本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療小兒支氣管哮喘的藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

支氣管哮喘(bronchialasthma)簡(jiǎn)稱哮喘，是一種表現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性咳嗽、喘鳴和呼吸困難，并伴有氣道高反應(yīng)性的可逆性、梗阻性呼吸道疾病，是兒科常見的呼吸道疾病之一。支氣管哮喘的發(fā)病率、患病率及病死率在近30年來呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人類健康。

目前認(rèn)為支氣管哮喘是一種慢性氣道持續(xù)的炎癥性疾病，許多細(xì)胞在其中起到重要作用，如淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，并伴有非特異性氣道反應(yīng)明顯增高，以氣道的高反應(yīng)性(bhr)為主要臨床特征的一種多因性疾病。在臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)可逆性的喘息和咳嗽發(fā)作，胸悶、呼吸困難，這些癥狀常是可逆的，但也可變重偶致死亡，故對(duì)哮喘的防治應(yīng)予重視。

支氣管哮喘可在任何年齡發(fā)病，但多數(shù)始發(fā)于4-5歲以前。兒童哮喘起病可因不同年齡，不同誘因有所不同，嬰幼兒哮喘多數(shù)在上呼吸道病毒感染后誘發(fā)，起病較緩，而兒童哮喘多由吸入變應(yīng)原誘發(fā)，起病較急。

哮喘發(fā)病初主要表現(xiàn)為刺激性干咳，隨后出現(xiàn)喘息癥狀，喘息輕重不一，輕者無氣急，雙肺僅聞散在哮鳴音和呼氣時(shí)間延長(zhǎng)；重者出現(xiàn)嚴(yán)重的呼氣性呼吸困難，煩躁不安，端坐呼吸，甚至出現(xiàn)面色蒼白，唇、指甲端發(fā)紺以及意識(shí)模糊等病情危重表現(xiàn)。兒童哮喘一般反復(fù)發(fā)作，部分病人有明確的季節(jié)性，夜間發(fā)病較多；發(fā)作間歇期，多數(shù)患兒癥狀可完全消失，少數(shù)患兒有夜間咳嗽、自覺胸悶不適。

目前，治療兒童支氣管哮喘的藥物主要為抗菌類藥物或抗病毒類藥物等西藥制劑，但上述藥物多為激素類藥物，多存在副作用較大的問題；中藥制劑在治療小兒呼吸道疾病領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展，但正所謂“是藥三分毒”，對(duì)于小兒患者而言，過多的給予中藥制劑也會(huì)對(duì)其造成一定的副作用，產(chǎn)生一定的不良影響。隨著消費(fèi)者越來越多的對(duì)藥物副作用的抵觸，眾多集藥效與食效于一體的保健品應(yīng)運(yùn)而生并迅速走俏于市場(chǎng)，“藥食同源”性產(chǎn)品即是其中最重要的一種保健品。

“藥食同源”是說中藥與食物是同時(shí)起源的，唐朝時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》一書中寫道：“空腹食之為食物，患者食之為藥物”，反映出“藥食同源”的思想。中醫(yī)也素有“藥食同源”之說，表明醫(yī)藥與飲食屬同一個(gè)起源。實(shí)際上，飲食的出現(xiàn)，比醫(yī)藥要早得多，因?yàn)槿祟悶榱松妗⒎毖芎蟠?，就必須攝取食物，以維持身體代謝的需要。然而藥食同源保健品一般均適用于防病于未然的保健品，對(duì)于病癥的治療作用則并不明顯，并且一般藥食同源保健品起效時(shí)間都比較長(zhǎng)，也不適宜于臨床治療之用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種治療小兒支氣管哮喘的藥物組合物。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所述的一種治療小兒支氣管哮喘的藥物組合物，所述藥物組合物的原料藥組成為：紅棗60-100重量份、大豆50-80重量份、海藻30-60重量份、銀耳20-40重量份、銀杏20-50重量份、枸杞子8-20重量份、黃芪10-30重量份、山藥15-25重量份、赤小豆6-15重量份，以及em菌液。

優(yōu)選的，所述藥物組合物的原料藥組成為：紅棗80重量份、大豆65重量份、海藻45重量份、銀耳30重量份、銀杏35重量份、枸杞子15重量份、黃芪20重量份、山藥20重量份、赤小豆10重量份，以及em菌液。

更優(yōu)的，所述em菌液的添加量占其他原料藥總量的10-20wt％。

所述em菌液為將em原露加入菌劑發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行常規(guī)發(fā)酵所得，所述菌劑發(fā)酵培養(yǎng)基包括：可溶性淀粉5％、酵母膏1％、谷氨酰胺0.2％、維生素c0.1％，ph7.0。

所述組合物添加常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成臨床上可接受的內(nèi)服制劑。

本發(fā)明還公開了由所述的組合物添加常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝制成的臨床上可接受的內(nèi)服制劑。

所述的制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液劑、沖劑。

所述藥物單位制劑中含所述藥物組合物的量，按照日服用制劑量為200-300mg/天計(jì)算。

本發(fā)明還公開了一種制備所述的治療小兒支氣管哮喘的藥物組合物的方法，包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合后粉碎或粉碎后混勻；

(2)向所得混合原料中加入占原料總量1-2倍量的水混勻，得到原料液；

(3)取em原露進(jìn)行發(fā)酵處理，得到em菌液，并向所述原料液中加入所述em菌液，進(jìn)行有氧發(fā)酵48-72h；

(4)隨后停止通氣，并繼續(xù)進(jìn)行厭氧發(fā)酵24-48h；

(5)取所得發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)固液分離，收集發(fā)酵液并濃縮至清膏；取所述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的制劑。

所述步驟(1)中，還包括對(duì)大豆進(jìn)行預(yù)處理的步驟，即取粉碎后的大豆原料加入木瓜蛋白酶進(jìn)行酶解處理，并收集酶解液。

所述步驟(1)中，還包括對(duì)海藻進(jìn)行預(yù)處理的步驟，即取粉碎后的海藻原料加入果膠酶進(jìn)行酶解處理，并收集酶解液。

所述步驟(3)中，所述發(fā)酵步驟為30-35℃、100-150rpm。

本發(fā)明所述的治療小兒支氣管哮喘的藥物組合物，以紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆為原料，上述各原料均為藥食同源原料，其原料本身既是食物也是藥物，利用各原料之間的性能及有效成分的配合，實(shí)現(xiàn)其治療小兒哮喘的功效，不僅具有極好的治療效果，其臨床治愈率高達(dá)100％，且見效時(shí)間較快，可有效避免復(fù)發(fā)。

本發(fā)明所述藥物組合物在藥食同源原料組合的基礎(chǔ)上，利用em菌劑進(jìn)行原料發(fā)酵處理，能夠有效發(fā)揮各原料成分的藥用功效，使得一般僅作為保健產(chǎn)品之用的原料，具有了治療的效果，能夠在極短期之內(nèi)治療小兒支氣管哮喘，且有效抑制病灶復(fù)發(fā)。

本發(fā)明對(duì)各原料的發(fā)酵方法采用了先進(jìn)行有氧發(fā)酵再進(jìn)行厭氧發(fā)酵的方式，能夠進(jìn)一步促進(jìn)原料中的有效成分轉(zhuǎn)化為更益于人體吸收及作用的小分子物質(zhì)，進(jìn)一步提高了藥物的治療效果。

具體實(shí)施方式

制備例：em菌液制備

配制菌劑發(fā)酵培養(yǎng)基：可溶性淀粉5％、酵母膏1％、谷氨酰胺0.2％、維生素c0.1％，調(diào)ph7.0，滅菌，備用。

按照5wt％的接種量取所述em原露(江西天意生物集團(tuán))接入所述菌劑發(fā)酵培養(yǎng)基中，常溫下進(jìn)行常規(guī)發(fā)酵(100rpm)24h，得到所述em菌液，備用。

實(shí)施例1片劑

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的片劑的原料藥組成為：紅棗60g、大豆80g、海藻30g、銀耳40g、銀杏20g、枸杞子20g、黃芪10g、山藥25g、赤小豆6g，以及em菌液(占上述原料總量的10wt％)。

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的片劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合并粉碎；

(2)向所得混合原料中加入占原料總量1倍量的水混勻，得到原料液；

(3)向所述原料液中加入選定量的所述em菌液，于30℃、并控制轉(zhuǎn)速100-150rpm，進(jìn)行有氧發(fā)酵48h；

(4)隨后停止通氣，并保持該溫度下繼續(xù)進(jìn)行厭氧發(fā)酵48h；

(5)取所得發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)離心固液分離完全除去菌體，收集發(fā)酵液并濃縮至清膏；取所述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的片劑。

實(shí)施例2口服液

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的口服液的原料藥組成為：紅棗100g、大豆50g、海藻60g、銀耳20g、銀杏50g、枸杞子8g、黃芪30g、山藥15g、赤小豆15g，以及em菌液(占上述原料總量的20wt％)。

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的口服液的制備方法，包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合并粉碎；

(2)向所得混合原料中加入占原料總量2倍量的水混勻，得到原料液；

(3)向所述原料液中加入選定量的所述em菌液，于35℃、并控制轉(zhuǎn)速100-150rpm，進(jìn)行有氧發(fā)酵72h；

(4)隨后停止通氣，并保持該溫度下繼續(xù)進(jìn)行厭氧發(fā)酵24h；

(5)取所得發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)離心固液分離完全除去菌體，收集發(fā)酵液并濃縮至清膏；取所述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的口服液。

實(shí)施例3膠囊劑

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成為：紅棗80g、大豆65g、海藻45g、銀耳30g、銀杏35g、枸杞子15g、黃芪20g、山藥20g、赤小豆10g，以及em菌液(占上述原料總量的15wt％)。

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的制備方法，包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合并粉碎；

(2)向所得混合原料中加入占原料總量2倍量的水混勻，得到原料液；

(3)向所述原料液中加入選定量的所述em菌液，于32℃、并控制轉(zhuǎn)速100-150rpm，進(jìn)行有氧發(fā)酵60h；

(4)隨后停止通氣，并保持該溫度下繼續(xù)進(jìn)行厭氧發(fā)酵36h；(5)取所得發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)離心固液分離完全除去菌體，收集發(fā)酵液并濃縮至清膏；取所述清膏，加入常規(guī)輔料，按照常規(guī)工藝，制成臨床上可接受的膠囊劑。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

實(shí)施例4膠囊劑

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成及制備方法同實(shí)施例3，其區(qū)別僅在于，所述步驟(1)中，還包括對(duì)大豆進(jìn)行預(yù)處理的步驟，即取粉碎后的大豆原料，加入占大豆原料1wt％的木瓜蛋白酶粉(配制成質(zhì)量濃度10wt％的溶液)進(jìn)行酶解處理60min，并收集酶解液作為原料。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

實(shí)施例5膠囊劑

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成及制備方法同實(shí)施例3，其區(qū)別僅在于，所述步驟(1)中，還包括對(duì)海藻進(jìn)行預(yù)處理的步驟，即取粉碎后的海藻原料，加入占海藻原料1wt％的果膠酶(配制成質(zhì)量濃度10wt％的溶液)進(jìn)行酶解處理60min，并收集酶解液作為原料。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

實(shí)施例6膠囊劑

本實(shí)施例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成及制備方法同實(shí)施例3，其區(qū)別僅在于，所述步驟(1)中，還包括對(duì)大豆和海藻進(jìn)行預(yù)處理的步驟。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

所述大豆酶解處理步驟即取粉碎后的海藻原料，加入占海藻原料1wt％的果膠酶(配制成質(zhì)量濃度10wt％的溶液)進(jìn)行酶解處理60min，并收集酶解液作為原料。

所述海藻酶解處理步驟即取粉碎后的海藻原料，加入占海藻原料1wt％的果膠酶(配制成質(zhì)量濃度10wt％的溶液)進(jìn)行酶解處理60min，并收集酶解液作為原料。

對(duì)比例1膠囊劑

本對(duì)比例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成與實(shí)施例3相同，其區(qū)別僅在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合并粉碎；

(2)取所得混合原料加入如實(shí)施例3中的常規(guī)輔料，按照相同工藝，制成臨床上可接受的膠囊劑。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

對(duì)比例2膠囊劑

本對(duì)比例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成與實(shí)施例3相同，其區(qū)別僅在于，所述制備方法包括如下步驟：

(1)取選定量的所述紅棗、大豆、海藻、銀耳、銀杏、枸杞子、黃芪、山藥和赤小豆，混合并粉碎；

(2)向所得混合原料中加入占原料總量2倍量的水混勻，煎煮并收集煎煮液；

(3)取所得煎煮液加入如實(shí)施例3中的常規(guī)輔料，按照相同工藝，制成臨床上可接受的膠囊劑。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

對(duì)比例3膠囊劑

本對(duì)比例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成及制備方法與實(shí)施例3相同，其區(qū)別僅在于，不進(jìn)行所述步驟(4)中厭氧發(fā)酵的步驟，所述步驟(3)中有氧發(fā)酵步驟的時(shí)間為96h。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

對(duì)比例4膠囊劑

本對(duì)比例所述治療小兒支氣管哮喘的膠囊劑的原料藥組成及制備方法與實(shí)施例3相同，其區(qū)別僅在于，不進(jìn)行所述步驟(3)中有氧發(fā)酵的步驟，所述步驟(4)中厭氧發(fā)酵(32℃)步驟的時(shí)間為96h。每粒所述膠囊內(nèi)，含所述藥物組合物的量，按照100mg/粒計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)例

分別采用本發(fā)明實(shí)施例3-6和對(duì)比例1-4中所制備的膠囊劑進(jìn)行臨床治療實(shí)驗(yàn)，收集患有小兒支氣管哮喘的患兒病例400例，患者均為6月-6歲的幼兒，其中男童180例，女童220例?；純旱男詣e、年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無統(tǒng)計(jì)意義，具有可比性(p>0.05)。

上述368名被診斷為小兒支氣管哮喘的小兒患者中，病例選擇標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)符合兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(2)符合中醫(yī)痰熱壅肺證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；

(3)病情程度屬輕、中度者；

(4)年齡6月-6歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管哮喘屬緩解期，或病情屬重度或極重度者；(2)造成氣喘或呼吸困難的其他疾病患者；(3)合并有心血管、肝、腎以及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；(4)精神病患者。

將上述400名小兒患者隨機(jī)分為8組，每組50人，盡量確保各組患者的年齡和性別接近。對(duì)上述各組患兒分別給予實(shí)施例3-6和對(duì)比例1-4的膠囊劑進(jìn)行治療，考慮到患兒年齡較小不易于吞咽，故采用將膠囊內(nèi)容物加水懸混溶解的方式加以服用，每次1粒，每日兩次。觀察各組患兒的療效、副作用，并記錄各組患兒的最低起效時(shí)間并追蹤藥物起效后的復(fù)發(fā)情況。

各組患兒治療情況參考如下療效標(biāo)準(zhǔn)：

(1)支氣管哮喘療效(疾病療效)標(biāo)準(zhǔn)參照《上海市中醫(yī)病證診療常規(guī)》制定，具體為：

臨床治愈：哮喘平息，聽診兩肺哮鳴音消失；

臨床好轉(zhuǎn)：哮喘減輕，聽診偶聞及哮鳴音；

臨床無效：哮喘發(fā)作癥狀無改善；

(2)中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)參照中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則的有關(guān)內(nèi)容制定，具體為：

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95％；

臨床顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70％；

臨床有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30％；

臨床無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30％。

治療周期內(nèi)，實(shí)施例3-6的治療組未發(fā)現(xiàn)任何不良反應(yīng)，可見本發(fā)明藥物組合物可顯著降低患兒的不良反應(yīng)，用藥安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有常用西藥制劑。

治療后，觀察患兒的恢復(fù)情況，并按照上述療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行記錄患兒恢復(fù)情況，并記錄患兒身體狀況恢復(fù)的平均治愈時(shí)間，同時(shí)追蹤患兒停藥后的首次復(fù)發(fā)周期。患兒臨床數(shù)據(jù)如下表1記載。

表1患者治療情況

從上表數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明所述治療小兒支氣管哮喘的藥物，利用藥食同源的原料，對(duì)小兒哮喘不僅具有極好的治療效果，其臨床治愈率高達(dá)100％，且見效時(shí)間較快，可有效避免復(fù)發(fā)。

顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無需也無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。