本發(fā)明涉及藥物制劑
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：三磷酸腺苷二鈉是核苷酸衍生物，參與體內(nèi)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、核酸以及核苷酸的代謝。其適應(yīng)癥包括因組織損傷、細(xì)胞酶活力下降所致的各種疾病，如心力衰竭，心肌炎、心肌梗塞、腦動(dòng)脈硬化、冠狀動(dòng)脈硬化、進(jìn)行性肌萎縮、腦出血后遺癥、急慢性肝炎、肝硬化和聽力障礙等。注射用三磷酸腺苷二鈉易水解為adp(二磷酸腺苷)、amp(一磷酸腺苷)，因此在水溶液中不穩(wěn)定，且對(duì)溫度敏感，產(chǎn)品含量易受影響。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑具有較高品質(zhì)和穩(wěn)定性。本發(fā)明公開的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟：a)三磷酸腺苷二鈉與穩(wěn)定劑混合，得到混合溶液；b)將上述混合溶液預(yù)凍2～3h，預(yù)凍溫度為-35～-50℃；c)預(yù)凍結(jié)束后，以3～6℃/h的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃，得到三磷酸腺苷二鈉粉末；d)將步驟c)得到的三磷酸腺苷二鈉粉末在35～40℃保溫3h～4h，得到三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑。上述穩(wěn)定劑優(yōu)選為右旋糖酐和精氨酸，所述右旋糖酐優(yōu)選為右旋糖酐40或右旋糖酐80。所述右旋糖酐和精氨酸的質(zhì)量比優(yōu)選為1：(0.3～0.4)。首先將三磷酸腺苷二鈉與上述穩(wěn)定劑混合，具體的：首先將三磷酸腺苷二鈉水溶液和右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0～6.5。本發(fā)明對(duì)所述右旋糖酐水溶液的配制方法沒有特殊限制，將右旋糖酐與注射用水配制成溶液，加熱溶解即可。所述右旋糖酐水溶液的濃度優(yōu)選為5～15wt％，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述右旋糖酐水溶液的濃度為10wt％。本發(fā)明優(yōu)選對(duì)所述右旋糖酐水溶液采用活性炭處理。本發(fā)明對(duì)所述精氨酸水溶液的配制方法沒有特殊限制，將精氨酸與注射用水混合溶解即可。所述精氨酸水溶液的濃度優(yōu)選為5～15wt％，在本發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，所述精氨酸水溶液的濃度為10wt％。然后將三磷酸腺苷二鈉與注射用水混合得三磷酸腺苷二鈉水溶液，再與右旋糖酐水溶液混合，然后采用精氨酸水溶液調(diào)節(jié)ph值至6.0～6.5，定容即可得到三磷酸腺苷二鈉注射液。本發(fā)明優(yōu)選的，對(duì)所述三磷酸腺苷二鈉水溶液采用活性炭處理。所述三磷酸腺苷二鈉注射液的ph值優(yōu)選為6.0～6.5。本發(fā)明對(duì)所述右旋糖酐和精氨酸的用量并無特殊限定，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行添加，優(yōu)選的，所述三磷酸腺苷二鈉與所述右旋糖酐和精氨酸的質(zhì)量比為1：(2～3)：(7～8.5)。本發(fā)明優(yōu)選對(duì)所述三磷酸腺苷二鈉注射液進(jìn)行精濾。優(yōu)選進(jìn)行兩次精濾；第一次精濾的微孔濾芯孔徑優(yōu)選為0.4μm～0.5μm；第二次精濾的微孔濾芯的孔徑優(yōu)選為0.2μm～0.25μm。在本發(fā)明的某些具體實(shí)施例中，制備的注射液有10mg/支和20mg/支兩種規(guī)格。其濃度分別為10mg/ml，20mg/ml。然后對(duì)所述注射液，即步驟a)得到的混合液進(jìn)行凍干。首先進(jìn)行預(yù)凍，所述預(yù)凍的溫度優(yōu)選為-35～-50℃，更優(yōu)選為-38～-40℃；所述預(yù)凍的時(shí)間優(yōu)選為2～3h，更優(yōu)選為2～2.5h。預(yù)凍結(jié)束后，以3～6℃/h的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃進(jìn)行升華，得到三磷酸腺苷二鈉粉末，所述升溫的速度更優(yōu)選為以4～5℃/h的速度升溫至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升溫至42～43℃。最后將得到的三磷酸腺苷二鈉粉末在35～40℃保溫3h～4h進(jìn)行保溫干燥，即可得到三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑，所述保溫干燥的溫度更優(yōu)選為36～38℃，保溫的時(shí)間更優(yōu)選為3～3.5h。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)預(yù)凍、升華、保溫干燥各步驟的參數(shù)，最終制備得到的三磷酸腺苷二鈉粉針劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性和品質(zhì)。具體實(shí)施方式為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。本發(fā)明制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑的規(guī)格與含量如下表1所示：表1三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑規(guī)格與含量規(guī)格10mg20mg三磷酸腺苷二鈉10g20g右旋糖酐4025g50g精氨酸適量適量加水至1000ml1000ml實(shí)施例110mg制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入適量活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.0-6.5，定容至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：(a)將制品推入凍干機(jī)內(nèi)，預(yù)凍2～3小時(shí)，溫度-35℃～-40℃；(b)預(yù)凍結(jié)束后以3～6℃的速度升溫至-10～0℃，再以4～8℃/h的速度升溫至40～45℃，用時(shí)約10～15小時(shí)；(c)保溫溫度為35～40℃，保溫時(shí)間3小時(shí)。(d)壓塞、軋蓋，得到成品。實(shí)施例220mg制備方法：(1)稱取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入適量活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.0-6.5，定容至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。按照實(shí)施例1的工藝凍干。實(shí)施例3(規(guī)格10mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.3-6.4，補(bǔ)注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。按照實(shí)施例1的工藝凍干。實(shí)施例4(規(guī)格20mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取15g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.3-6.4，補(bǔ)注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：(a)將制品推入凍干機(jī)內(nèi)，預(yù)凍2～3小時(shí)，溫度-35℃～-40℃；(b)預(yù)凍結(jié)束后以4～5℃/h的速度升溫至-8～-6℃，再以6～7℃/h的速度升溫至42～43℃；(c)保溫溫度為36～38℃，保溫時(shí)間3小時(shí)。(d)壓塞、軋蓋，得到成品。比較例1(規(guī)格10mg/支，共1000支)制備方法：(1)稱取8g精氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取25g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取10g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.3-6.4，補(bǔ)注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：將制品推入凍干機(jī)內(nèi)，預(yù)凍2.5小時(shí)，溫度-50℃；升溫：-50℃到0℃用時(shí)3h0℃到30℃用時(shí)7.5h40℃保溫4h。比較例2(規(guī)格20mg/支，共1000支)(1)稱取15g賴氨酸，加注射用水配成10％溶液，攪拌使溶解后制得溶液a。(2)稱取50g右旋糖酐40，置配液罐中，加注射用水配成10％的溶液，加熱煮沸，攪拌溶解。加入3g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液放冷至室溫制得溶液b。(3)稱取20g三磷酸腺苷二鈉(折干折純)，加接近室溫的注射用水適量，攪拌溶解，加入2g活性炭，攪拌10分鐘，過濾，濾液與溶液b混合。使用溶液a調(diào)節(jié)ph值至6.3-6.4，補(bǔ)注射用水至1000ml。檢測ph值，含量合格后，采用微孔濾膜(≤0.22μm)精濾后灌裝、半壓塞。采用以下工藝凍干：將制品推入凍干機(jī)內(nèi)，預(yù)凍2.5小時(shí)，溫度-50℃；升溫：-50℃到0℃用時(shí)3h0℃到30℃用時(shí)7.5h40℃保溫4h。對(duì)上述制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑性狀進(jìn)行檢測，結(jié)果見表2。表2三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑性狀檢測結(jié)果由上述實(shí)施例可知，本發(fā)明通過調(diào)節(jié)凍干步驟各個(gè)參數(shù)，制備的三磷酸腺苷二鈉凍干粉針劑具有較高品質(zhì)和穩(wěn)定性。以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁12