和/或幫助測定收集的樣品中的靶生物標志物水平。測試元件1900可具有矩形截面、圓形截面和/或任何合適的形狀和/或尺寸。測試元件1900可以是相對二維的(例如，所述測試元件1900的長l、寬w或高h中至少一項小于或等于0.10mm)，或在一些實施方式中，所述測試元件是相對三維的。測試元件1900的一個或多個外表面和/或內(nèi)表面可由檢測劑和/或捕獲劑被覆和/或浸漬?？蓪⒉东@劑或檢測劑固定在表面(例如珠、樹脂)上，或測試元件1900的一個或多個表面上，和/或測試元件1900的一個或多個表面上的珠或樹脂上。合適的樹脂的示例包括，例如，疏水樹脂、陽離子/陰離子交換樹脂(例如，羧甲基、磺丙基/二乙胺)、固定的金屬親和色譜(imac)樹脂，和極性色譜樹脂(例如，硅膠)。在采用表面如珠或樹脂的那些實施方式中，所述表面上的所有捕獲劑均可對單一靶生物標志物具有特異性?；蛘撸糜诙喾N靶生物標志物的捕獲劑或檢測劑可存在于單一表面上，以允許同時檢測并分析多種靶生物標志物。

在一些實施方式中，測試元件1900可具有可穿透性(例如，可允許生物樣品流通的濾器、具有可透過性孔的格料等)，而在一些實施方式中，測試元件1900可相對不具有可穿透性但仍提供“粘性”表面，周圍的靶生物標志物能被吸引和/或附著/吸附至所述表面。圖20a是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的“捕獲”測試元件2000的實施方式的一個操作模式的代表性示意圖。如圖所示，在一些實施方式中，樣品周圍的靶生物標志物(t)可附著至被覆在捕獲測試元件2000的表面上和/或處于捕獲測試元件2000的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中的檢測劑和/或捕獲劑(共同標記dc)。圖20b是根據(jù)本技術(shù)設(shè)置的“標記”測試元件2002的實施方式的另一個操作模式的代表性示意圖。如圖所示，在一些實施方式中，被覆在標記測試元件2002的表面上和/或處于標記測試元件2002基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)中的檢測劑和/或捕獲劑(dc)可結(jié)合至或粘附至經(jīng)過的和/或附近的靶生物標志物(t)，從而與標記測試元件2002分開。然后，試劑dc由結(jié)合的靶生物標志物(t)攜載，并能夠同樣地在對于收集的樣品的后續(xù)分析過程中被鑒定。在這些或其它實施方式中，還可分析標記測試元件2002以測定靶生物標志物水平或活性。可在神經(jīng)調(diào)節(jié)過程中采用具有不同檢測劑和/或捕獲劑的不同測試元件，以評估不同的靶生物標志物。

圖21顯示根據(jù)本技術(shù)另一個實施方式設(shè)置的測試元件2100，其可設(shè)置為提供視覺指示，以指示靶生物標志物水平或活性和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。例如，測試元件2100a具有最小量的生物分子或生物標志物覆蓋率2102a指示相對低水平的生物分子或生物標志物。例如，測試元件2100b，具有充足量的生物分子或生物標志物覆蓋率2102b指示相對高水平的生物分子或生物標志物。在一些實施方式中，測試元件2100c可以是陰性對照。提供視覺指示的測試元件可以可移動地位于動態(tài)流區(qū)域內(nèi)(例如，位于軸116的取樣腔400)內(nèi)和/或位于具有控制體積的收集的樣品內(nèi)(例如，位于手柄112中的容器內(nèi)，位于控制臺132中的容器內(nèi)，位于獨立容器內(nèi)，位于手柄112或控制臺132中的分析儀內(nèi)，位于獨立分析儀120內(nèi)等)。在暴露至樣品后，測試元件2100可與收集的樣品分離以供視覺檢測和分析，可與收集的樣品分離以供在單獨裝置中分析，和/或保留在收集的樣品中用于分析。

在一些實施方式中，如圖22a-22d中所示，上述任何測試元件可用于軸116的取樣腔400中(圖22a)，而在一些實施方式中，所述測試元件可與分析儀120聯(lián)用(例如，在手柄112(圖22b)，和/或控制臺132(圖22c)、獨立分析儀2200(圖22d)中，等)，以測定樣品中靶生物標志物的水平或活性。在暴露至樣品后，所述測試元件1900可與收集的樣品分開以供在獨立裝置中分析和/或保留在收集的樣品中用于分析。

圖23是根據(jù)本技術(shù)實施方式的測試元件組件2300的部分的截面圖。測試元件組件2300包括一個或多個測試元件2304、體外手柄(未顯示)和在所述手柄和所述測試元件2304之間延伸的桿2306。測試元件組件2300可以被可滑動地定位在治療裝置的取樣腔400中(示意性地示于圖23，出于示意目的)。可操作組件2300的手柄(未顯示)，以沿取樣腔400向遠端和近端移動桿2306和/或測試元件2304。取樣腔400還可包括單向閥790或密封元件，其允許樣品通過所述取樣腔的遠端開口2302進入(但不是移出)。因此，所述單向閥防止與測試元件2304整合的檢測劑和/或捕獲劑進入血流。

在操作中，可向取樣腔400施加真空或其它負壓源，以造成生物樣品通過開口2302和單向閥790向近端被吸出，并與測試元件2304接觸或接近測試元件2304(例如，捕獲測試元件2000和/或標記測試元件2002)。一旦暴露至樣品，測試元件組件2300可以：(a)通過取樣腔400向近端取出，以移出并視覺檢查測試元件2304(例如，帶有視覺指示的測試元件)和/或(b)從近端取出，以移出并輸送至單獨分析儀，供于在所述單獨分析儀上進行分析。在移出測試元件2304的過程中，可將軸116保持定位在患者的脈管(例如，腎動脈)內(nèi)，或在其它實施方式中，軸116可與測試元件組件2300同時移出。所用的測試元件2304可用新鮮測試元件和/或測試元件組件2300替代，而軸116保持定位在患者的腎動脈內(nèi)。在一些實施方式中，采用標記測試元件，所標記的生物樣品可通過取樣腔400向近端取出(在暴露至所述標記測試元件之后)至體外位置。經(jīng)標記樣品的分析可類似于上文參考圖1-6d所述那樣。

如圖23和24一同所示，與測試元件組件2300一起使用的測試元件2304可具有任何合適的形狀、尺寸和/或方向，以捕獲和/或標記經(jīng)過的和/或附近的樣品。例如，在圖23中，測試元件2304的外截面積大約等于或稍大于取樣腔400的內(nèi)截面積。圖24中的測試元件2304可具有相對短的軸長度。圖24顯示具有相對長的軸長度和小于取樣腔400的外截面積的測試元件2304，從而測試元件2304表面和取樣腔400的內(nèi)表面之間存在空間。測試元件2304通?？梢允前逍?圖24)、圓筒形(圖23)或供于與通過和/或附近的樣品接觸的任何合適形狀。

圖25顯示根據(jù)本技術(shù)另一實施方式設(shè)置的測試元件組件2500，其可包括位于沿桿2508和/或取樣腔400的不同位置處的多于一個測試元件，如圖所示。在一些情況中，多種測試元件可彼此隔開，以允許血液順序流通所述測試元件。第一測試元件2502和第二測試元件2504可同時暴露至樣品，而在一些實施方式中，測試元件組件2500可包括屏蔽元件2506，該屏蔽元件2506設(shè)置為選擇性地暴露全部或部分個體測試元件。例如，測試元件組件2500可具有供于第一樣品的第一測試元件2502和供于第二樣品的第二測試元件2504。如圖25中所示，第二測試元件2504可位于屏蔽元件2506內(nèi)，從而移動通過取樣腔400的樣品可與第一測試元件2502接觸但不與第二測試元件2504接觸(例如，以測定第一檢測，以測定神經(jīng)調(diào)節(jié)前靶生物標志物水平等)。隨后，可將屏蔽元件2506向近端移動(見箭頭a2)以使第二測試元件2504暴露至附近的樣品(例如，以測定第二檢測，以測定神經(jīng)調(diào)節(jié)后生物標志物水平等)。在一些實施方式中，第一測試元件2502可獨立于第二測試元件2504而從取樣腔400移出，而在其它實施方式中，第一測試元件2502和第二測試元件2504可同時移出。此外，第一測試元件2502和第二測試元件2504可沿相同桿或一個或多個分開的桿(未顯示)定位。

在一些實施方式中，測試元件和/或測試元件組件可用于體內(nèi)生物標志物分析。例如，測試元件組件可具有傳感器(未顯示)，其可測定靶生物標志物是否已偶聯(lián)至測試元件，該測定基于例如比色信號、熒光、能量變化(例如，熱轉(zhuǎn)移)、電刺激等的至少部分。所述傳感器(未顯示)可通過連接器130(例如經(jīng)焊接、焊補、彎皺和/或其它方式連接至軸116的信號線)向控制臺132發(fā)送信號。連接器130可延伸通過治療裝置110的近端部分114上方的軸116，其中其可以合適于神經(jīng)刺激的信號處理裝置形式被可操作地連接至控制臺132。例如，控制臺132可包括nim-response^tm神經(jīng)完整監(jiān)測器("nim")(可獲自佛羅里達州杰克遜維爾的美敦力施美德公司(medronicxomed))。在其它實施方式中，連接器130包括一根或多根光纖，其從傳感器(未顯示)和/或與檢測劑相互作用的生物分子發(fā)送輸出/信號至控制臺132。

在其它實施方式中，所述測試元件組件可具有多層結(jié)構(gòu)。各層可具有不同檢測劑以標記不同生物分子。在其它實施方式中，所述測試元件組件具有單層結(jié)構(gòu)?？稍龃蠡驕p小沿軸116的縱軸方向的測試元件的長度以控制所述樣品與所述測試元件接觸的時間長短。

參考圖26a和26b，在一些實施方式中，測試元件2600可包括檢測零件2602(例如，孔、傳感器、儲蓄器等)的陣列。如圖26b中所示，基質(zhì)2604可具有彈性以彎曲并嵌合進入相對小的腔，但保持足夠大的表面積供于檢測零件2602。在一些實施方式中，檢測零件2602可包括含有一種或多種檢測劑和/或捕獲劑(例如，標記物)的儲蓄器?？墒褂萌魏魏线m數(shù)量的檢測零件2602和圖案及構(gòu)造。

在一些實施方式中，所述測試元件組件的一個或多個測試元件可彼此疊放以遞送一系列標記物至其中通過和/或附近的樣品，和/或使個體測試元件的選擇區(qū)域暴露至附近樣品。例如，如圖27a和27b所示，測試元件組件2700可具有第一測試元件2600a和第二測試元件2600b。當允許樣品流入取樣腔400時，僅第一測試元件2600a上的檢測零件2602a將被暴露至所述樣品。第一測試元件2600a可獨立于第二測試元件2600b從取樣腔400移出，由此使第二測試元件2600b的先前被覆的檢測零件2602b暴露。例如，第一測試元件2600a可用于測定基線或神經(jīng)調(diào)節(jié)前生物標志物水平，而第二測試元件2600b可用于測定神經(jīng)調(diào)節(jié)后生物標志物水平。

iii.用于監(jiān)測神經(jīng)調(diào)節(jié)的方法的選擇示例

如上所述，本技術(shù)涉及通過檢測與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的一種或多種靶生物標志物的水平或活性變化來監(jiān)測神經(jīng)調(diào)節(jié)功效的方法和過程的多種實施方式。與多種傳統(tǒng)方法不同，預(yù)計本文公開的方法允許實時或相對同時地監(jiān)測神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。本文還提供通過檢測與神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的一種或多種靶生物標志物的水平或活性變化來監(jiān)測非腎神經(jīng)調(diào)節(jié)功效的方法和過程。下文所述的方法和技術(shù)可采用參考圖1-27b的上述系統(tǒng)之一或其它合適系統(tǒng)來進行。

如前所述，本文公開的方法可用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)過程是否成功，即，所述過程是否導(dǎo)致一條或多條靶神經(jīng)的部分或完全失能或有效干擾。例如，在某些實施方式中，這些方法包括(a)測定一種或多種靶生物標志物的基線水平或活性；(b)進行神經(jīng)調(diào)節(jié)過程；(c)測定所述一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性；和(d)將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性做比較，其中如果神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性具有顯著差異，則將神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。在某些實施方式中，水平或活性的顯著差異指1％或更大的差異，例如2％或更大、3％或更大、4％或更大、5％或更大、10％或更大、20％或更大，或50％或更大的差異。在其它實施方式中，水平或活性的顯著差異指，2倍或更大的差異，例如3倍或更大、4倍或更大，或5倍或更大的差異。

在其它實施方式中，這些方法包括(a)進行神經(jīng)調(diào)節(jié)過程；(b)測定一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性；和(c)將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與預(yù)定的閾值水平或活性做比較，其中若神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性高于預(yù)定閾值水平或活性，則將該神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。而在其它實施方式中，這些方法包括(a)進行神經(jīng)調(diào)節(jié)過程；(b)測定一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性；和(c)將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與預(yù)定水平或活性范圍做比較，其中若神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性落在預(yù)定的水平或活性范圍內(nèi)，則將該神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。在某些實施方式中，測定急性時間框(例如去神經(jīng)后的30分鐘或更短時間)內(nèi)的神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性，由此允許在對象仍處于插管狀態(tài)時評估神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。然而，在其它實施方式中，可在慢性時間框(例如，在去神經(jīng)之后數(shù)小時、數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月)中檢測神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性。

在某些實施方式中，本文提供的方法包括(a)測定一種或多種靶生物標志物的基線水平或活性，(b)通過神經(jīng)調(diào)節(jié)組件至少部分抑制對象腎神經(jīng)中的交感神經(jīng)活性(如下文詳述)，(c)測定所述一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性，和(d)將神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性做比較，其中若神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性具有顯著差異，則將該神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。

本文還描述了根據(jù)本技術(shù)測定患者中的生物標志物活性的方法的若干實施方式。在某些這些實施方式中，這些方法包括(a)將導(dǎo)管的能量遞送元件經(jīng)腔定位(transluminallypositioning)在患者靶血管內(nèi)鄰近靶神經(jīng)纖維處，(b)通過所述能量遞送元件至少部分融除靶神經(jīng)纖維，(c)在所述導(dǎo)管的捕獲隔室中捕獲多數(shù)的至少一種生物標志物類型，其中所述生物標志物因融除處理而分泌，(d)隔離所述捕獲隔室中的所述多數(shù)的至少一種生物標志物類型，以濃縮所述生物標志物，(e)使所述生物標志物結(jié)合至所述捕獲隔室的內(nèi)表面上安排的至少一種固定的捕獲劑，和(f)檢測所述生物標志物的濃度，其中所述濃度至少部分對應(yīng)于靶神經(jīng)纖維的融除程度。與本文公開方法聯(lián)用的一種或多種靶生物標志物可以是在以所需方式神經(jīng)調(diào)節(jié)之后顯示水平或活性的定量和可檢測變化的任何生物分子。在某系實施方式中，靶生物標志物可以是蛋白質(zhì)或其片段。在這些實施方式中，蛋白質(zhì)水平的變化可指表達(如通過mrna或蛋白質(zhì)水平檢測)或分泌變化。在其它實施方式中，靶生物標志物可以是小分子、肽或其它非蛋白質(zhì)化合物。某些實施方式中提供包含用于本文公開方法的一種或多種靶生物標志物的組合物和試劑盒。

在采用蛋白質(zhì)靶生物標志物的那些實施方式中，所述靶生物標志物可以是表示細胞死亡、凋亡、代謝調(diào)結(jié)、氧化應(yīng)激或神經(jīng)-內(nèi)皮相互作用通路的一種或多種蛋白質(zhì)，或者神經(jīng)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)、神經(jīng)元再生、內(nèi)皮血管舒張或血管收縮、傳出和傳入交感活性調(diào)節(jié)或兒茶酚胺生成調(diào)節(jié)中涉及的蛋白質(zhì)?？勺鳛榘猩飿酥疚锉疚墓_方法聯(lián)用的蛋白質(zhì)的特定種類包括但不限于：內(nèi)皮縮血管肽、神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管收縮蛋白、細胞表面受體、熱激蛋白或經(jīng)修飾的熱激蛋白、分泌的炎性細胞因子或趨化因子，以及來自腎-血管收縮素系統(tǒng)的蛋白質(zhì)。用于本發(fā)明方法的蛋白質(zhì)靶生物標志物可以是細胞表面蛋白、分泌的蛋白質(zhì)或胞內(nèi)蛋白。在某些這些實施方式中，所述蛋白質(zhì)可以是血管壁上表達的細胞表面受體、顯示融除后分泌水平升高或降低的分泌蛋白質(zhì)，和/或顯示融除后活性增大或減小的酶(參見，例如圖28)。

如前所述，在采用非蛋白質(zhì)靶生物標志物的那些實施方式中，所述靶生物標志物可以是小分子，例如兒茶酚胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)(尤其是與交感神經(jīng)活性相關(guān)聯(lián)的那些)例如ne、npy、腎上腺素或多巴胺、分泌的激素或其它可溶性內(nèi)分泌分子或分泌的代謝物或細胞碎片。

在本文公開方法的某些實施方式中，在神經(jīng)調(diào)節(jié)位點處或附近(例如，在融除位點處或附近)出現(xiàn)靶生物標志物水平或活性變化。在這些實施方式中，可檢測神經(jīng)調(diào)節(jié)位點處或附近的變化，或來自神經(jīng)調(diào)節(jié)位點處或附近獲得的生物樣品中的變化。例如，當在腎處或附近(例如，在腎動脈內(nèi))進行神經(jīng)調(diào)節(jié)時，可檢測從該腎處或附近獲得的生物樣品中的靶生物標志物水平或活性變化。本文所用的“生物樣品”可指可能包含一種或多種靶生物標志物的任何體液(例如，血液、血漿、尿液等)或組織。因此，從所述腎處或附近獲得的生物學(xué)樣品可以是來自腎動脈、深靜脈或腎臟系統(tǒng)中他處的血液或組織。與腎神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的靶生物標志物可顯示任何或全部這些位置處的表達或活性變化?；蛘呋虺植靠蓹z測的水平或活性變化以外，在某些實施方式中，所述靶生物標志物可顯示遠離所述神經(jīng)調(diào)節(jié)位點的位置處的水平或活性變化。在這些實施方式中，靶生物標志物收集可全身性地進行，例如通過收集血液或尿液樣品。在某些實施方式中，局部靶生物標志物收集可優(yōu)于全身性收集，因為這相較于全身性收集而言提供靶生物標志物的較高濃度并且可允許更快速或準確的結(jié)果。在其它實施方式中，在局部收集和全身性收集之間沒有優(yōu)先選擇，或優(yōu)選全身性收集(例如由于便于收集)。

用于本文公開方法的靶生物標志物可顯示與神經(jīng)融除相關(guān)的水平或活性變化，和/或ne水平(例如腎中的神經(jīng)融除和/或ne水平)的變化。在某些實施方式中，靶生物標志物的水平或活性變化可能是神經(jīng)調(diào)節(jié)的直接結(jié)果(例如，直接響應(yīng)神經(jīng)元損傷)。在某些實施方式中，靶生物標志物可顯示因血管-神經(jīng)元相互作用(例如參見圖29)所致的活性或水平變化。例如，靶生物標志物可以是基于內(nèi)皮的靶生物標志物、血管收縮劑、血管舒張劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、兒茶酚胺或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如atp、神經(jīng)遞質(zhì)的血管響應(yīng)劑，或顯示作為神經(jīng)調(diào)節(jié)的直接結(jié)果的水平升高或降低的鈣。靶生物標志物水平或活性的變化可指示作為軸突損傷、軸突應(yīng)激或軸突切除(axotectomy)結(jié)果的物質(zhì)例如小分子(如鈣)或神經(jīng)遞質(zhì)的突觸排出。例如，交感去神經(jīng)可導(dǎo)致排出腎中突觸末端處存儲的ne、npy或多巴胺，導(dǎo)致可從腎動脈或靜脈血液或他處(如全身血液或尿液)收集并檢測的激增物。在其它實施方式中，靶生物標志物的水平或活性變化可以是對神經(jīng)調(diào)節(jié)過程(例如，參見圖30)的間接/替代反應(yīng)。例如，靶生物標志物可以是蛋白質(zhì)，例如炎性或抗炎性通路、熱激反應(yīng)通路，或應(yīng)激反應(yīng)通路的蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)顯示響應(yīng)rf暴露或融除位點處或附近的溫度變化而水平或活性變化。

在本文公開方法的某些實施方式中，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)功效可通過檢測單一靶生物標志物的水平或活性變化來監(jiān)測。在其它實施方式中，功效通過檢測兩種或更多種靶生物標志物的水平或活性變化來監(jiān)測。在這些實施方式的某些中，如果各靶生物標志物顯示水平或活性變化，則將神經(jīng)調(diào)節(jié)歸類為成功。在其它實施方式中，如果靶生物標志物的閾值數(shù)或特定子集或組合顯示水平或活性變化，則將神經(jīng)調(diào)節(jié)歸類為成功。在采用兩種或更多種靶生物標志物的那些實施方式中，所述靶生物標志物可以全部是蛋白質(zhì)、全部是非蛋白質(zhì)，或蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)的組合。

在本文公開方法的某些實施方式中，靶生物標志物的基線水平或活性源自經(jīng)歷神經(jīng)調(diào)節(jié)的對象。例如，可檢測神經(jīng)調(diào)節(jié)前的一個或多個時間點的對象中的靶生物標志物水平或活性。所述基線值可代表神經(jīng)調(diào)節(jié)之前特定時間點處的靶生物標志物水平或活性，或其可代表神經(jīng)調(diào)節(jié)之前兩個或更多個時間點處的平均水平或活性。在某些優(yōu)選實施方式中，所述基線值基于神經(jīng)調(diào)節(jié)前即刻(即，在對象已被插管之后)的靶生物標志物的水平或活性?；蛘撸囟ò猩飿酥疚锏幕€值可以衍生自貫穿整個群體或特定亞群的該靶生物標志物的標準值。在某些實施方式中，靶生物標志物的基線水平或活性采用與后續(xù)用于測定該靶生物標志物神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性的相同方法測定。在某些實施方式中，靶生物標志物水平或活性的變化基于基線水平或活性和神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性之間的差異來計算。例如，靶生物標志物表達水平的差異(δ)可以是神經(jīng)調(diào)節(jié)前和神經(jīng)調(diào)節(jié)后特定時間點的靶生物標志物表達之間的差異。

用于本文公開方法的靶生物標志物可顯示響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)的水平或活性的兩倍或更大變化。例如，靶生物標志物可為顯示神經(jīng)調(diào)節(jié)后的兩倍或更大表達或分泌變化的蛋白。在這些實施方式的某些中，靶生物標志物顯示響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)的水平或活性的三倍或更大、五倍或更大，或十倍或更大的變化。

在某些實施方式中，用于本文公開方法的靶生物標志物在預(yù)定的神經(jīng)調(diào)節(jié)后時間框內(nèi)顯示水平或活性變化。在某些實施方式中，本文提供的方法允許實時或相對同時地監(jiān)測神經(jīng)調(diào)節(jié)功效。因此，用于本文公開方法的某些靶生物標志物可在神經(jīng)調(diào)節(jié)時或神經(jīng)調(diào)節(jié)的相對同時顯示水平或活性變化。例如，在某些實施方式中，靶生物標志物在神經(jīng)調(diào)節(jié)1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘內(nèi)顯示水平或活性變化。因此，在某些實施方式中，靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性在神經(jīng)調(diào)節(jié)過程中或神經(jīng)調(diào)節(jié)的相對同時測定(即，神經(jīng)調(diào)節(jié)1分鐘、2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘內(nèi))。在優(yōu)選實施方式中，在急性時間框(即，患者仍處于插管狀態(tài)和/或麻醉狀態(tài))內(nèi)確定靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性?；蛘呋虺嗽谏窠?jīng)調(diào)節(jié)時或相對同時的水平或活性變化以外，靶生物標志物可在稍后時間點(例如，在慢性時間點)顯示水平或活性變化。例如，在某些實施方式中，靶生物標志物在神經(jīng)調(diào)節(jié)的2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、7天、14天、一個月、兩個月、四個月或一年內(nèi)顯示水平或活性變化。因此，在某些實施方式中，靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性在神經(jīng)調(diào)節(jié)后兩小時或更久(即，神經(jīng)調(diào)節(jié)2小時、4小時、6小時、8小時、12小時、24小時、48小時、72小時、7天、14天、一個月、兩個月、四個月或一年內(nèi))測定。在某些實施方式中，這些稍后時間點的靶生物標志物水平或活性變化可用于對患者對于神經(jīng)調(diào)節(jié)的響應(yīng)進行評估或分類。所得信息可用于開發(fā)用于確定神經(jīng)調(diào)節(jié)對特定患者或亞群是否可能有效的預(yù)測模型。

本文公開方法可用于監(jiān)測采用不同合適技術(shù)進行的神經(jīng)調(diào)節(jié)的功效。如上所述，例如，可在治療過程中于一個或多個合適治療位置處經(jīng)電學(xué)誘導(dǎo)、熱誘導(dǎo)、化學(xué)誘導(dǎo)或以其它合適方式或多種方式組合誘導(dǎo)神經(jīng)調(diào)節(jié)。例如，神經(jīng)調(diào)節(jié)可通過：遞送單極或雙極無線電頻率(rf)能量、微波能量、激光或光能、磁、超聲能量(例如，血管內(nèi)遞送超聲、體外超聲、高頻超聲(hifu))、直接熱能和/或冷凍治療能量至治療位置處的目標組織來誘導(dǎo)治療位置處的一種或多種所需作用。治療位置可以是神經(jīng)調(diào)節(jié)的一根或多根神經(jīng)近側(cè)的位置。在一些實施方式中，所述治療位置在脈管或其它體腔內(nèi)或附近。例如，用于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的治療位置可在腎動脈處或附近。在某些實施方式中，靶生物標志物的鑒定可視所用神經(jīng)調(diào)節(jié)方法而不同。例如，采用rf能量的神經(jīng)調(diào)節(jié)可導(dǎo)致與冷凍治療不同組的靶生物標志物水平或活性變化。在其它實施方式中，特定靶生物標志物或靶生物標志物的組可以有效于監(jiān)測貫穿神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)范圍的功效。

在某些實施方式中，可在直接或間接受益于神經(jīng)調(diào)節(jié)的共同患病率的預(yù)后中利用靶生物標志物水平或活性變化。在其它實施方式中，靶生物標志物水平或活性的變化可用于預(yù)測對象對神經(jīng)調(diào)節(jié)的反應(yīng)。

對基線和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性的測定可采用任何先前已知的方法和/或本文公開的方法進行。在一些實施方式中，例如，對靶生物標志物水平或活性的測定采用產(chǎn)生神經(jīng)調(diào)節(jié)后急性時間框中結(jié)果的檢測方法。當靶生物標志物是分泌型或細胞表面生物分子時，對靶生物標志物水平或活性的測定可采用一種或多種捕獲劑或檢測劑。當靶生物標志物是胞內(nèi)生物分子時，對靶生物標志物水平或活性的測定可采用成像技術(shù)/分光鏡檢技術(shù)，其允許以非侵入方式評估水平或活性。在其它實施方式中，胞內(nèi)靶生物標志物的水平或活性可能需要組織取樣。

在某些實施方式中，對基線或神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平的測定可采用如下物質(zhì)進行：與該靶生物標志物特異性結(jié)合的一種或多種捕獲劑，例如抗體或其表位結(jié)合片段(參見，例如圖31；標記的抗體結(jié)合動脈壁(上圖)或分泌的(下圖)靶生物標志物)、該靶生物標志物的配體、以該靶生物標志物作為配體的受體、與編碼該靶生物標志物的mrna序列互補的核酸，或與靶生物標志物特異性結(jié)合的任何其它試劑。在這些實施方式中，基于與捕獲劑的結(jié)合來檢測靶生物標志物。

靶生物標志物的跡象或神經(jīng)調(diào)節(jié)后活性的測定可采用具有與該靶生物標志物相互作用的功能的檢測劑進行，所述檢測劑例如，該靶生物標志物的底物或以該靶生物標志物作為底物的酶或催化抗體(例如，參見圖31；剪刀代表能夠切割靶生物標志物的酶促檢測劑)。在這些實施方式中，基于特定功能(例如，底物轉(zhuǎn)化)的存在檢測靶生物標志物活性?；蛘撸猩飿酥疚锘钚缘臏y定可采用對該靶生物標志物的酶促產(chǎn)物或副產(chǎn)物具有特異性的捕獲劑進行。

用于測定靶生物標志物的活性的捕獲劑或檢測劑可以是溶液形式，或其可固定在表面上如珠、樹脂，或神經(jīng)調(diào)節(jié)或其它治療裝置、其組成或分開的捕獲裝置的一個或多個表面上。合適的樹脂的示例包括，例如，疏水樹脂、陽離子/陰離子交換樹脂(例如，羧甲基、磺丙基/二乙胺)、固定的金屬親和色譜(imac)樹脂，和極性色譜樹脂(例如，硅膠)。在采用表面如珠或樹脂的那些實施方式中，所述表面上的所有捕獲劑均可對單一靶生物標志物具有特異性?；蛘撸糜诙喾N靶生物標志物的捕獲劑或檢測劑可存在于單一表面上，以允許同時檢測并分析多種靶生物標志物。在其中捕獲劑或檢測劑固定在治療裝置、其組成或分開的捕獲裝置的一個或多個表面上的那些實施方式中，所述捕獲劑或檢測劑可以在所述裝置的外側(cè)，即，與動脈血液或動脈壁直接接觸。在其它實施方式中，所述捕獲劑或檢測劑可在內(nèi)表面上，例如導(dǎo)管或捕獲隔室的內(nèi)部。

在某些實施方式中，靶生物標志物與捕獲劑的結(jié)合和/或靶生物標志物與檢測劑的相互作用導(dǎo)致可定量的信號。該可定量的信號可以是，例如，比色信號、熒光信號、熱信號、能量信號或電信號。在某些實施方式中，該信號可被轉(zhuǎn)換成外部視覺輸出裝置(例如，參見圖32)。在某些實施方式中，捕獲劑或檢測劑可帶標記，例如帶有酶或放射性標記。捕獲劑或檢測劑可以是第二捕獲劑(例如經(jīng)標記的抗體)的結(jié)合底物。

在某些實施方式中，靶生物標志物與捕獲劑的結(jié)合導(dǎo)致可被轉(zhuǎn)換至外部監(jiān)測裝置的信號。例如，靶生物標志物與捕獲劑或檢測劑的結(jié)合可采用高靈敏度熒光技術(shù)檢測，所述高靈敏度熒光技術(shù)例如能量共振轉(zhuǎn)移法(例如，福斯特(forster)能量共振轉(zhuǎn)移、生物發(fā)光能量共振轉(zhuǎn)移，或表面等離子能量共振轉(zhuǎn)移)。圖33說明基于靶生物標志物與親和配體捕獲劑(例如，抗體、肽、小分子藥物或抑制劑)的結(jié)合產(chǎn)生信號的量子點實施方式。量子點是納米級的半導(dǎo)體晶體，其在用合適頻率的光激發(fā)后發(fā)出熒光(例如，參見xingnatprotoc2:1152(2007))。發(fā)出的光通過納米晶體尺寸和從近紅外至紫外范圍的激發(fā)頻率調(diào)諧。已經(jīng)證明采用近紅外的輻射在動物中通過皮膚的動態(tài)可視化。在本文公開方法的某些實施方式中，對基線和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性的測定采用任何基于免疫測定的方法進行。例如，靶生物標志物水平可采用電化學(xué)免疫傳感器(例如，參見圖34)來測定，其提供濃度依賴性信號(參見，例如，centibioanalysis1:1271(2009)；ruslinganalyst135:2496(2010))。用于基于免疫測定來測定靶生物標志物水平或活性的抗體可以帶標記或不帶標記。

在一些實施方式中，對于基線和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性的測定可在體內(nèi)進行。例如，所述測定可采用與用于進行神經(jīng)調(diào)節(jié)相同的裝置或附至治療裝置的組成進行?；蛘?，對于靶生物標志物水平或活性的測定可采用分開的裝置進行。在這些實施方式的某些中，可通過與遞送治療裝置所用相同的導(dǎo)管將所述分開的裝置遞送至神經(jīng)調(diào)節(jié)位點。然而，在其它實施方式中，離體進行對于基線和/或神經(jīng)調(diào)節(jié)后靶生物標志物水平或活性的測定。

在一些實施方式中，靶生物標志物和捕獲劑或檢測劑之間的相互作用在神經(jīng)調(diào)節(jié)位點處或附近(例如，在腎動脈附近)發(fā)生。在這些實施方式的某些中，靶生物標志物在血流中或在動脈壁表面處與捕獲劑或檢測劑結(jié)合。在這些實施方式中，捕獲劑或檢測劑可以在溶液中(即，在血流中)或被固定至與血流和/或動脈壁接觸的表面。例如，其中整合有捕獲劑或檢測劑的裝置或其組成可以是被覆有一種或多種檢測分子的氣囊，其膨脹以接觸融除的動脈壁(例如，參見圖35，下圖)。捕獲的靶生物標志物可在體內(nèi)被檢測，或所述基于氣囊的裝置可被移出以供靶生物標志物的離體檢測。

然而，在其它實施方式中，靶生物標志物和捕獲劑或檢測劑之間的相互作用可在遠離神經(jīng)調(diào)節(jié)位點處發(fā)生。例如，可將靶生物標志物從神經(jīng)調(diào)節(jié)位點移出，然后隔離在捕獲隔室中(例如，參見圖35，上圖)。在采用捕獲隔室的那些實施方式中，所述捕獲隔室可在體內(nèi)或離體定位。在這些實施方式的某些中，所述捕獲隔室可在初始時位于體內(nèi)，然后從身體移出供于分析(即，在與捕獲劑或檢測劑接觸之前從身體移出)。在某些實施方式中，可使靶生物標志物與捕獲隔室內(nèi)的捕獲劑或檢測劑接觸。在其它實施方式中，與捕獲劑或檢測劑的接觸可在將生物樣品從捕獲隔室移出后發(fā)生。在某些實施方式中，可在與捕獲劑或檢測劑接觸之前或同時濃縮靶生物標志物。在采用捕獲隔室的那些實施方式中，濃縮可在捕獲隔室中進行，或在生物樣品從捕獲隔室移出后進行。在某些實施方式中，靶生物標志物的濃縮可采用整合在捕獲裝置或捕獲隔室內(nèi)的一個或多個濾器進行。例如，可選用位于捕獲隔室遠端末端的第一濾器，從而其允許靶生物標志物通過進入捕獲隔室但防止其它生物標志物通過?？蛇x用位于捕獲部分近端末端的第二濾器，從而其防止靶生物標志物通過離開捕獲隔室但允許血液流出該捕獲隔室。通過采用一個或多個濾器，靶生物標志物可在捕獲隔室中被濃縮?；蛘呋虺捎脼V器以外，可采取一個或多個其它步驟來濃縮捕獲隔室中或從該捕獲隔室移出后的靶生物標志物。例如，靶生物標志物可采用珠來濃縮。

靶生物標志物檢測方法和裝置的示例性的實施方式示于圖36。在該實施方式中，采用基于導(dǎo)管的捕獲裝置從融除位點附近處捕獲包含分泌的靶生物標志物a和b的血液樣品(圖36a)，這將在下文中更詳細地描述。該捕獲步驟導(dǎo)致將所述靶生物標志物隔離在捕獲隔室中，其中所述生物標志物被濃縮。所述靶生物標志物與固定在所上升捕獲隔室的內(nèi)表面上的一種或多種捕獲試劑結(jié)合(圖36b)。所述靶生物標志物與固定的捕獲劑的結(jié)合導(dǎo)致信號，該信號通過輸出生成器被轉(zhuǎn)導(dǎo)至離體裝置(圖36c)。用于進行這些和其它實施方式的此類裝置的示例參考圖1-27b在上文中有更詳細的描述。

在某些實施方式中，本文提供的方法可產(chǎn)生生物反饋評分，該評分為操作者指示神經(jīng)調(diào)節(jié)過程成功的可能性。例如，生物反饋評分落在某個范圍可指示該處理可能成功，而評分落在該范圍外指示該處理不成功(例如，參見圖37)。在其它實施方式中，本文提供的方法提供對于神經(jīng)調(diào)節(jié)過程成功的二元“是或否”指示器。在這些實施方式中，靶生物標志物或靶生物標志物組的水平或活性的特定閾值增加或減少指示神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的成功。在這些實施方式的某些中，特定閾值變化指示神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的成功的特定置信區(qū)間(例如，95％或更大，97％或更大，或99％或更大)。在一些實施方式中，在評估神經(jīng)調(diào)節(jié)功效時，關(guān)于靶生物標志物的水平或活性變化的信息可與一種或多種其它參數(shù)(例如溫度、神經(jīng)信號數(shù)據(jù)或電阻)組合。此外，可基于所有參數(shù)和靶生物標志物水平或活性變化(簡單地作為參數(shù)之一)的組合來評價功效。

例如，如下文實施例1中所述，于體內(nèi)篩選一組候選蛋白質(zhì)靶生物標志物，以鑒定在融除后不同時間點處顯示表達水平變化的蛋白質(zhì)。這導(dǎo)致鑒定出一組分泌的、細胞表面和胞內(nèi)蛋白質(zhì)靶生物標志物，所述靶生物標志物在融除后10分鐘、24小時和7天時顯示表達水平的升高或降低。

在融除10分鐘內(nèi)上調(diào)的分泌的蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(bdnf)、降鈣素相關(guān)多肽β(calcb,cgrp)、cd40l配體(cd40l,cd40lg)、凝聚素(clu)、內(nèi)皮素-3(edn3)、白介素10(il-10)和激肽釋放酶b1(klkb1)。在融除10分鐘內(nèi)上調(diào)的細胞表面蛋白靶生物標志物的示例包括選擇蛋白e(sele)和dnaj(hsp40)同源物超家族a成員4(dnaja4)。在融除10分鐘內(nèi)上調(diào)的胞內(nèi)蛋白靶生物標志物的示例包括btg2家族成員2(btg2)、dnaja4、dnaj(hsp40)同源物超家族b成員1(dnajb1)、fbj鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物(fos)、熱激27kda蛋白1(hspb1)、熱激60kda蛋白1(hspd1)，和熱激105kda/110kda蛋白1(hsph1)。

在融除24小時內(nèi)上調(diào)的分泌的蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(bmp7)、il-10、腫瘤壞死因子受體超家族成員1b(tnfrsf1b)和白血病抑制因子(lif)。融除24小時內(nèi)上調(diào)的細胞表面蛋白靶生物標志物的示例包括atp酶/na/k轉(zhuǎn)運α1多肽(atp1a1)、內(nèi)皮素受體b型(etb,ednrb)、整聯(lián)蛋白αm(itgam,cd11b)、溶質(zhì)運載蛋白家族2(易化擴散的葡萄糖/果糖轉(zhuǎn)運體)成員5(slc2a5/glut5)、sele、toll樣受體4(tlr4)，和tnfrsf1b。融除24小時內(nèi)下調(diào)的表面蛋白靶生物標志物的示例包括黑皮質(zhì)素2受體(mc2r)。融除24小時內(nèi)上調(diào)的胞內(nèi)蛋白靶生物標志物的示例包括血紅素氧化酶(解環(huán))1(hmox-1)、熱激70kda蛋白5(hspa5)、hspd1、hsph1、atp1a1和超氧化物歧化酶2(sod2)。

融除7天內(nèi)上調(diào)的分泌蛋白靶生物標志物的示例包括利尿鈉肽b(bnp)、cd40l、clu、fas配體(faslg)、il-10、tnfrsf1b和lif。融除7天內(nèi)下調(diào)的分泌蛋白靶生物標志物的示例包括神經(jīng)營養(yǎng)因子3(ntf3)。融除7天內(nèi)上調(diào)的細胞表面蛋白靶生物標志物的示例包括atp1a1、ednrb、itgam、嘌呤受體p2yg-蛋白偶聯(lián)的12(p2ry12)、sele、slc2a5/glut5、toll樣受體3(tlr3)、tlr4、toll樣受體7(tlr7)，和tnfrsf1b。融除7天內(nèi)下調(diào)的細胞表面蛋白靶生物標志物的示例包括腎上腺素α2b受體(adra2b)。融除7天內(nèi)上調(diào)的胞內(nèi)蛋白靶生物標志物的示例包括cdkn2b(p15)、hmox-1、熱激70kda蛋白14(hspa14)、atp1a1和hspd1。融除7天內(nèi)下調(diào)的胞內(nèi)蛋白靶生物標志物的示例包括cdkn1b(p27)。

如下文實施例2中所述，體外篩選一組候選蛋白質(zhì)靶生物標志物，以鑒定在接觸熱、炎癥或其結(jié)合之后1分鐘、5分鐘和10分鐘時顯示表達水平或分泌水平變化的蛋白質(zhì)。這導(dǎo)致鑒定出在融除后1分鐘、5分鐘或10分鐘時顯示表達或分泌水平升高的一組蛋白質(zhì)靶生物標志物。顯示表達增加的蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括半胱天冬酶10(casp10)、ccl13(mcp4)、ccnd1,、cd70、αb晶體(cryab)、cps1、dnajb1、dnajb11、熱激70kda蛋白1a(hspa1a)、熱激70kda蛋白1b(hspa1b)、熱激蛋白b6(hspb6)、il-10、kit、淋巴霉素α(lta)、肌球蛋白輕鏈激酶3(mylk3)、nodal、npy1r、pou1f1和tcp-1-α(tcp1)。顯示分泌增多的蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括肌動蛋白、胞質(zhì)(acta2)、s100鈣結(jié)合蛋白a6(cacy/2a9)、絲切蛋白-1(cfl1)、蛋白ctage-2(ctag1a1/ctag21)、l-乳酸脫氫酶(ldha)、跨膜蛋白141(mgc141/tmem141)、n-α-乙?；D(zhuǎn)移酶20(naa20/nat5)、二磷酸核苷激酶b(nm23b)、植烷酰-coa脫氧酶、過氧化物酶(pahx/phyh1)、前折疊素亞基1(pfdn1)、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(plk-2)、微管蛋白α-1b-鏈(tuba1b)和波形蛋白(vim)。

如實施例2中進一步所述，通過用熱、炎癥或其組合處理一組神經(jīng)元細胞，然后用神經(jīng)元細胞分泌組(即，來自熱/炎癥處理的神經(jīng)元細胞的條件培養(yǎng)基)處理一組內(nèi)皮細胞，來篩選一組候選蛋白質(zhì)靶生物標志物。該條件培養(yǎng)基包含神經(jīng)元蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)應(yīng)激因子，其顯示在熱/炎癥治療后的分泌增多。或者，所述內(nèi)皮細胞用重組因子直接處理，所述重組因子包括親神經(jīng)因子或血管增生因子(例如，bdnf、fgf5)。顯示在第二組細胞中表達增多的蛋白質(zhì)靶生物標志物的示例包括突觸核蛋白α(snca)、bdnf、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(cntf)、成纖維細胞生長因子2(基礎(chǔ))(fgf2)、膠質(zhì)細胞源性因子2(基礎(chǔ))(gdnf)、β神經(jīng)生長因子2(ngf2)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(ntf3)、pf4、edn2、ace2、干擾素γ(ifn-γ)、青蒿琥酯(artemin)(artn)、lif、小腦肽1前體(cbln1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)素1(nrg1)、神經(jīng)調(diào)節(jié)素2(nrg2)、神經(jīng)調(diào)節(jié)素4(nrg4)、帕瑟素(persephin)(pspn)、ntf4和轉(zhuǎn)化生長因子α(tgfa)。

如下文實施例3中所述，將體內(nèi)篩選另一組蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)候選物靶生物標志物，以鑒定在融除后不同時間點處顯示腎動脈或靜脈血水平變化的可能的靶生物標志物。如實施例3中所示，采用該篩選的初始評價采用ne和cfl1進行?？稍谠摵Y選中評價的其它候選靶生物標志物包括npy、dbn、ca²⁺、腎素、多巴胺β-羥化酶(dbh)、血管緊張素(agt)、內(nèi)皮素1、2和3、神經(jīng)加壓素(nts)和淀粉狀朊β(a4)前體蛋白(app)。

在某些實施方式中，本文公開的方法采用上文所列的來自體內(nèi)和體外研究的一種或多種靶生物標志物來評價腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的功效。本文在某些實施方式中提供包含對這些靶生物標志物中的一種或多種具有特異性的捕獲劑或檢測劑的組合物，以及試劑盒、組和包含此類捕獲劑或檢測劑的陣列。

提供如下實施例來更好地說明本文公開的技術(shù)，其并不被理解為限制本技術(shù)的范圍。所提及的具體材料/物質(zhì)僅用于說明目的，且并不意在限制本技術(shù)。應(yīng)理解，本文所述的方法可存在多種變化形式，其仍保留在本技術(shù)的范圍內(nèi)。發(fā)明人意在將這些變化形式包含在本技術(shù)范圍內(nèi)。

實施例

實施例1：體內(nèi)靶生物標志物篩選(豬腎組織)：

在來自家豬的腎動脈組織樣品中進行基因表達研究，以鑒定在腎去神經(jīng)/融除后不同時間點顯示表達書評變化的候選靶生物標志物。

將動物分為如下三組三種動物，其分別為：未處理(未經(jīng)處理)、假處理(經(jīng)插管但未融除)和處理(采用螺旋融除導(dǎo)管裝置進行65℃下90秒融除)。通過在處理后10分鐘(“第0天”)、7天或24小時在融除區(qū)域內(nèi)組織取樣來獲得左和右腎動脈和周圍組織樣品。取出來自融除位點中央的切片供于組織病理學(xué)分析，然后融除位點通過去除任何未融除的組織來清理并匯集。組織在切割過程中采用rnalater來維持。

匯集的組織樣品經(jīng)稱重并在冷凍條件下混合，然后在室溫下添加至含有2x不銹鋼珠(5mm直徑)的圓底管。向各管添加900μlqiazol裂解試劑，然后采用組織裂解器ii適配器套件(tissuelyseriiadaptorset)在30hz(3x2分鐘)破壞來釋放rna，以使組織浸軟。向各管添加300μl裂解緩沖劑，并重復(fù)所述破壞循環(huán)(1x2分鐘，30hz)。裂解物轉(zhuǎn)移至新eppendorf管供于mrna分離。

向各裂解物樣品添加120μlgdna去除溶液，然后使所述管劇烈振蕩15秒。添加180μl氯仿，然后使所述管再次劇烈振蕩15秒。室溫下2-3分鐘后，使含有勻漿的管在4℃下以12,000xg離心15分鐘。使離心物升溫至室溫，然后將上方水相轉(zhuǎn)移至新eppendorf管。向徹底混合的各管添加等體積的70％乙醇，然后將700μl各樣品轉(zhuǎn)移至2ml收集管中的rneasy小離心柱。樣品在室溫下以>8000xg(>10,000rpm)離心15秒，然后棄去流通物。重復(fù)乙醇混合和rneasy離心步驟直至所有樣品用盡。向各離心柱添加700μl的緩沖劑rwt，然后以>8,000xg(>10,000rpm)離心15秒來洗膜。棄去流通物，并向各離心柱添加500μl緩沖劑rpe，然后以>8,000xg(>10,000rpm)離心15秒。棄去流通物，并再次向各離心柱添加500μl緩沖劑rpe，然后以>8,000xg(>10,000rpm)離心兩分鐘來洗膜。將rneasy離心柱置于新的2ml收集管中，并全速離心1分鐘。將離心柱置于新的1.5ml收集管中，向離心柱的膜直接添加50μl無rna酶的水，然后通過在>8,000xg(>10,000rpm)離心1分鐘來洗脫rna。該步驟另用50μl的無rna酶的水重復(fù)。為了確保顯著性，驗證a260讀數(shù)大于0.15。260nm處1個單位的吸光值對應(yīng)于中性ph下44μg的mrna/ml(a260＝1＝44μg/ml)。

采用abi高容量cdna試劑盒將mrna轉(zhuǎn)換為cdna供于定量實時pcr(qpcr)。在eppendorfepmotion液體處理器上新鮮制備的光學(xué)384孔板中進行pcr。終反應(yīng)體積是20μl(4μltaqman分析+6μlcdna(3ng)混合物+10μl與ung的通用主混物)。進行分析以包括+rt(逆轉(zhuǎn)錄酶)樣品和，合適時，包括－rt對照。內(nèi)源性對照(x2)以三份重復(fù)運行，而動物樣品僅運行一次以供篩選目的。實時pcr方案包括初始步驟：50℃(2分鐘)以激活dna聚合酶，通過在95℃熱啟動10分鐘來變性，以兩部程序進行40次循環(huán)(在95℃變性15秒供于引物退火/在60℃延伸1分鐘)。在60℃收集熒光數(shù)據(jù)。熒光用abiprism7900ht定量，所得數(shù)據(jù)采用sdsrq管理器(1.2.1)軟件(序列檢測系統(tǒng)軟件，應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(appliedbiosystems))分析。檢查各候選靶生物標志物，并調(diào)整閾值和基線以生成(以δrn對比循環(huán)的方式)該種類的擴增曲線(按照應(yīng)用生物系統(tǒng)公司在其“relativequantificationusingcomparativectgettingstartedguide(《采用比較ct的相對定量起始指南》)"中建議的那樣)。選擇校準器來計算rq(相對定量)。所述校準器基于來自三只未處理動物左動脈和右動脈的平均6x圖，導(dǎo)致未處理rq為1的數(shù)字結(jié)果。為了計算未處理動物的標準偏差(sd)的rq，采用任何其它實驗動物作為校準器(通常是經(jīng)處理第0天的第一只動物)。計算各點和分別各候選靶生物標志物的相同處理組中的動物(x3)的rq平均值，并以柱狀圖形式作圖。

計算10分鐘、24小時和7天時的未處理、假處理和測試動物的腎ne和多巴胺(dbn)水平。融除后的平均腎ne產(chǎn)量示于圖38。計算候選基因以提供對應(yīng)ne產(chǎn)量的分級反應(yīng)的能力。

采用表1所示的70種候選靶生物標志物的組進行初始篩選。陰影的基因顯示融除10分鐘、24小時和/或7天內(nèi)表達增多或減少。優(yōu)選的靶生物標志物是在融除10分鐘內(nèi)顯示表達有至少兩倍變化的那些。自初始篩選來看，該組包括如下基因：bdnf、calcb、cd40l、clu、edn3、il-10、klkb1、sele、dnaja4、btg2、dnajb1、fos、hspb1、hspd1和hsph1。其中，最優(yōu)選的生物標志物是分泌蛋白bdnf、calcb、cd40l、clu、edn3、il-10和klkb1?？蛇M行其它篩選來評價稍后時間段(例如，融除后1個月、6個月或1年)的候選靶生物標志物表達，以驗證作為長期靶生物標志物的功效和表達變化的持久力。

表1

將采用與腎骨盆內(nèi)的神經(jīng)(其中傳入神經(jīng)占高百分比)相關(guān)聯(lián)的基因進行額外篩選。此類基因的示例列于表2

表2

篩選還可采用與腎傳入神經(jīng)不必然相關(guān)聯(lián)的不同神經(jīng)元基因進行。此類基因的示例列于表3

表3

將采用多種分泌的、表面和胞內(nèi)基因進行額外篩選?？砂ㄔ谒龊Y選中的基因的示例包括列于表4的那些。

表4

可進行額外篩選來評價不同非蛋白質(zhì)候選生物標志物(如ne、dbn或腎組織中的其它兒茶酚胺)的變化。

實施例2：體外靶生物標志物篩選(人)：

其它候選靶生物標志物通過體外篩選人血管和神經(jīng)元細胞來評價?；趯嶒灄l件反應(yīng)的表達和/或分泌水平的變化鑒定靶生物標志物(所述實驗條件模仿對神經(jīng)元和血管細胞的基于熱的應(yīng)激)，由此模擬體內(nèi)干預(yù)。具體而言，使細胞接觸炎性刺激和/或熱以刺激動脈rf融除和體內(nèi)sns去神經(jīng)。

第一組基因譜分析和分泌組實驗根據(jù)圖49所示方案進行。在該第一組實驗中，使人冠狀動脈內(nèi)皮細胞(hcaec)、人管狀動脈平滑肌細胞(hcasmc)和lund人中腦細胞(luhmes)接觸炎性條件和/或熱，然后進行分泌組和基因譜研究。炎性條件通過用不同炎性細胞因子(例如，約5ng/ml的tnfα或il-1β)處理培養(yǎng)的細胞來獲得，以模擬神經(jīng)調(diào)節(jié)干預(yù)下的細胞環(huán)境。接觸熱的細胞經(jīng)歷60℃的升溫90秒，然后允許恢復(fù)至37℃不同的時間段(例如，30-120秒)。細胞培養(yǎng)物樣品在炎癥/熱接觸之前和接觸后1、5和10分鐘獲得，供于蛋白質(zhì)組分析。

裂解細胞，然后進行基因譜分析。這導(dǎo)致鑒定出對炎癥和熱顯示急性反應(yīng)的19種蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)列于表5。lta、pou1f1、cps1、nodal、ccl13和il-10的結(jié)果分別列于圖50-55。

表5

收集的細胞培養(yǎng)物樣品包含來自經(jīng)處理細胞的培養(yǎng)基(即，條件培養(yǎng)基)，其中所述細胞能夠響應(yīng)炎癥和熱而活躍地分泌蛋白質(zhì)、肽和非蛋白質(zhì)分子。對這些細胞培養(yǎng)物樣品進行分泌組學(xué)分析以鑒定釋放進入培養(yǎng)物的響應(yīng)炎癥和熱的蛋白質(zhì)。分泌組學(xué)分析采用itraq方法進行(archpathollabmed132:1566(2008))。樣品經(jīng)稀釋，用胰蛋白酶消化，并采用8-叢試劑itraq標記。將所得復(fù)合物蛋白消化物匯集到一起，供于mudpit分析。各部分通過lc-ms/ms分析，用于獲得包括itraq定量數(shù)據(jù)的質(zhì)譜數(shù)據(jù)。列于表6的13種蛋白質(zhì)顯示接觸炎性標志物和熱之后的分泌增多。ctage-2的結(jié)果列于圖56。

表6

還采用市售可得的elisa試驗對細胞培養(yǎng)物樣品進行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，分析表5和6中鑒定的基因編碼的蛋白質(zhì)。

第二組基因譜分析和分泌組實驗根據(jù)圖57所示方案進行。在第二組實驗中，神經(jīng)元luhmes細胞用熱和炎性條件或重組應(yīng)激因子例如bdnf或fgf5處理，然后裂解并進行基因譜分析。從用熱和炎性條件處理的luhmes細胞收集條件培養(yǎng)基，而內(nèi)皮hcaec用該條件培養(yǎng)基或重組神經(jīng)元應(yīng)激因子如bdnf或fgf5處理10分鐘。然后，內(nèi)皮細胞經(jīng)裂解并進行基因譜分析。處理的luhmes和hcaec細胞的基因譜分析導(dǎo)致鑒定出表7所列的20種靶生物標志物。該列表中的特定蛋白質(zhì)的結(jié)果列于圖58-68。

表7

實施例3：體內(nèi)靶生物標志物篩選(豬腎動脈、腎靜脈和全身血液)：

采用來自腎動脈的豬血進行蛋白質(zhì)組學(xué)檢測研究，以篩選在腎去神經(jīng)/融除后不同時間點顯示分泌水平變化的蛋白質(zhì)和非蛋白質(zhì)候選靶生物標志物。

將動物分為如下三組三種動物，其分別為：未處理(未經(jīng)處理)、假處理(經(jīng)插管但未融除)和處理(采用螺旋融除導(dǎo)管裝置進行65℃下90秒融除)。血液采用多腔otw導(dǎo)管收集，該導(dǎo)管設(shè)計以收集位于左腎動脈或右腎動脈中的血樣(參見美國臨時申請?zhí)?1/608,626(c00002431.usp2))。去神經(jīng)采用symplicity^tm導(dǎo)管或如美國專利申請?zhí)?3/281,361中所述的替代導(dǎo)管進行。

為了腎動脈血液收集，通過右或左股動脈獲得經(jīng)皮血管入口，并設(shè)置引導(dǎo)鞘。利用熒光鏡引導(dǎo)，將合適尺寸的血管造影導(dǎo)管通過引導(dǎo)鞘插入并伸進各腎動脈。進行一次或多次血管造影用于治療血管的測量。

在用rf導(dǎo)管處理后并在融除后約2、5和10分鐘采用特殊收集導(dǎo)管立即收集腎動脈血樣，所述特殊收集導(dǎo)管允許濃縮分泌的因子并收集回流(圖69)。此外，在融除前和融除后約30±5和60±5分鐘收集全身動脈血樣品。處理手段匯總于表8。表8

采用ne和cfl1進行初始評價，通過elisa評估蛋白質(zhì)水平。ne的結(jié)果示于圖70-76。cfl1的結(jié)果示于圖77。

該篩選方法可用于評價表1-7中所示的一種或多種靶生物標志物?？杀辉u價的其它候選生物標志物包括從應(yīng)激的/去神經(jīng)的神經(jīng)末端在腎中釋放的因子，例如儲存在神經(jīng)末端處的神經(jīng)遞質(zhì)(例如，npy)、儲存在神經(jīng)末端中的酶(例如，dbh)、去神經(jīng)后釋放的離子(例如，ca²⁺)，和從腎動脈內(nèi)皮細胞和腎釋放的可響應(yīng)對腎交感系統(tǒng)應(yīng)激或調(diào)節(jié)而起生理作用的因子(例如，內(nèi)皮素1、2和3)。這些其它可能的候選靶生物標志物的示例列于表9。可采用其它豬生物樣品(例如尿)來進行額外篩選。

表9

iv.相關(guān)解剖和生理學(xué)

下文討論提供關(guān)于有關(guān)患者解剖學(xué)和生理學(xué)的進一步細節(jié)。該部分意圖在前文關(guān)于有關(guān)解剖學(xué)和生理學(xué)的討論基礎(chǔ)上作補充和延展，并提供關(guān)于本公開技術(shù)的其它內(nèi)容和與腎神經(jīng)調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)的治療益處。例如，如前所述，腎血管的若干性質(zhì)可教導(dǎo)對治療裝置的設(shè)計，以及用于實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的相關(guān)方法，并加強用于此類裝置的特定設(shè)計需求。特定設(shè)計需求可包括進入腎動脈、輸尿管或腎骨盆解剖結(jié)構(gòu)，利于治療裝置的治療元件與腔表面或壁之間的穩(wěn)定接觸，和/或采用所述治療元件有效調(diào)節(jié)腎神經(jīng)。

a.交感神經(jīng)系統(tǒng)

sns是自律神經(jīng)系統(tǒng)與腸神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)的分支。在基線水平(稱為交感緊張)總有活性，并且在壓力期間變得更有活性。如同神經(jīng)系統(tǒng)的其他部分，交感神經(jīng)系統(tǒng)系統(tǒng)通過一系列互相連接的神經(jīng)元操作。交感神經(jīng)元通常認為是周圍神經(jīng)系統(tǒng)(pns)的一部分，盡管很多位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)內(nèi)。脊髓的交感神經(jīng)元(cns一部分)與周圍神經(jīng)元通過一系列交感神經(jīng)節(jié)聯(lián)系。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，脊髓交感神經(jīng)元通過突觸連接周圍交感神經(jīng)元。脊髓交感神經(jīng)元因此稱為突觸前(或神經(jīng)節(jié)前)神經(jīng)元，而周圍交感神經(jīng)元稱為突觸后(或神經(jīng)節(jié)后)神經(jīng)元。

在交感神經(jīng)節(jié)內(nèi)的突觸中，神經(jīng)節(jié)前交感神經(jīng)元釋放乙酰膽堿，這是一種結(jié)合并激活神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的煙堿乙酰膽堿受體的化學(xué)信使。響應(yīng)此刺激，神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元主要釋放去甲腎上腺素(ne)。延長激活能引起腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素。

一旦釋放，去甲腎上腺素和腎上腺素結(jié)合周圍組織的腎上腺素受體。腎上腺素受體的結(jié)合造成神經(jīng)元和激素反應(yīng)。生理表現(xiàn)包括瞳孔擴張，心律增加，偶然嘔吐和血壓增加。也可見由于汗腺的膽堿能受體結(jié)合引起的出汗增加。

交感神經(jīng)系統(tǒng)負責在活生物中上調(diào)和下調(diào)很多內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制。sns纖維在幾乎每個器官系統(tǒng)中延伸通過組織，提供至少對一些性質(zhì)的調(diào)節(jié)功能，所述性質(zhì)多至瞳孔直徑、腸道運動和泌尿道輸出。所述反應(yīng)也稱為身體的交感-腎上腺反應(yīng)，因為在腎上腺髓質(zhì)(以及其他所有交感神經(jīng)纖維)終結(jié)的神經(jīng)節(jié)前交感神經(jīng)纖維分泌乙酰膽堿，激活腎上腺素(腎上腺激素)和更少程度的去甲腎上腺素(ne)分泌。因此，所述主要作用在心血管系統(tǒng)的反應(yīng)通過從交感神經(jīng)系統(tǒng)傳遞的脈沖直接調(diào)節(jié)且通過腎上腺髓質(zhì)分泌的鄰苯二酚胺間接調(diào)節(jié)。

科學(xué)通常把sns看作自動調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即沒有意識思維干預(yù)的操作。一些進化理論家提出交感神經(jīng)系統(tǒng)在早期生物體中作用以維持存活，因為交感神經(jīng)系統(tǒng)負責引發(fā)身體運動。所述引發(fā)的一個示例是在醒前的時間，其中交感神經(jīng)傳出自發(fā)增加以為行動準備。

1.交感神經(jīng)鏈

如圖78所示，sns提供使腦與身體交流的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。交感神經(jīng)在脊柱內(nèi)起源，向中間外側(cè)細胞柱(或側(cè)角)內(nèi)的脊髓中部延伸，開始于脊髓的第一胸節(jié)并且認為延伸到第二或第三腰節(jié)。因為所述細胞在脊髓的胸和腰區(qū)開始，稱sns具有胸腰部流出物。所述神經(jīng)的軸突使脊髓通過前支根/根。其通過脊(感覺)神經(jīng)節(jié)附近，在此進入脊神經(jīng)的前分支。然而，不同于體神經(jīng)支配，它們通過白支接頭快速分開，連接到脊椎旁(在脊柱附近)或脊椎前(在主動脈分叉附近)神經(jīng)節(jié)，沿著脊柱延伸。

為了到達靶標器官和腺體，軸突必須在體內(nèi)延伸長距離，并且為此，很多軸突通過突觸傳遞將其信號傳送到第二細胞。軸突的末端跨空間連接突觸到第二細胞的樹突。第一細胞(突觸前細胞)跨突觸界面發(fā)送神經(jīng)遞質(zhì)，在此激活第二細胞(突觸后細胞)。然后信號運到最終目的地。

在sns和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的其他成分中，所述突觸在稱為神經(jīng)節(jié)的位點生成。發(fā)送纖維的細胞稱為神經(jīng)節(jié)前細胞，而纖維離開神經(jīng)節(jié)的細胞稱為神經(jīng)節(jié)后細胞。如前所述，sns的神經(jīng)節(jié)前細胞在脊髓的第一胸(t1)段和第三腰(l3)段之間定位。神經(jīng)節(jié)后細胞在神經(jīng)節(jié)內(nèi)有其細胞體，并且發(fā)送其軸突到靶標器官或腺體。

神經(jīng)節(jié)不僅包括交感干，還包括發(fā)送交感神經(jīng)纖維到頭和胸腔器官的頸神經(jīng)節(jié)(上，中和下)，以及腹腔和腸系膜神經(jīng)節(jié)(發(fā)送交感纖維到腸道)。

2.腎的神經(jīng)

如圖79所示，腎神經(jīng)系統(tǒng)包括腎叢，其與腎動脈密切相連。腎叢是圍繞腎動脈的自主神經(jīng)叢，并且埋入腎動脈的外膜內(nèi)。腎叢沿著腎動脈延伸直至到達腎實質(zhì)。作用于腎叢的纖維從腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)、主動脈腎神經(jīng)節(jié)和主動脈叢中產(chǎn)生。腎叢也稱為腎神經(jīng)，主要由交感成分組成。沒有(或至少很少有)腎的副交感神經(jīng)活性。

神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)細胞體定位在脊髓的中間外側(cè)細胞柱中。神經(jīng)節(jié)前軸突通過椎旁神經(jīng)節(jié)(不形成突觸)成為內(nèi)臟小神經(jīng)、內(nèi)臟最小神經(jīng)、第一腰內(nèi)臟神經(jīng)、第二腰內(nèi)臟神經(jīng)并且延伸到腹腔神經(jīng)節(jié)，腸系膜上神經(jīng)節(jié)和主動脈腎神經(jīng)節(jié)。神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)細胞體離開腹腔神經(jīng)節(jié)、腸系膜上神經(jīng)節(jié)和主動脈腎神經(jīng)節(jié)，到腎叢并分布于腎血管。

3.腎交感神經(jīng)活性

信號通過雙向流動經(jīng)sns傳輸。傳出信號能同時引起身體不同部分改變。例如，交感神經(jīng)系統(tǒng)可加快心速，擴展支氣管通道，降低大腸動力(活動)，收縮血管，增加食道蠕動，造成瞳孔擴張，立毛(雞皮疙瘩)和排汗(出汗)，和升高血壓。傳入信號從身體的多個器官和感覺受體運送信號到其他器官且特別是大腦。

高血壓、心力衰竭和慢性腎病是許多疾病狀態(tài)中少數(shù)由sns，特別是腎交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活造成的疾病。sns的慢性激活是推動所述疾病狀態(tài)發(fā)展的不適應(yīng)反應(yīng)。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(raas)的藥學(xué)管理是降低sns過度活性的長期但是某種程度上無效的方法。

如上所述，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)已經(jīng)鑒定為實驗和人體中高血壓，容量超負荷狀態(tài)(例如心力衰竭)和進行性腎疾病的復(fù)雜病理生理的主要作用因子。使用放射性示蹤劑稀釋法來測量去甲腎上腺素從腎溢入血漿的研究顯示增加了原發(fā)性高血壓患者，特別是年輕高血壓對象中腎ne溢出率，與心臟中ne溢出增加相呼應(yīng)，這與早期高血壓通常見到的血液動力概況一致，并且表征為增加的心律、心輸出量和腎血管抗性?，F(xiàn)在已知原發(fā)性高血壓通常為神經(jīng)源性，經(jīng)常伴有顯著的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活性。

心腎交感神經(jīng)活性的激活甚至在心力衰竭中更加顯著，如該患者組中從心和腎到血漿的超常ne溢出增加所顯示。與所述概念相符，近期顯示有充血性心力衰竭的患者中腎交感神經(jīng)激活對全因死亡和心臟移植的強陰性預(yù)測值，這獨立于整體交感活性、腎小球濾過率和左心室射血分數(shù)。所述發(fā)現(xiàn)支持以下想法：設(shè)計成降低腎交感刺激的治療方案有提高心力衰竭患者中存活率的潛能。

慢性和末期腎疾病的表征都是升高的交感神經(jīng)活化。有末期腎疾病的患者中，ne的血漿水平高于中值已經(jīng)顯示預(yù)測全因死亡和心血管疾病死亡。這對患糖尿病或造影劑腎病的患者也如此。有強有力的證據(jù)顯示，源自患病腎的感覺傳入信號是起始和維持該患者組內(nèi)提高的中樞交感流出的主要原因，這促進了慢性交感過度活性的熟知不良后果發(fā)生，例如高血壓、左心室肥大、室性心律失常、心臟性猝死、胰島素抵抗、糖尿病和代謝綜合癥。

i.腎交感神經(jīng)傳出活性

到腎的交感神經(jīng)在血管、腎小球旁器和腎小管中終止。腎交感神經(jīng)的刺激造成腎素釋放增加，鈉(na⁺)重吸收增加和腎血流降低。所述腎功能的神經(jīng)調(diào)節(jié)組分在表征為交感緊張升高的疾病狀態(tài)中受到顯著刺激并且明顯引起高血壓患者的血壓升高。腎交感傳出刺激引起的腎血流和腎小球濾過率降低可能是心腎綜合征中腎功能喪失的基礎(chǔ)，其腎功能障礙作為慢性心力衰竭的進行性并發(fā)癥，有通常隨著患者臨床狀態(tài)和治療波動的臨床過程。阻止腎傳出交感刺激的藥學(xué)方法包括中樞作用的交感神經(jīng)阻滯藥，β阻滯劑(旨在降低腎素釋放)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻滯劑(旨在阻斷腎素釋放后的血管緊張素ii作用和醛固酮激活)和利尿劑(旨在抵消腎交感介導(dǎo)的鈉水滯留)。然而，當前藥學(xué)方法有很大局限性，包括有限功效、依從性問題、副作用等。

ii.腎感覺傳入神經(jīng)活性

腎通過腎感覺傳入神經(jīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的整體結(jié)構(gòu)聯(lián)系?！澳I損傷”的幾種形式可誘導(dǎo)感覺傳入信號的激活。例如，腎缺血，搏出量或腎血流下降，或豐富的腺苷可以引起傳入神經(jīng)通信的激活。如圖81a和81b所示，該傳入通信可以從腎到腦或者可以從一個腎到另一個腎(通過中樞神經(jīng)系統(tǒng))。這些傳入信號是中樞整合的，并且可導(dǎo)致交感溢出增加。所述交感神經(jīng)激動針對腎，因此激活raas和誘導(dǎo)增加的腎素分泌、鈉滯留、液體容積保持和血管收縮。中樞交感過度活性也能影響具有交感神經(jīng)的其他器官和身體結(jié)構(gòu)，例如心和外周血管，造成所述交感激活的不良作用，其一些方面也引起血壓升高。

因此，生理學(xué)提示(i)傳出交感神經(jīng)對組織的調(diào)節(jié)能減少不合適的腎素釋放、鈉潴留和腎血流減少，以及(ii)傳入感覺神經(jīng)對組織的調(diào)節(jié)能通過其對下丘腦后部和對側(cè)腎的直接影響來減少對高血壓和與中樞交感緊張增加相關(guān)的其它疾病狀態(tài)的全身作用。除了傳入腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的中樞低血壓效果外，預(yù)測中樞交感神經(jīng)流入多個其他器官例如心和血管有所需降低。

b.腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的附加臨床益處

如前所述，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)可能在治療以增加的整體和特定腎交感活性為表征的若干臨床病癥中有價值，例如高血壓、代謝綜合癥、胰島素抵抗、糖尿病、左心室肥大、慢性末期腎病、心力衰竭中的不當液體潴留、心-腎綜合癥和猝死。既然傳入腎信號的降低作用于交感神經(jīng)作用/驅(qū)動的系統(tǒng)降低，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)也可以用于治療其他與系統(tǒng)交感神經(jīng)高度活性相關(guān)的情況。因此，腎神經(jīng)調(diào)節(jié)也對具有交感神經(jīng)的其它器官和體結(jié)構(gòu)有利，包括圖78所確定的。

c.實現(xiàn)通向腎動脈的血管內(nèi)接入

依照本技術(shù)，緊密連接左和/或右腎動脈的左和/或右rp的神經(jīng)調(diào)節(jié)可通過血管內(nèi)接入而實現(xiàn)。如圖80a所示，由心臟收縮所致的血液流動通過主動脈從心臟左心室輸出。所述主動脈穿過胸下行，并分枝進入所述左腎動脈和右腎動脈。在腎動脈下方，所述主動脈在左髂動脈和右髂動脈分枝。左髂動脈和右髂動脈分別下行，穿過左腿和右腿，連接左股動脈和右股動脈。

如圖80b所示，所述血液在靜脈聚集，通過股靜脈進入髂靜脈，再進入下腔靜脈，回到心臟。下腔靜脈分枝進入左腎靜脈和右腎靜脈。在腎靜脈上方，下腔靜脈上行以將血液送入心臟的右心房。來自右心房的血液經(jīng)右心室泵入肺，并在其中充氧。含氧血從肺送入左心房。來自左心房的含氧血由左心室送回至主動脈。

可在腹股溝韌帶中點正下方的股三角底部對股動脈接口并插管?？赏ㄟ^該接口位點，經(jīng)皮向股動脈內(nèi)插入導(dǎo)管，穿過骼動脈和主動脈，并進入左腎動脈或右腎動脈。這包含血管內(nèi)通路，所述通路對各腎動脈和/或其它腎血管提供侵害性最低的入口。

腕部、上臂和肩部提供了將導(dǎo)管引入動脈系統(tǒng)的其它位置。例如，可在選擇情況下，使用橈動脈、肱動脈或腋動脈的插管術(shù)?？刹捎脴藴恃茉煊凹夹g(shù)，使經(jīng)這些接口點引入的導(dǎo)管通過左側(cè)的鎖骨下動脈(或通過右側(cè)的鎖骨下動脈和頭臂動脈)，通過主動脈弓，下到下行主動脈并進入腎動脈。

d.腎脈管系統(tǒng)的性質(zhì)和特點

由于根據(jù)本技術(shù)可通過血管內(nèi)接入實現(xiàn)左和/或右rp的神經(jīng)調(diào)節(jié)，腎脈管系統(tǒng)的性質(zhì)和特點可對用于實現(xiàn)這種腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的設(shè)備、系統(tǒng)和方法的設(shè)計加以限制和/或提示。一些這類特性可在不同患者群和/或特定患者內(nèi)隨著時間而不同，對疾病狀態(tài)做出的反應(yīng)也可能不同，所述疾病狀態(tài)諸如高血壓、慢性腎病、血管病、末期腎病、胰島素抵抗、糖尿病、代謝綜合癥等。本文所解釋的這些性質(zhì)和特點可能與方法的功效以及所述血管內(nèi)裝置的特定設(shè)計有關(guān)。感興趣的性質(zhì)可包括例如，材料/機械、空間、流體動力學(xué)/血液動力學(xué)、和/或熱力學(xué)性質(zhì)。

如上所述，可通過最小侵入性血管內(nèi)途徑推進經(jīng)皮進入左或右腎動脈的導(dǎo)管。然而，最小侵入性腎動脈接口可能會具有挑戰(zhàn)性，例如，因為與常規(guī)使用導(dǎo)管進入的其它一些動脈相比，腎動脈通常是極其彎曲，可能具有相對較小直徑，和/或可能具有相對較短長度。此外，腎動脈粥樣硬化常見于許多患者，尤其是那些有心血管疾病的患者。腎動脈解剖結(jié)構(gòu)在患者間也可能顯著變化，這使得最小侵入性接入進一步復(fù)雜化。在例如相對彎曲、直徑、長度和/或動脈粥樣硬化斑塊負荷以及腎動脈從主動脈分枝的離源角中都可看到顯著的患者間變化。用于通過血管內(nèi)接入來實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的設(shè)備、系統(tǒng)和方法在最小侵入性接入腎動脈時，應(yīng)考慮腎動脈解剖結(jié)構(gòu)的這些和其它方面及其在患者群之間的變化。

除復(fù)雜的腎動脈接入之外，腎解剖結(jié)構(gòu)的特點也使神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置與腎動脈的腔表面或壁之間建立穩(wěn)定接觸復(fù)雜化。當神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置包括能量遞送元件(例如電極)時，該能量遞送元件與血管壁的一致定位和施加的合適接觸力對于可預(yù)測性而言是重要的。然而，腎動脈內(nèi)的緊密空間和所述動脈的彎折通常阻礙了導(dǎo)向。此外，一致接觸的建立可能因患者移動、呼吸和/或心動周期而變得復(fù)雜。這些因素，例如，可造成腎動脈相對于織脈的顯著移動，而心動周期可能會使腎動脈瞬時擴張(即，造成該動脈壁搏動)。

在接入腎動脈并促使神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置和動脈腔表面之間穩(wěn)定接觸后，可通過所述神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置安全地調(diào)節(jié)所述動脈外膜內(nèi)部或周邊的神經(jīng)?？紤]到與這些處理相關(guān)的潛在臨床并發(fā)癥，在腎動脈內(nèi)部實施有效的熱處理并非微不足道。例如，腎動脈的內(nèi)膜和中膜易受熱損傷影響。如下文更詳細所討論，分離血管腔與動脈外膜的內(nèi)膜-中膜厚度意味著靶標腎神經(jīng)可距離所述動脈的腔表面數(shù)毫米?？上虬心I神經(jīng)遞送充足能量以調(diào)節(jié)靶腎神經(jīng)而不使血管壁過度降溫或加熱至該壁冷凍、變干或可能受影響至不希望程度的狀況。與過度受熱相關(guān)聯(lián)的潛在臨床并發(fā)癥是流經(jīng)該動脈的血液凝固形成血栓。因此，在處理過程中存在于腎動脈中的復(fù)雜流體力學(xué)和熱力學(xué)條件，尤其是在處理位點可能影響傳熱動力學(xué)的那些，對于從腎動脈內(nèi)施加能量而言是重要的。

由于處理的位置也會影響臨床功效，所以該神經(jīng)調(diào)節(jié)裝置可設(shè)置為允許可調(diào)節(jié)地在腎動脈中定位和再定位所述能量遞送元件。例如，考慮到腎神經(jīng)可能環(huán)繞腎動脈圓周分隔，在腎動脈內(nèi)應(yīng)用完全圓周處理或許具有吸引力。在一些情況中，持續(xù)圓周處理可能導(dǎo)致的全圓周損傷可能與腎動脈狹窄有關(guān)。因此，形成沿腎動脈縱向上的更多復(fù)雜損傷和/或?qū)⑺錾窠?jīng)調(diào)節(jié)裝置重新定位于多個處理位置可能是需要的。然而，應(yīng)注意，建立圓周消融的益處可勝過腎動脈狹窄的風(fēng)險，或者說在某些實施方式或在某些患者體內(nèi)可以降低該可能，從而可將建立圓周消融作為目標。此外，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備的可變定位和重新定位在腎動脈特別彎曲或在腎動脈主血管分出近枝血管的情況中可證明是有用的，所述情況使在某些位置的處理具有挑戰(zhàn)性。

通過腎動脈的血流可能暫時性短時堵塞，有極少并發(fā)癥或無并發(fā)癥。然而，在一些情況中，可避免顯著長度時間的阻塞以降低腎損傷(如局部缺血)的可能性。完全避免堵塞能是有利的，或者，如果堵塞有利于某實施方式，限制該堵塞的持續(xù)時間例如至2-5分鐘。

基于上述挑戰(zhàn)：(1)腎動脈介入術(shù)，(2)處理元件針對血管壁的一致且穩(wěn)定的放置，(3)貫穿血管壁的處理的有效應(yīng)用，(4)所述處理設(shè)備的定位和潛在重新定位以允許有多個處理位置，以及(5)避免或限制血流堵塞的持續(xù)時間，可能感興趣的腎脈管系統(tǒng)的各種非依賴和依賴性質(zhì)包括例如，(a)血管直徑、血管長度、內(nèi)膜-中膜厚度、摩擦系數(shù)和彎曲度；(b)血管壁的膨脹性、剛性和模量；(c)收縮期峰值和舒張末期血流流速、收縮舒張峰值血流流速均值和測量容積血流速的平均值/最大值；(d)血液和/或血管壁的特定熱容量、血液和/或血管壁的導(dǎo)熱性，和/或經(jīng)過血管壁處理位點和/或輻射傳熱的血流的熱導(dǎo)性；(e)由呼吸、患者移動和/或血流脈動(pulsatility)引起的相對于主動脈的腎動脈移動；和(f)腎動脈相對于主動脈的離源角。將更詳細地討論關(guān)于腎動脈的這些性質(zhì)。然而，取決于用來實現(xiàn)腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的設(shè)備、系統(tǒng)和方法，腎動脈的這些性質(zhì)也可指導(dǎo)和/或限制設(shè)計特性。

如上所述，定位在腎動脈內(nèi)的設(shè)備可符合所述動脈的幾何形狀。腎動脈血管直徑，dra，通常是約2-10mm，患者群中大部分的dra是約4mm至約8mm，平均為約6mm。腎動脈血管長度，lra，在其主動脈/腎動脈接合點的孔口和其末梢分枝處之間，通常在約5～70mm范圍內(nèi)，而患者群的大部分是在約20～50mm范圍內(nèi)。由于靶腎叢包埋在腎動脈的動脈外膜內(nèi)，復(fù)合的內(nèi)膜-中膜厚度(imt)(即，從動脈腔表面向外到包含靶神經(jīng)結(jié)構(gòu)的動脈外膜的徑向距離)也是值得注意的，其一般在約0.5～2.5mm范圍內(nèi)，均值為約1.5mm。盡管一定的處理深度對到達靶神經(jīng)纖維可能是重要的，但是可防止處理過深(例如，距離腎動脈內(nèi)壁>5mm)，以避開非靶組織和解剖結(jié)構(gòu)(例如腎靜脈)。

腎動脈的另一個可能感興趣的性質(zhì)是由呼吸和/或血流脈動引起的腎相對主動脈移動的程度。位于腎動脈遠端末端的患者腎臟可隨著呼吸幅度而向頭端(cranially)移動多達4英寸。這可造成連接主動脈和腎臟的腎動脈的顯著運動，從而需要從神經(jīng)調(diào)節(jié)設(shè)備獲得剛性和韌性的獨有平衡，以在呼吸周期中保持熱處理元件和血管壁之間的接觸。此外，腎動脈和主動脈之間的離源角在不同患者間可能顯著變化，在同一患者體內(nèi)也可動態(tài)變化(例如由腎臟運動引起的)。所述離源角一般可在約30°～135°的范圍內(nèi)。

v其它的例子

以下示例用于說明本技術(shù)的若干實施方式：

1.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

神經(jīng)調(diào)節(jié)元件，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件設(shè)置為調(diào)節(jié)患者腎動脈處或附近的神經(jīng)；

長軸，所述長軸具有第一部分和第二部分，所述第一部分設(shè)置為在神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時定位于血管內(nèi)，而所述第二部分接近所述第一部分，所述第二部分設(shè)置為在所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時位于體外；

閉塞構(gòu)件，所述閉塞構(gòu)件環(huán)繞所述第一部分的區(qū)段延伸；

取樣口，所述取樣口位于所述第一部分的區(qū)段的近端；

取樣腔，所述取樣腔從所述取樣口向所述第二部分延伸；

所述閉塞構(gòu)件內(nèi)的膨脹開口；和

膨脹腔，所述膨脹腔從所述膨脹開口向所述第二部分延伸。

2.如實施例1所述的系統(tǒng)，其還包含分析儀，該分析儀設(shè)置為就響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物學(xué)參數(shù)分析來自所述患者的生物學(xué)樣品。

3.如示例2所述的系統(tǒng)，其特征在于，

所述分析儀可操作地連接至所述第二部分；和

所述取樣腔沿所述軸從所述取樣口延伸至所述分析儀。

4.如示例2或示例3所述的系統(tǒng)，其還包含耦合至所述第二部分的手柄，其中所述分析儀由所述手柄攜載。

5.如示例2～4中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述分析儀包含設(shè)置以指示生物學(xué)參數(shù)的狀態(tài)、基于該生物學(xué)參數(shù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)或所述二者的指示器。

6.如示例2～5中任一項所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)還包含：

所述閉塞構(gòu)件近端的灌注入口；

所述閉塞構(gòu)件遠端的灌注出口；

在所述灌注入口和所述灌注出口之間延伸的灌注腔；和

可操作地連接至所述灌注腔的加壓裝置、泵，所述泵設(shè)置為當所述閉塞構(gòu)件至少部分堵塞所述腎動脈時使血液移動通過所述灌注入口進入所述灌注腔并通過所述灌注出口流出所述灌注腔。

7.如示例1～6中任一項所述的系統(tǒng)，其還包含位于所述軸內(nèi)的導(dǎo)線腔，其中所述取樣腔和膨脹腔位于所述軸內(nèi)，在所述導(dǎo)線腔對側(cè)的至少近端處。

8.如示例1～7中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述閉塞構(gòu)件是順應(yīng)性氣囊。

9.如示例1～8中任一項所述的系統(tǒng)，該系統(tǒng)還包含真空泵，該真空泵可操作地連接至所述取樣腔。

10.如示例1～9中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件包含彼此隔開的多個電極，所述電極設(shè)置為同時遞送rf能量至神經(jīng)。

11.如示例10所述的系統(tǒng)，其特征在于，

所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件具有遞送狀態(tài)和展開狀態(tài)；且

所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件的至少部分在展開狀態(tài)下是螺旋形的。

12.如示例1～9中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件包含單一電極。

13.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

神經(jīng)調(diào)節(jié)元件，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件設(shè)置為調(diào)節(jié)患者腎動脈處或附近的神經(jīng)；

長軸，所述長軸具有第一部分和第二部分，所述第一部分設(shè)置為在神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時定位于血管內(nèi)，而所述第二部分接近所述第一部分，所述第二部分設(shè)置為在所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時位于體外；

閉塞構(gòu)件，所述閉塞構(gòu)件環(huán)繞所述第一部分的區(qū)段延伸；

取樣口，所述取樣口位于所述第一部分的區(qū)段的近端；

取樣腔，所述取樣腔從所述取樣口向所述第二部分延伸；

所述閉塞構(gòu)件內(nèi)的膨脹開口；

膨脹腔，所述膨脹腔從所述膨脹開口向所述第二部分延伸；

分析儀，該分析儀設(shè)置為就響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物學(xué)參數(shù)分析來自所述患者的生物學(xué)樣品；

具有遠端取樣元件的取樣延伸部分，其中所述取樣延伸部分設(shè)置為在所述閉塞構(gòu)件至少部分堵塞所述腎動脈時從所述軸遠離所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件向遠端延伸進入所述患者的腎的葉間血管；和

所述取樣口由所述遠端取樣元件攜載。

14.如示例13所述的系統(tǒng)，其還包含耦合至所述第二部分的手柄，其中所述分析儀由所述手柄攜載。

15.如示例14所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述分析儀包含設(shè)置以指示生物學(xué)參數(shù)的狀態(tài)、基于該生物學(xué)參數(shù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)或所述二者的指示器。

16.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

神經(jīng)調(diào)節(jié)元件，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件設(shè)置為調(diào)節(jié)患者腎動脈處或附近的神經(jīng)；

第一長軸，所述第一長軸具有第一部分和第二部分，所述第一部分設(shè)置為在神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時定位于血管內(nèi)，而所述第二部分接近所述第一部分，所述第二部分設(shè)置為在所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件調(diào)節(jié)所述神經(jīng)時位于體外；

閉塞構(gòu)件，所述閉塞構(gòu)件環(huán)繞所述第一部分的區(qū)段延伸；

位于所述區(qū)段遠端的取樣口；

取樣腔，所述取樣腔從所述取樣口向所述第二部分延伸；

所述閉塞構(gòu)件內(nèi)的膨脹開口；

膨脹腔，所述膨脹腔從所述膨脹開口向所述第二部分延伸；

第二長軸，所述第二長軸具有耦合至所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件的遠端末端部分；

位于所述取樣口遠端的裝置開口；

裝置腔，所述裝置腔從所述裝置開口向所述第二部分延伸；和

第二軸，所述第二軸設(shè)置為通過所述裝置腔滑動延伸，從而所述遠端末端部分延伸通過所述裝置開口。

17.如示例16所述的系統(tǒng)，其還包含分析儀，該分析儀設(shè)置為就響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物學(xué)參數(shù)分析來自所述患者的生物學(xué)樣品。

18.如示例17所述的系統(tǒng)，其特征在于，

所述分析儀可操作地連接至所述第二部分；和

所述取樣腔沿所述軸從所述取樣口延伸至所述分析儀。

19.如示例17或示例18所述的系統(tǒng)，其還包含耦合至所述第二部分的手柄，其中所述分析儀由所述手柄攜載。

20.如示例17～19中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述分析儀包含設(shè)置以指示生物學(xué)參數(shù)的狀態(tài)、基于該生物學(xué)參數(shù)的神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)或所述二者的指示器。

21.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

血管內(nèi)導(dǎo)管，該血管內(nèi)導(dǎo)管具有位于近端部分的手柄、位于遠端部分的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件，以及其間的長軸，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件包括——

設(shè)置以調(diào)節(jié)腎神經(jīng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)元件，

取樣元件，該取樣元件位于所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件近端并設(shè)置為收集腎血液樣品，所述取樣元件具有——

取樣口；

沿所述軸從所述取樣口延伸至所述手柄的取樣腔；

位于所述取樣元件近端的閉塞元件，所述閉塞元件具有——

氣囊；

所述氣囊內(nèi)的膨脹開口；

從所述膨脹開口向所述手柄延伸的膨脹腔；

可操作地連接至所述手柄的控制臺，所述控制臺設(shè)置為向所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件供給能量；和

分析儀，所述分析儀設(shè)置為檢測所述腎血液樣品中的生物標志物的濃度，所述濃度對應(yīng)于腎神經(jīng)調(diào)節(jié)的程度。

22.一種方法，所述方法包括：

將神經(jīng)調(diào)節(jié)元件置于患者的腎血管內(nèi)或腎血管附近的治療位點處；

激活所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件以調(diào)節(jié)該患者的腎神經(jīng)；

在激活所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件之后，使閉塞構(gòu)件在所述腎血管內(nèi)的閉塞位點展開；

在所述閉塞構(gòu)件展開后，從所述閉塞位點遠端的腎血管的部分收集血液樣品；和

就響應(yīng)神經(jīng)調(diào)節(jié)而變化的生物學(xué)參數(shù)分析所述血液樣品。

23.如示例22所述的方法，其特征在于：

收集血液樣品包括收集第二血液樣品；

所述方法還包括在激活所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件之前從所述腎血管的部分收集第一血液樣品；和

分析所述血液樣品包括分析所述第一血液樣品和所述第二血液樣品。

24.如示例22所述的方法，其特征在于，收集所述血液樣品包括將所述血液樣品從腎血管內(nèi)的取樣口沿取樣腔輸送至便攜式容器，并且該方法還包括將所述容器移動至設(shè)置為分析所述血液樣品的血液分析單元。

25.如示例22所述的方法，其特征在于：

展開所述閉塞構(gòu)件包括膨脹氣囊以使所述腎血管的腎動脈完全閉塞；和

收集所述血液樣品包括——

在膨脹所述氣囊之后收集第一定量的血液，

在收集所述第一定量的血液之后部分縮小所述氣囊，

在部分縮小所述氣囊之后重新膨脹所述氣囊，從而使該氣囊完全堵塞腎動脈，

在重新膨脹所述氣囊之后收集第二定量的血液；和

將所述第一定量的血液和第二定量的血液合并以形成血液樣品。

26.如示例22所述的方法，其特征在于：

分析所述血液樣品包括檢測生物學(xué)參數(shù)；

所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件的激活在第一時間進行；并且

所述方法還包括響應(yīng)所述檢測而在第二時間激活所述神經(jīng)調(diào)節(jié)元件。

27.如示例26所述的方法，其特征在于，所述第二時間是在所述第一時間之后的約15分鐘以內(nèi)。

28.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

長軸，所述長軸包含設(shè)置以腔內(nèi)遞送至人患者的動脈的遠端部分；

通過所述遠端部分連接至所述軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件，所述組件包含——

能量遞送元件，所述能量遞送元件設(shè)置為調(diào)節(jié)位于患者動脈的至少近端的神經(jīng)，

取樣口，所述取樣口設(shè)置為在血管內(nèi)所述治療位點處或附近獲得患者生物樣品；

分析儀，該分析儀可操作地耦合至所述軸并設(shè)置為接收至少部分生物樣品并指示所述生物樣品的狀態(tài)和/或基于所述生物樣品的神經(jīng)調(diào)節(jié)的狀態(tài)。

29.如示例28所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件還包括閉塞構(gòu)件，該閉塞構(gòu)件環(huán)繞所述取樣口近端的軸的部分延伸。

30.如示例28或示例29所述的系統(tǒng)，其還包含取樣腔，該取樣腔從所述取樣口向所述長軸的近端部分延伸。

31.如示例30所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述取樣腔可操作地連接至負壓源。

32.如示例30或示例31所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述取樣腔包含單向閥。

33.如示例28～32中任一項所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件包括多個取樣口，所述多個取樣口散布多個能量遞送元件。

34.一種監(jiān)測人對象中腎神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的功效的方法，所述方法包括：

測定一種或多種靶生物標志物的基線水平或活性；

通過神經(jīng)調(diào)節(jié)組件至少部分抑制所述對象腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性；

測定神經(jīng)調(diào)節(jié)后所述靶生物標志物的水平或活性；和

將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性做比較，其中當所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與所述基線水平或活性之間具有顯著差異時，將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。

35.如示例34所述的方法，其特征在于，至少部分抑制所述對象的腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性包括通過所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件向所述腎神經(jīng)遞送能量，以調(diào)節(jié)所述腎神經(jīng)。

36.如示例35所述的方法，其特征在于，所述能量是無線電頻率(rf)能量。

37.如示例35所述的方法，其特征在于，所述能量選自下組：脈沖rf能量、微波能量、激光能量、光能、超聲能量、高強度聚焦的超聲能量、磁能、直接熱能和冷凍治療能量。

38.如示例34～37中任一項所述的方法，其特征在于，至少部分抑制所述對象的腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性包括通過所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件向所述腎神經(jīng)遞送化學(xué)品以調(diào)節(jié)所述腎神經(jīng)。

39.如示例34～38中任一項所述的方法，其特征在于，所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件包含血管內(nèi)定位的導(dǎo)管，其攜載定位于所述腎神經(jīng)至少近端的能量遞送元件。

40.如示例34～39中任一項所述的方法，其特征在于，至少部分抑制所述對象的腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性包括通過所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件從所述對象的腎血管內(nèi)部熱調(diào)節(jié)所述腎神經(jīng)。

41.如示例34所述的方法，其特征在于，至少部分抑制所述對象腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性包括以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性的方式向所述腎血管內(nèi)的治療位置處的組織遞送化學(xué)劑。

42.如示例34～41中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：adra2b、atp1a1、bdnf、bmp7、bnp、btg2、calcb、cd40l、cdkn1b、cdkn2b/p15、clu、dnaja4、dnajb1、edn3、etb、faslg、fos、hmox-1、hspa5、hspa14、hspb1、hspd1、hsph1、il-10、itgam、klkb1、lif、mc2r、ntf3、p2ry12、sele、slc2a5/glut5、sod2、tlr3、tlr4、tlr7和tnfrsf1b。

43.如示例34～41中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：casp10、ccl13、ccnd1、cd70、cryab、cps1、dnajb1、dnajb11、hspa1a、hspa1b、hspb6、il-10、kit、lta、mylk3、nodal、npy1r、pou1f1和tcp1。

44.如示例34～41中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：acta2、cacy/2a9、cfl1、ctag1a1/ctag21、ldha、mgc141/tmem141、naa20/nat5、nm23b、pahx/phyh1、pfdn1、plk-2、tuba1b和vim。

45.如示例34～41中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：snca、bdnf、cntf、fgf2、gdnf、ngf2、ntf3、pf4、edn2、ace2、ifn-γ、artn、lif、cbln1、nrg1、nrg2、nrg4、pspn、ntf4和tgfa。

46.如示例34～41中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：ne、cfl1、npy、dbn、ca²⁺、腎素、dbh、agt、內(nèi)皮素1、2和3、nts和app。

47.如示例34～46中任一項所述的方法，其特征在于，所述生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性在去神經(jīng)后10分鐘、24小時或7天測定。

48.一種在人對象中進行腎神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的方法，所述方法包括：

將神經(jīng)調(diào)節(jié)組件血管內(nèi)定位至所述患者腎神經(jīng)的近端；

在定位所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件之前或之后測定一種或多種靶生物標志物的基線水平或活性；

通過經(jīng)所述神經(jīng)調(diào)節(jié)組件向所述腎神經(jīng)施加能量來部分干擾所述腎神經(jīng)的功能；

測定神經(jīng)調(diào)節(jié)后所述靶生物標志物的水平或活性；和

將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與基線水平或活性做比較，

其中，若所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與所述基線水平或活性之間具有顯著差異，則將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。

49.如示例48所述的方法，其特征在于，部分干擾所述腎神經(jīng)的功能包括減少所述患者內(nèi)該腎神經(jīng)的增生。

50.如示例48或示例49所述的方法，其特征在于，部分干擾所述腎神經(jīng)的功能包括將該患者的功能性腎神經(jīng)的總數(shù)減少到或接近在血壓正常患者中觀察到的水平。

51.如示例48～50中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：adra2b、atp1a1、bdnf、bmp7、bnp、btg2、calcb、cd40l、cdkn1b、cdkn2b/p15、clu、dnaja4、dnajb1、edn3、etb、faslg、fos、hmox-1、hspa5、hspa14、hspb1、hspd1、hsph1、il-10、itgam、klkb1、lif、mc2r、ntf3、p2ry12、sele、slc2a5/glut5、sod2、tlr3、tlr4、tlr7和tnfrsf1b。

52.如示例48～50中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：casp10、ccl13、ccnd1、cd70、cryab、cps1、dnajb1、dnajb11、hspa1a、hspa1b、hspb6、il-10、kit、lta、mylk3、nodal、npy1r、pou1f1和tcp1。

53.如示例48～50中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：acta2、cacy/2a9、cfl1、ctag1a1/ctag21、ldha、mgc141/tmem141、naa20/nat5、nm23b、pahx/phyh1、pfdn1、plk-2、tuba1b和vim。

54.如示例48～50中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：snca、bdnf、cntf、fgf2、gdnf、ngf2、ntf3、pf4、edn2、ace2、ifn-γ、artn、lif、cbln1、nrg1、nrg2、nrg4、pspn、ntf4和tgfa。

55.如示例48～50中任一項所述的方法，其特征在于，所述一種或多種靶生物標志物選自下組：ne、cfl1、npy、dbn、ca²⁺、腎素、dbh、agt、內(nèi)皮素1、2和3、nts和app。

56.一種測定人患者內(nèi)生物標志物活性的方法，所述方法包括：

將導(dǎo)管的能量遞送元件經(jīng)腔定位于所述患者目標血管內(nèi)，并鄰近目標神經(jīng)纖維；

通過該能量遞送元件至少部分融除所述目標神經(jīng)纖維；

在所述導(dǎo)管的捕獲隔室中捕獲多個至少一種類型的生物標志物，其中所述生物標志物因融除過程而分泌；

將所述至少一種類型的多種生物標志物分隔在所述捕獲隔室內(nèi)以濃縮所述生物標志物；

使所述生物標志物與布置在所述捕獲隔室的內(nèi)表面上的至少一種固定的捕獲劑結(jié)合；和

檢測所述生物標志物的濃度，其中所述濃度至少部分對應(yīng)于所述目標神經(jīng)纖維的融除程度。

57.如示例56所述的方法，其特征在于，所述導(dǎo)管還包含位于所述捕獲隔室遠端末端的遠端濾器，并且其中在所述導(dǎo)管的捕獲隔室中捕獲多個至少一種類型的生物標志物，所述方法包括：允許所述生物標志物通過所述遠端濾器進入所述捕獲隔室，同時防止其它生物分子通過該遠端濾器進入所述捕獲隔室。

58.如示例56或示例57所述的方法，其特征在于，所述導(dǎo)管還包含位于所述捕獲隔室近端末端的近端濾器，并且其中在所述導(dǎo)管的捕獲隔室中捕獲多個至少一種類型的生物標志物，所述方法包括：防止所述生物標志物通過所述近端濾器流出所述捕獲隔室，同時允許血液流經(jīng)通過該近端濾器流出所述捕獲隔室。

59.如示例56～58中任一項所述的方法，其特征在于，所述導(dǎo)管的捕獲隔室在捕獲所述生物標志物時位于所述患者內(nèi)部。

60.如示例56～58中任一項所述的方法，其特征在于，所述導(dǎo)管的捕獲隔室在捕獲所述生物標志物時位于所述患者外部。

61.一種監(jiān)測人對象中腎神經(jīng)調(diào)節(jié)過程的功效的方法，所述方法包括：

測定一種或多種靶生物標志物的基線水平或活性；

通過神經(jīng)調(diào)節(jié)組件至少部分抑制所述對象腎神經(jīng)內(nèi)的交感神經(jīng)活性；

測定所述一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性；和

將所述一種或多種靶生物標志物的神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性與預(yù)定閾值水平或活性做比較，其中，若所述神經(jīng)調(diào)節(jié)后水平或活性大于預(yù)定的閾值水平或活性，則將所述神經(jīng)調(diào)節(jié)過程歸為成功。

62.用于進行如示例34、48、56或61中任一項所述方法的裝置。

63.一種系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：

長軸，所述長軸包含設(shè)置以腔內(nèi)遞送至人患者的動脈的遠端部分；

通過所述遠端部分連接至所述軸的神經(jīng)調(diào)節(jié)和取樣組件，所述組件包含——

能量遞送元件，所述能量遞送元件設(shè)置為調(diào)節(jié)位于患者動脈的至少近端的神經(jīng)，

取樣口，所述取樣口設(shè)置為在血管內(nèi)所述治療位點處或附近獲得患者生物樣品；

位于所述取樣口近端的閉塞構(gòu)件，其中所述閉塞構(gòu)件具有一個或多個壓強傳感器；

與所述一個或多個壓強傳感器可操作地連接的控制器，所述控制器包含存儲器和處理電路，所述存儲器儲存指令，從而在采用該處理電路由所述控制器執(zhí)行所述指令時，造成——

所述控制器通過所述一個或多個壓強傳感器獲得閉塞構(gòu)件壓強測量值；和

所述閉塞構(gòu)件基于所述閉塞構(gòu)件的壓強測量值展開至一定體積。

結(jié)論

上述關(guān)于本技術(shù)實施方式的詳細描述的目的在于僅說明但不意在詳盡或限制本技術(shù)于上文公開的實踐形式。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，在本技術(shù)的范圍內(nèi)可能有多種等同變化形式。例如，盡管步驟可以給定順序展示，替代性的實施方式可以不同順序完成步驟。也可以組合本文所述的各種實施方式及其元素以提供進一步的實施方式。在一些情況下，沒有顯示或詳細描述為人熟知的結(jié)構(gòu)和功能，以避免不必要地使本技術(shù)實施方式的描述模糊。

從上述應(yīng)理解本文出于說明目的描述了本技術(shù)的特定實施方式，但是熟知結(jié)構(gòu)和功能沒有詳細顯示或描述以避免本技術(shù)實施方式的描述發(fā)生不必要的模糊。上下文允許時，單個或多個術(shù)語也可分別包含多個或單個術(shù)語。

本技術(shù)的某些方面可采取計算機執(zhí)行指令的形式，包括由控制器或其它數(shù)據(jù)處理器執(zhí)行常規(guī)程序。在一些實施方式中，控制器或其它數(shù)據(jù)處理器經(jīng)特異性地編程、設(shè)置和/或構(gòu)造以執(zhí)行這些計算機可執(zhí)行指令中的一條或多條。此外，本技術(shù)的一些方面可采取將數(shù)據(jù)(例如，非瞬時數(shù)據(jù))儲存或分布在計算機可讀介質(zhì)中的形式，所述計算機可讀介質(zhì)包括磁性或光學(xué)可讀的和/或可移動計算機儲存盤，以及在網(wǎng)絡(luò)上電子分布的介質(zhì)。因此，為本技術(shù)方面所特有的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和數(shù)據(jù)傳輸也被涵蓋在本技術(shù)范圍內(nèi)。本技術(shù)還涵蓋對計算機可讀介質(zhì)編程以進行特定步驟和執(zhí)行所述步驟的方法。

另外，除非單詞“或者”明確限于指僅一個物品，排除涉及兩個或多個物品列表的其他物品，則所述列表中使用“或者”解釋為包含(a)列表中的任何單個物品，(b)列表中的所有物品或(c)列表中物品的任何組合。另外，術(shù)語“包含”通篇用于指包含至少所述特性，從而不排除任何更大數(shù)量的相同特性和/或額外類型的其他特性。也了解本文描述特定實施方式用于說明目的，但是可以進行各種修改而不偏離本技術(shù)。此外，盡管與在某些實施方式的內(nèi)容中已經(jīng)描述了本技術(shù)這些實施方式相關(guān)的優(yōu)勢，其它實施方式也可顯示此類優(yōu)勢，并且并非所有實施方式必需顯示此類優(yōu)勢以落在本技術(shù)范圍內(nèi)。因此，本公開內(nèi)容和相關(guān)技術(shù)可涵蓋未在本文中清楚顯示或描述的其它實施方式。