本公開(kāi)涉及用于誘導(dǎo)對(duì)瘧原蟲(chóng)屬(plasmodium)寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的組合物和方法。

背景技術(shù)：

1、瘧疾是兒童死亡的主要原因。截至2019年，全球估計(jì)有2.29億例瘧疾病例。2019年，409,000人死于瘧疾。僅有一種獲批用于預(yù)防瘧疾的疫苗，即rts,s/as01(rts,s)rts,s提供的對(duì)瘧疾的保護(hù)作用隨時(shí)間減弱。本領(lǐng)域需要用于預(yù)防瘧疾的新疫苗和方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開(kāi)提供了用于誘導(dǎo)對(duì)瘧疾產(chǎn)生免疫應(yīng)答的免疫原性組合物。本公開(kāi)還提供了施用所述免疫原性組合物的新方法。

2、在實(shí)施方案中，本文提供了免疫原性組合物，其包含瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)的抗原。在實(shí)施方案中，本文提供了刺激受試者對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法，其包括施用該免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)是惡性瘧原蟲(chóng)(plasmodiumfalciparum)、三日瘧原蟲(chóng)(plasmodium?malariae)、間日瘧原蟲(chóng)(plasmodium?vivax)、卵形瘧原蟲(chóng)(plasmodium?ovale)或諾氏瘧原蟲(chóng)(plasmodium?knowlesi)。在實(shí)施方案中，該抗原包含環(huán)子孢子(cs)蛋白或其片段。在實(shí)施方案中，該cs蛋白來(lái)自惡性瘧原蟲(chóng)。在實(shí)施方案中，該抗原包括乙型肝炎表面抗原(hbsag)或其片段。在實(shí)施方案中，該抗原包含seq?idno:1的氨基酸序列，或與seq?id?no:1具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含佐劑。在實(shí)施方案中，該佐劑包含至少兩種iscom顆粒，其中：第一iscom顆粒包含皂樹(shù)(quillaja?saponaria?molina)的級(jí)分a并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分c；和第二iscom顆粒包含皂樹(shù)的級(jí)分c并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分a。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約85重量％和約15重量％。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約92重量％和約8重量％。在實(shí)施方案中，佐劑以約50μg的劑量施用。

3、在實(shí)施方案中，刺激對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法包括施用約0.1μg至約100μg的抗原。在實(shí)施方案中，刺激對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法包括施用約0.1μg至約10μg的抗原。在實(shí)施方案中，刺激對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法包括施用約0.1μg至約5μg的抗原。在實(shí)施方案中，刺激對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法包括施用約0.1μg至約3μg的抗原。在實(shí)施方案中，刺激對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法包括施用約0.1μg至約2μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第一劑量和第二劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第三劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，第二劑量中抗原的劑量小于第一劑量中抗原的劑量。在實(shí)施方案中，第三劑量中抗原的劑量小于第一劑量中抗原的劑量。在實(shí)施方案中，第一和第二劑量包含相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第二劑量和第三劑量包含相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第一劑量和第三劑量包含相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第三劑量包含第一劑量中抗原的約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％或約10％。在實(shí)施方案中，第二劑量包含第一劑量中抗原的約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％或約10％。在實(shí)施方案中，在第一劑量后約28天施用第二劑量。在實(shí)施方案中，在第一劑量后約56天施用第三劑量。在實(shí)施方案中，在第一劑量后約168天施用第三劑量。

4、在實(shí)施方案中，本文提供了刺激受試者對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法，其包括施用：

5、(i)第一劑量的包含瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)的抗原的免疫原性組合物；其中該第一劑量包含約10μg的抗原；

6、(ii)第二劑量的免疫原性組合物，其中該第二劑量包含約10μg的抗原；和

7、(iii)第三劑量的免疫原性組合物，其中該第三劑量包含約2μg的抗原。

8、在實(shí)施方案中，在第一劑量后約28天施用第二劑量。在實(shí)施方案中，在第一劑量后約56天施用第三劑量。在實(shí)施方案中，在第一劑量后約168天施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)是惡性瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)或諾氏瘧原蟲(chóng)。在實(shí)施方案中，該抗原包含環(huán)子孢子(cs)蛋白或其片段。在實(shí)施方案中，該cs蛋白來(lái)自惡性瘧原蟲(chóng)。在實(shí)施方案中，該抗原包括乙型肝炎表面抗原(hbsag)或其片段。在實(shí)施方案中，該抗原包含seq?id?no:1的氨基酸序列，或與seq?id?no:1具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％同一性的氨基酸序列。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含佐劑。在實(shí)施方案中，該佐劑包含至少兩種iscom顆粒，其中：第一iscom顆粒包含皂樹(shù)的級(jí)分a并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分c；和第二iscom顆粒包含皂樹(shù)的級(jí)分c并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分a。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約85重量％和約15重量％。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約92重量％和約8重量％。在實(shí)施方案中，佐劑以約50μg的劑量施用。

9、在實(shí)施方案中，本文提供了刺激受試者對(duì)瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答的方法，其包括施用包含瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)的抗原的免疫原性組合物，其中該抗原包含環(huán)子孢子(cs)蛋白或其片段和乙型肝炎表面抗原(hbsag)或其片段。在實(shí)施方案中，該瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)的抗原包含seq?id?no:1或seq?id?no:2的氨基酸序列，或與seq?id?no:1或seq?id?no:2具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少99.5％同一性的氨基酸序列。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含佐劑。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約1μg至約100μg的佐劑。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約25μg至約75μg的佐劑。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約50μg的佐劑。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約25μg的佐劑。在實(shí)施方案中，該佐劑包含至少兩種iscom顆粒，其中：第一iscom顆粒包含皂樹(shù)的級(jí)分a并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分c；和第二iscom顆粒包含皂樹(shù)的級(jí)分c并且不包含皂樹(shù)的級(jí)分a。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的50-96重量％和剩余部分。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的至少75重量％和剩余部分。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約85重量％和約15重量％。在實(shí)施方案中，皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c分別占佐劑中皂樹(shù)的級(jí)分a和皂樹(shù)的級(jí)分c的重量總和的約92重量％和約8重量％。在實(shí)施方案中，該方法包括在預(yù)裝注射器中施用免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，施用的抗原的劑量為約0.1μg至約100μg；約0.1μg至約10μg；約0.1μg至約5μg；約0.1μg至約3μg；約0.1μg至約2μg；約2μg至約10μg；或約2μg至約5μg。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約2μg的抗原。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約5μg的抗原。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約10μg的抗原。在實(shí)施方案中，該免疫原性組合物包含約50μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第一劑量和第二劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第三劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第四劑量、第五劑量、第六劑量、第七劑量、第八劑量、第九劑量或第十劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，第二劑量中抗原的量小于第一劑量中抗原的量。在實(shí)施方案中，第三劑量中抗原的量小于第一劑量中抗原的量。在實(shí)施方案中，第一劑量和第二劑量包含約相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第二劑量和第三劑量包含約相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第一和第三劑量包含約相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第一、第二和第三劑量包含約相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第一、第二、第三和第四劑量包含約相同量的抗原。在實(shí)施方案中，第三劑量或第四劑量或第五劑量或第六劑量或第七劑量或第八劑量或第九劑量或第十劑量包含第一劑量中抗原的約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％或約10％。在實(shí)施方案中，第二劑量包含第一劑量中抗原的約90％、約80％、約70％、約60％、約50％、約40％、約30％、約20％或約10％。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約1個(gè)月施用第二劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約28天施用第二劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約56天施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約2個(gè)月施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約168天施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約6個(gè)月施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量后12個(gè)月至約16個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量后約15個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量后約421天施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第三劑量后約一年施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括施用：(i)第一劑量的免疫原性組合物；其中該第一劑量包含約10μg的抗原；(ii)第二劑量的免疫原性組合物，其中該第二劑量包含約10μg的抗原；和(iii)第三劑量的免疫原性組合物，其中該第三劑量包含約2μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用：(i)第一劑量的免疫原性組合物；其中該第一劑量包含約50μg的抗原；(ii)第二劑量的免疫原性組合物，其中該第二劑量包含約50μg的抗原；和(iii)第三劑量的免疫原性組合物，其中該第三劑量包含約10μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用：(i)第一劑量的免疫原性組合物；其中該第一劑量包含約10μg的抗原；(ii)第二劑量的免疫原性組合物，其中該第二劑量包含約10μg的抗原；和(iii)第三劑量的免疫原性組合物，其中該第三劑量包含約10μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用：(i)第一劑量的免疫原性組合物；其中該第一劑量包含約5μg的抗原；(ii)第二劑量的免疫原性組合物，其中該第二劑量包含約5μg的抗原；和(iii)第三劑量的免疫原性組合物，其中該第三劑量包含約5μg的抗原。在實(shí)施方案中，該方法包括施用第四劑量、第五劑量或兩者的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約一個(gè)月施用第二劑量并且在第二劑量后約兩個(gè)月施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在第一劑量后約一個(gè)月施用第二劑量并且在第二劑量后約六個(gè)月施用第三劑量。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約9個(gè)月至約兩年施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約9個(gè)月、約10個(gè)月、約11個(gè)月、約12個(gè)月、約13個(gè)月、約14個(gè)月、約15個(gè)月、約16個(gè)月、約17個(gè)月、約18個(gè)月、約19個(gè)月、約20個(gè)月、約21個(gè)月、約22個(gè)月、約23個(gè)月或約24個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約十個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約十二個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約十四個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第一劑量的免疫原性組合物后約十五個(gè)月施用第四劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該方法包括在施用第四劑量的免疫原性組合物后約9個(gè)月、約10個(gè)月、約11個(gè)月、約12個(gè)月、約13個(gè)月、約14個(gè)月、約15個(gè)月、約16個(gè)月、約17個(gè)月、約18個(gè)月、約19個(gè)月、約20個(gè)月、約21個(gè)月、約22個(gè)月、約23個(gè)月或約24個(gè)月施用第五劑量的免疫原性組合物。在實(shí)施方案中，該瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)是惡性瘧原蟲(chóng)、三日瘧原蟲(chóng)、間日瘧原蟲(chóng)、卵形瘧原蟲(chóng)或諾氏瘧原蟲(chóng)。在實(shí)施方案中，該cs蛋白來(lái)自惡性瘧原蟲(chóng)。在實(shí)施方案中，該方法在施用免疫原性組合物后以約50％至約99％、約50％至約95％、約50％至約90％、約50％至約85％、約50％至約80％、約60％至約99％、約65％至約95％、約65％至約90％、約65％至約85％、約69％至約81％、約60％至約95％、約60％至約90％、約60％至約85％、約60％至約80％、約40％至約99％、約40％至約95％、約40％至約90％、約40％至約85％、約40％至約80％、約40％至約75％、約40％至約70％、約40％至約65％、約40％至約55％、或約40％至約50％的功效預(yù)防瘧疾或瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)感染至多約2個(gè)月、至多約2.5個(gè)月、至多約3個(gè)月、至多約3.5個(gè)月、至多約4個(gè)月、至多約4.5個(gè)月、至多約5個(gè)月、至多約5.5個(gè)月、至多約6個(gè)月、至多約6.5個(gè)月、至多約7個(gè)月、至多約7.5個(gè)月、至多約8個(gè)月、至多約8.5個(gè)月、至多約9個(gè)月、至多約9.5個(gè)月、至多約10個(gè)月、至多約10.5個(gè)月、至多約11個(gè)月、至多約11.5個(gè)月、至多約12個(gè)月、至多13個(gè)月、至多14個(gè)月、至多15個(gè)月、至多16個(gè)月、至多17個(gè)月、至多18個(gè)月、至多19個(gè)月、至多20個(gè)月、至多21個(gè)月、至多22個(gè)月、至多23個(gè)月或至多24個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法在施用免疫原性組合物后以約50％至約99％、約50％至約95％、約50％至約90％、約50％至約85％、約50％至約80％、約60％至約99％、約65％至約95％、約65％至約90％、約65％至約85％、約69％至約81％、約60％至約95％、約60％至約90％、約60％至約85％、約60％至約80％、約40％至約99％、約40％至約95％、約40％至約90％、約40％至約85％、約40％至約80％、約40％至約75％、約40％至約70％、約40％至約65％、約40％至約55％、或約40％至約50％的功效預(yù)防瘧疾或瘧原蟲(chóng)屬寄生蟲(chóng)感染至少約2個(gè)月、至少約2.5個(gè)月、至少約3個(gè)月、至少約3.5個(gè)月、至少約4個(gè)月、至少約4.5個(gè)月、至少約5個(gè)月、至少約5.5個(gè)月、至少約6個(gè)月、至少約6.5個(gè)月、至少約7個(gè)月、至少約7.5個(gè)月、至少約8個(gè)月、至少約8.5個(gè)月、至少約9個(gè)月、至少約9.5個(gè)月、至少約10個(gè)月、至少約10.5個(gè)月、至少約11個(gè)月、至少約11.5個(gè)月、至少約12個(gè)月、至少13個(gè)月、至少14個(gè)月、至少15個(gè)月、至少16個(gè)月、至少17個(gè)月、至少18個(gè)月、至少19個(gè)月、至少20個(gè)月、至少21個(gè)月、至少22個(gè)月、至少23個(gè)月或至少24個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約69％的功效預(yù)防瘧疾至多約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約69％的功效預(yù)防瘧疾至少約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約77％的功效預(yù)防瘧疾至多約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約77％的功效預(yù)防瘧疾至少約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約77％的功效預(yù)防瘧疾至多約24個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約77％的功效預(yù)防瘧疾至少約24個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約81％的功效預(yù)防瘧疾至多約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約81％的功效預(yù)防瘧疾至少約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約78％的功效預(yù)防瘧疾至多約12個(gè)月。在實(shí)施方案中，該方法以約78％的功效預(yù)防瘧疾至少約12個(gè)月。