本發(fā)明涉及醫(yī)療器械介入用血管栓塞材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種乳化碘油血管栓塞材料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

碘油經(jīng)肝動脈注射能沉積并滯留于肝腫瘤組織中，因此，在臨床上常常被介入科醫(yī)生作為一種治療手段應(yīng)用于介入放射學(xué)領(lǐng)域，主要用于肝臟腫瘤的栓塞治療，這已成為亞洲國家肝癌介入栓塞治療的經(jīng)典方法。碘油用于栓塞時，一般需要明膠海綿在血管近端栓塞，碘油在血管遠端(未梢血管)沉積，碘油作為栓塞劑的優(yōu)點是：可同時作為造影劑、栓塞劑；可載藥；可選擇性集聚于肝癌組織內(nèi)；生物相容性好。

目前，碘油有兩種產(chǎn)品，一種是普通碘油(碘化油注射液)，一種是超液化碘油，作為栓塞材料，超液化碘油的應(yīng)用要比普通碘油更為廣泛。臨床上，在栓塞肝臟腫瘤時，為了避免栓塞損害正常肝組織，醫(yī)生多采用3f的微導(dǎo)管作超選擇插管后，再將栓塞劑注入瘤體內(nèi)。因普通碘油是一種粘稠的油性液體，在其內(nèi)加入化療藥物后粘稠度增強，3f導(dǎo)管管腔小，推注時使用lml玻璃注射器也十分困難，沉積不完全、栓塞不徹底；栓塞強度低、血管易復(fù)通；臨床上需要反復(fù)多次手術(shù)。而應(yīng)用超液化碘油時，粘稠度雖明顯降低，但在血管內(nèi)的沉積滯留的效果也明顯要差些；沉積不完全，栓塞強度低，容易有殘留癌細胞，且碘油易被血流沖刷代謝，腫瘤血管易復(fù)通，導(dǎo)致患者需要重復(fù)多次栓塞治療，長期療效有待提高；而且超液化碘油幾乎都靠進口、價格昂貴、市場緊缺、不易購買。現(xiàn)有技術(shù)并沒有一種粘度低，且栓塞效果好的栓塞材料。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種乳化碘油血管栓塞材料及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明將碘油進行乳化，可明顯降低碘油的粘稠度，使之易推注，并且可使靶血管擴張，栓塞劑易注入到瘤內(nèi)，且有減輕疼痛的作用；同時結(jié)合具有溫度敏感性的納米水凝膠，可以更加降低碘油的粘稠度，同時又保證其具有足夠的栓塞強度，療效好，使用性強。

本發(fā)明提供了一種乳化碘油血管栓塞材料，包括以下質(zhì)量百分含量的組分：乳化碘油20～80％，溫敏性納米水凝膠15～75％，凝膠因子0.04～3.0％；

以乳化碘油的質(zhì)量為基準，所述乳化碘油包括質(zhì)量百分含量為50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性劑和余量的水。

優(yōu)選的是，所述乳化碘油的制備方法為：將碘油、助表面活性劑和水混合后，進行高速剪切。

優(yōu)選的是，所述助表面活性劑包括甘油、丙二醇、吐溫-80或環(huán)糊精中的一種或多種。

優(yōu)選的是，所述溫敏性納米水凝膠包括聚n-異丙基丙烯酰胺類納米水凝膠。

優(yōu)選的是，所述聚n-異丙基丙烯酰類納米水凝膠包括：聚n-異丙基丙烯酰胺納米水凝膠、聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)納米水凝膠、聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)納米水凝膠，聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)納米水凝膠和聚(n-異丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)納米水凝膠中的一種或多種。

優(yōu)選的是，所述聚n-異丙基丙烯酰胺類納米水凝膠包括：質(zhì)量百分含量為2％～8％的聚n-異丙基丙烯酰胺類納米凝膠和余量的水。

優(yōu)選的是，所述凝膠因子為無機鹽，所述無機鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或磷酸緩沖鹽中的一種或多種。

優(yōu)選的是，所述栓塞材料還包括化療藥物，所述化療藥物包括鹽酸多柔比星、鹽酸表柔比星、絲裂霉素c和氟尿嘧啶中的一種或多種。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述栓塞材料的制備方法，包括以下步驟：

將乳化碘油與溫敏性納米水凝膠攪拌混合后，加入凝膠因子進行攪拌。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述栓塞材料或上述技術(shù)方案所述方法制備的栓塞材料在制備腫瘤栓塞化療藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供了一種乳化碘油血管栓塞材料。通過將乳化碘油與溫敏性納米水凝膠混合，可以大大降低碘油和溫敏性納米水凝膠的劑量，降低了栓塞材料的粘度，提高其抗血流沖刷的能力，栓塞牢固且持久，自身可長期顯影，更方便患者隨時復(fù)查診療；同時，凝膠因子的加入，能有效的避免溫敏性凝膠納米粒子的逸散，安全性更高；比起單獨使用來，療效更好，且安全可控。本發(fā)明的血管栓塞材料使用乳化后的碘油，可明顯降低碘油的粘稠度，使之易推注，并且可使靶血管擴張，栓塞劑易注入到瘤內(nèi)，且有減輕疼痛的作用；本發(fā)明的血管栓塞材料將乳化碘油與溫敏性納米水凝膠結(jié)合，可以揚長避短，大大降低了兩者的濃度，又具有很高的栓塞強度，解決了普通碘油粘滯性大，難推注，超液化碘油粘滯性小，但沉積效果不佳的問題；本發(fā)明提供的血管栓塞材料不需要外加顯影劑，自身可持續(xù)顯影，術(shù)中操作過程清晰可控，術(shù)后隨時可直接復(fù)查；本發(fā)明的血管栓塞材料，載藥后，能增強碘油載藥的緩控釋放能力，有效的抑制腫瘤的生長。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例1提供的家兔腎動脈栓塞效果數(shù)字血管減影圖；

圖2為本發(fā)明對比例1提供的vx2兔腫瘤模型栓塞效果數(shù)字血管減影圖；

圖3為本發(fā)明對比例2提供的vx2兔腫瘤模型栓塞效果數(shù)字血管減影圖；

圖4為本發(fā)明對比例3提供的vx2兔腫瘤模型栓塞效果數(shù)字血管減影圖。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種乳化碘油血管栓塞材料，包括以下質(zhì)量百分含量的組分：乳化碘油20～80％，溫敏性納米水凝膠15～75％，凝膠因子0.04～3.0％。

以乳化碘油的質(zhì)量為基準，所述乳化碘油包括質(zhì)量百分含量為50～90％的碘油，0.1～0.6％的助表面活性劑和余量的水。

本發(fā)明的乳化碘油血管栓塞材料包括質(zhì)量百分含量為20～80％的乳化碘油，更優(yōu)選為30～70％，最優(yōu)選為50％。本發(fā)明的乳化碘油包括質(zhì)量百分含量為50～90％的碘油，優(yōu)選為55～85％，最優(yōu)選為80％。在本發(fā)明中，所述碘油的種類優(yōu)選為碘化油或罌粟乙碘油，本發(fā)明對所述碘化油和罌粟乙碘油的來源沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的碘化油和罌粟乙碘油的常規(guī)市售產(chǎn)品即可。在本發(fā)明中，所述碘油的含碘量為37～42％，更優(yōu)選為40％。

本發(fā)明所述乳化碘油的制備方法為：將碘油、助表面活性劑和水混合后，進行高速剪切。在本發(fā)明中，所述剪切線速度優(yōu)選為8～15m/s。本發(fā)明所述制備方法能夠降低碘油的粘度，使之易推注，并且可使靶血管擴張，栓塞劑易注入到瘤內(nèi)，且有減輕疼痛的作用。

在本發(fā)明中，所述乳化碘油包括0.1～0.6％的助表面活性劑，更優(yōu)選為0.3％。在本發(fā)明中，所述助表面活性劑包括甘油、丙二醇、吐溫-80或環(huán)糊精中的一種或多種，本發(fā)明對所述助表面活性劑的來源沒有特殊限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的甘油、丙二醇、吐溫-80和環(huán)糊精的常規(guī)市售產(chǎn)品即可。

本發(fā)明的乳化碘油血管栓塞材料包括質(zhì)量百分含量為15～75％的溫敏性納米水凝膠，更優(yōu)選為30～70％，最優(yōu)選為50％。在本發(fā)明中，所述溫敏性納米水凝膠包括聚n-異丙基丙烯酰類納米水凝膠。在本發(fā)明中，所述聚n-異丙基丙烯酰類納米水凝膠包括：聚n-異丙基丙烯酰胺納米水凝膠、聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)納米水凝膠、聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)納米水凝膠，聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)納米水凝膠和聚(n-異丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)納米水凝膠中的一種或多種。在本發(fā)明中，所述聚n-異丙基丙烯酰胺類納米水凝膠包括質(zhì)量百分比為2～8％的聚n-異丙基丙烯酰胺類納米凝膠和余量的水，所述聚n-異丙基丙烯酰胺類納米凝膠的質(zhì)量百分比更優(yōu)選為4％。本發(fā)明對上述水凝膠的組合比例沒有特殊的限定。本發(fā)明以溫敏性納米水凝膠作為表面活性劑和分散介質(zhì)，利用其溫度敏感性下溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變的特性，解決碘油的粘滯性和栓塞性的矛盾，增加碘油在血管內(nèi)的沉積效果，包括沉積完全、永久性栓塞，同時也可以降低碘油的使用劑量，減輕碘油對患者的刺激性；同時，可以增加碘油載藥化療栓塞時，藥物緩釋的作用，最后加入凝膠因子，用以調(diào)節(jié)整個栓塞材料的溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變速率。

本發(fā)明的乳化碘油血管栓塞材料包括質(zhì)量百分含量為0.04～3％的凝膠因子，更優(yōu)選為0.1～3％，最優(yōu)選為0.25％。在本發(fā)明中，所述凝膠因子為無機鹽，所述無機鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或磷酸緩沖鹽中的一種或多種。本發(fā)明對所述無機鹽的種類和來源沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常見鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或磷酸緩沖鹽種類及其市售產(chǎn)品即可。

在本發(fā)明中，所述栓塞材料還包括化療藥物，所述化療藥物包括鹽酸多柔比星、鹽酸表柔比星、絲裂霉素c和氟尿嘧啶中的一種或多種。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述栓塞材料的制備方法，包括以下步驟：

將乳化碘油與溫敏性納米水凝膠攪拌混合后，加入凝膠因子進行攪拌。在本發(fā)明中，所述攪拌的目的為將乳化碘油與溫敏性納米水凝膠混合均勻，本發(fā)明對所述攪拌的轉(zhuǎn)速沒有特殊的限定。

本發(fā)明還提供了上述技術(shù)方案所述栓塞材料或上述技術(shù)方案所述制備方法得到的栓塞材料在制備腫瘤栓塞化療藥物中的應(yīng)用。具體地，所述血管栓塞材料能夠應(yīng)用于制備治療富血管性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)臟器腫瘤的醫(yī)療器械，進一步的，所述血管栓塞材料能夠應(yīng)用于制備通過介入栓塞術(shù)治療富血管性腫瘤或?qū)嵸|(zhì)臟器腫瘤的醫(yī)療器械，特別適用于肝癌的栓塞治療。進一步的，所述血管栓塞材料臨床使用時，可直接經(jīng)導(dǎo)管介入使用，用量視腫瘤大小和所需要栓塞的部位而定；也可與化療藥物混合，混合物通過手動振搖或借助其它方式振搖，目視混合均勻即可用于腫瘤的介入化療栓塞治療。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明所述的一種乳化碘油血管栓塞材料及其制備方法和應(yīng)用做進一步詳細的介紹，本發(fā)明的技術(shù)方案包括但不限于以下實施例。

實施例1

步驟1，在常溫下，向8.0g碘油中加入1.99g水，再加入0.01g吐溫80，應(yīng)用高速剪切進行乳化，得乳化碘油；

步驟2，向步驟一所得的乳化碘油中加入濃度為4％的溫敏性納米水凝膠10.0g，攪拌均勻后，加入氯化鈉0.03g，即得實施例1的血管栓塞材料。

實施例2～17

實施例2～17的碘油、水、助表面活性劑、溫敏性納米水凝膠、凝膠因子的質(zhì)量如表1所示，其余制備過程與實施例1相同。

表1實施例2～17的各組分質(zhì)量表

注：表中pnipam為聚n-異丙基丙烯酰胺納米凝膠；pnipam/bma為：聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-甲基丙烯酸丁酯)納米凝膠；pnipam/am為聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酰胺)納米凝膠；pnipam/aa為聚(n-異丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)納米凝膠；pnipam/nnpam聚(n-異丙基丙烯酰胺-正丙基丙烯酰胺)納米凝膠。

將以上實施例所得的液體栓塞材料應(yīng)用于兔子腎動脈栓塞，具有良好的栓塞效果，結(jié)果圖如圖1所示。數(shù)字血管剪影圖呈明顯的浮雕征，顯影效果好；兔子右腎從腎主動脈、葉間動脈及末梢血管被完全栓塞。

對比例1

將碘化油注射液(國產(chǎn)：山東魯銀制藥有限公司)與明膠海綿(杭州艾力康有限公司)各適量，作為血管栓塞劑，應(yīng)用于vx2腫瘤兔進行肝動脈血管栓塞中。使用時，經(jīng)導(dǎo)管介入靶血管，直接注入碘油，使其先在靶血管遠端(腫瘤血管末梢)栓塞，再將混配好的明膠海綿(需預(yù)先混配造影劑)經(jīng)導(dǎo)管介入到靶血管近端(靠近肝主動脈區(qū))處注入栓塞，術(shù)后5分鐘，注入造影劑復(fù)查，被栓塞的血管處，仍可以繼續(xù)注入造影劑，說明腫瘤栓塞強度不夠大，另外數(shù)字血管剪影圖顯示碘油在腫瘤病灶中存留；如圖2所示。數(shù)字血管剪影圖顯示碘油在腫瘤病灶存留，碘油彌散在病灶處。

對比例2

將超液化碘油(進口：法國加柏公司)與明膠海綿(杭州艾力康有限公司)各適量，作為血管栓塞劑，應(yīng)用于vx2腫瘤兔進行肝動脈血管栓塞中，使用方法同對比例1，注射碘油時，推注力明顯小于對比例1。術(shù)后5分鐘，注入造影劑復(fù)查，與對比例3沒有明顯區(qū)別，如圖3所示。

對比例3

步驟1，在常溫下，向8.0g碘油中加入2.0g水，再加入0.01g吐溫80，應(yīng)用高速剪切進行乳化，得乳化碘油；

步驟2，采用步驟1得到的乳化碘油與明與明膠海綿(杭州艾力康有限公司)各適量，作為血管栓塞劑，應(yīng)用于vx2腫瘤兔進行肝動脈血管栓塞中，使用時，可直接經(jīng)導(dǎo)管注射，推注力與對比例2中注入碘油時沒有明顯區(qū)別；術(shù)后5分鐘，注入造影劑復(fù)查，被栓塞的血管處，造影劑返流，栓塞強度足夠大，如圖4所示，數(shù)字血管剪影圖栓塞過的血管呈明顯的浮雕征，腫瘤栓塞完全。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。