本發(fā)明涉及一種鹽酸美普他酚噴鼻劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：鹽酸美普他酚為一種新型麻醉鎮(zhèn)痛劑，是許多國家推薦使用的6個激動拮抗鎮(zhèn)痛藥物之一，化學(xué)結(jié)構(gòu)與嗎啡相似，是阿片受體的激動劑，亦是μ受體的拮抗劑，臨床上用于短期治療中度或重度疼痛，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、外傷、肌肉骨骼痛、手術(shù)后的疼痛、婦科痛經(jīng)以及產(chǎn)科疼痛和腎絞痛等。目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥大多伴有成癮性，相比之下，美普他酚的副作用小，無成癮性，不良反應(yīng)較輕，尤其是呼吸抑制、便秘、縮瞳等，是嗎啡杜冷丁和曲馬多等理想的代替品，為非管制類鎮(zhèn)痛藥，具有非常好的產(chǎn)業(yè)化市場前景。美普他酚與多數(shù)含酚羥基的麻醉性鎮(zhèn)痛藥物類似，肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重，口服生物利用度只有86.9％，口服治療劑量很大，口服給藥雖然使用方便，但往往起效較慢，且生物利用度較低，難以快速達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。注射液的生物利用度雖比口服制劑的生物利用度高，但使用時需專業(yè)人員完成，不適于自主用藥，患者的順應(yīng)性不強(qiáng)，還可能會引起二次感染，如：cn105362213a公開了一種鹽酸美普他酚注射液。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種鹽酸美普他酚噴鼻劑及其制備方法。本發(fā)明提供了一種鹽酸美普他酚噴鼻劑，所述噴鼻劑中每2000ml含有鹽酸美普他酚以美普他酚計200～300g、殼聚糖5～30g、醋酸0.15～5g、醋酸鈉2～9g、其余為注射用水。進(jìn)一步地，所述噴鼻劑中每2000ml含有鹽酸美普他酚以美普他酚計250g、殼聚糖10～20g、醋酸0.25～2g、醋酸鈉3～6g、其余為注射用水。進(jìn)一步地，所述噴鼻劑為2ml/支。本發(fā)明還提供了一種鹽酸美普他酚噴鼻劑的制備方法，包括如下步驟：(1)配液：取處方量80％的注射用水，加入處方量的鹽酸美普他酚、醋酸、殼聚糖、醋酸鈉，攪拌至溶解完全，補(bǔ)加水至全量，攪拌混勻；(2)除菌過濾；(3)充氮灌裝。進(jìn)一步地，所述步驟a中，每2000ml噴鼻劑含有鹽酸美普他酚以美普他酚計200～300g、殼聚糖5～30g、醋酸0.15～5g、醋酸鈉2～9g、其余為注射用水。進(jìn)一步地，所述步驟a中，每2000ml噴鼻劑含有鹽酸美普他酚以美普他酚計250g、殼聚糖10～20g、醋酸0.25～2g、醋酸鈉3～6g、其余為注射用水。進(jìn)一步地，步驟b中，所述除菌過濾采用的是0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜。進(jìn)一步地，步驟c中，所述充氮灌裝是按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。本發(fā)明鹽酸美普他酚噴鼻劑為小容量定量噴鼻劑，具有以下優(yōu)點：(1)藥物吸收迅速，起效快；(2)藥物生物利用度高；(3)患者易于接受，給藥方便，順應(yīng)性好。本發(fā)明的鹽酸美普他酚噴鼻劑可以克服現(xiàn)有鹽酸美普他酚劑型的問題，一方面生物利用率高，另一方面可以避免注射劑使用時給患者帶來的痛苦和不便，臨床應(yīng)用前景良好。顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。具體實施方式實施例1鹽酸美普他酚噴鼻劑處方(以1000支計)處方用量鹽酸美普他酚(以美普他酚計)250g醋酸0.25g殼聚糖10醋酸鈉6g注射用水加至2000ml制備方法：(1)配液：室溫條件下，800ml注射用水，充氮氣至溶液溶氧量為3％時，加入250g鹽酸美普他酚(以美普他酚計)，攪拌，溶解后，加0.25g醋酸，攪拌，混勻，加入10g殼聚糖，攪拌，溶解，加入6g醋酸鈉，攪拌，溶解，補(bǔ)加水至全量，攪拌，混勻；(2)除菌過濾：用0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜除菌過濾；(3)充氮灌裝：按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。實施例2鹽酸美普他酚噴鼻劑處方(以1000支計)處方用量鹽酸美普他酚(以美普他酚計)250g醋酸0.5g殼聚糖12醋酸鈉5g注射用水加至2000ml制備方法：(1)配液：室溫條件下，800ml注射用水，充氮氣至溶液溶氧量為4％時，加入250g鹽酸美普他酚(以美普他酚計)，攪拌，溶解后，加0.5g醋酸，攪拌，混勻，加入12g殼聚糖，攪拌，溶解，加入5g醋酸鈉，攪拌，溶解，補(bǔ)加水至全量，攪拌，混勻；(2)除菌過濾：用0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜除菌過濾；(3)充氮灌裝：按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。實施例3鹽酸美普他酚噴鼻劑處方(以1000支計)處方用量鹽酸美普他酚(以美普他酚計)250g醋酸0.8g殼聚糖14醋酸鈉4g注射用水加至2000ml制備方法：(1)配液：室溫條件下，800ml注射用水，充氮氣至溶液溶氧量為3％時，加入250g鹽酸美普他酚(以美普他酚計)，攪拌，溶解后，加0.8g醋酸，攪拌，混勻，加入14g殼聚糖，攪拌，溶解，加入4g醋酸鈉，攪拌，溶解，補(bǔ)加水至全量，攪拌，混勻；(2)除菌過濾：用0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜除菌過濾；(3)充氮灌裝：按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。實施例4鹽酸美普他酚噴鼻劑處方(以1000支計)處方用量鹽酸美普他酚(以美普他酚計)250g醋酸1g殼聚糖15醋酸鈉5g注射用水加至2000ml制備方法：(1)配液：室溫條件下，800ml注射用水，充氮氣至溶液溶氧量為2％時，加入250g鹽酸美普他酚(以美普他酚計)，攪拌，溶解后，加1g醋酸，攪拌，混勻，加入15g殼聚糖，攪拌，溶解，加入5g醋酸鈉，攪拌，溶解，補(bǔ)加水至全量，攪拌，混勻；(2)除菌過濾：用0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜除菌過濾；(3)充氮灌裝：按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。實施例5鹽酸美普他酚噴鼻劑處方(以1000支計)處方用量鹽酸美普他酚(以美普他酚計)250g醋酸2g殼聚糖20醋酸鈉3g注射用水加至2000ml制備方法：(1)配液：室溫條件下，800ml注射用水，充氮氣至溶液溶氧量為3％時，加入250g鹽酸美普他酚(以美普他酚計)，攪拌，溶解后，加2g醋酸，攪拌，混勻，加入20g殼聚糖，攪拌，溶解，加入3g醋酸鈉，攪拌，溶解，補(bǔ)加水至全量，攪拌，混勻；(2)除菌過濾：用0.22μm+0.22μm串聯(lián)的改性pvdf膜除菌過濾；(3)充氮灌裝：按2ml/支灌裝于定量噴射瓶中。以下通過試驗例來具體說明本發(fā)明的有益效果：試驗例1：人體生物等效性試驗實驗劑型：本發(fā)明劑型：取實施例1制備的鹽酸美普他酚噴鼻劑。對比劑型：cn101390824a制成的鹽酸美普他酚膠囊和cn105362213a制成的鹽酸美普他酚注射液。試驗方法：取上述三種劑型進(jìn)行人體生物等效性試驗，采用雙處理、兩周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計。利用hplc-ms/ms法測定健康受試者鼻腔給藥和口服美普他酚膠囊后血漿中美普他酚的濃度。對美普他酚的主要藥動學(xué)參數(shù)cmax、tmax、t1/2、auc0-t、auc0-∞進(jìn)行記錄，并進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后的方差分析，采用雙單側(cè)t檢驗和(1-2α)置信區(qū)間比較鹽酸美普他酚噴鼻劑和鹽酸美普他酚膠囊、鹽酸美普他酚注射液的生物等效性，tmax采用非參數(shù)檢驗法。試驗結(jié)果：表1不同鹽酸美普他酚劑型的藥動學(xué)參數(shù)比較臨床研究結(jié)果表明，本發(fā)明的鹽酸美普他酚噴鼻劑解決了當(dāng)前鹽酸美普他酚膠囊口服生物利用率低的問題，并且與鹽酸美普他酚注射液具有相當(dāng)?shù)纳锢枚?，但是避免了注射劑使用時給患者帶來的痛苦和不便。當(dāng)前第1頁12