提供了一種包含l-抗壞血酸6-棕櫚酸酯(asp)的眼用制劑。該制劑適用于維持角膜透明度有風險的情況，例如在角膜手術(shù)期間或之后。

背景技術(shù)：

1、角膜透明度是通過基質(zhì)中膠原原纖維的高度組織化構(gòu)成來維持的(1)。常見的角膜手術(shù)，例如交聯(lián)(cxl)或準分子激光光消融，可能會改變角膜層的結(jié)構(gòu)，導致角膜混濁的級聯(lián)形成。角膜組織在傷口愈合過程中的重塑過程包括角膜細胞凋亡、基質(zhì)腫脹和組織化膠原纖維低產(chǎn)出(2)。角膜混濁導致光散射增加，從而導致透明度喪失，這可能導致眩光、光暈或?qū)Ρ让舾卸群鸵曈X質(zhì)量下降的疾病(3)。通常，角膜混濁的程度在術(shù)后早期最高，但在治療后一年也可能顯著增高(4)。傷口愈合反應(yīng)中的重塑過程也發(fā)生在其他角膜病變中，例如熱損傷或化學損傷、或感染性角膜炎之后，并可能導致發(fā)展為永久性角膜混濁。伴有混濁的角膜病變可能對相關(guān)患者的視覺相關(guān)的生活質(zhì)量造成重大負擔(5)。通常，使用皮質(zhì)類固醇滴眼液和絲裂霉素-c作為與嚴重的長期并發(fā)癥有關(guān)的角膜混濁治療的局部用藥，例如白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、鞏膜軟化癥或穿孔(5)。

2、l-抗壞血酸(aa、抗壞血酸或維生素c)是一種必需的水溶性維生素，在人體的多種生理和代謝功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。aa具有主要的抗氧化特性，它是膠原纖維生物合成所必需的，因為它是羥基化所需的輔助因子。缺乏aa可能導致產(chǎn)生結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定的膠原蛋白分子，因此，其可能會影響組織的愈合過程(6)。在感染性角膜炎的治療中，靜脈注射aa已被證明可以安全有效地減少上皮缺損的大小和角膜混濁的大小(13)。aa的抗氧化作用可以減少準分子光消融術(shù)后的角膜新生血管和術(shù)后基質(zhì)混濁(14,15)。stojanovic和ringvold發(fā)現(xiàn)，aa治療組在prk治療后角膜混濁的嚴重程度顯著降低(16)。因此，根據(jù)最近獲得的數(shù)據(jù)，aa可能對角膜混濁形成具有有益的影響。然而，aa通過角膜組織的滲透性可能不足，因為角膜主要是抵抗親水性物質(zhì)(例如aa)的親脂性擴散屏障。有證據(jù)表明，自由形態(tài)aa水溶液濃度的增加會導致滲透的aa的量增加，直到一定程度(17)。

3、仍然需要一種有效幫助角膜傷口愈合過程而沒有副作用的組合物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、提供一種藥物組合物，包含或由具有脂肪酸的抗壞血酸的酯類、c1-3烷基和/或c1-3羥基烷基取代的β-環(huán)糊精、等滲鹽水和任選的防腐劑組成。

2、優(yōu)選地，所述具有脂肪酸的抗壞血酸的酯類選自抗壞血酸月桂酸酯、抗壞血酸肉豆蔻酸酯、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸油酸酯、抗壞血酸亞麻酸酯及其混合物。高度優(yōu)選地，具有脂肪酸的抗壞血酸的酯類為l-抗壞血酸6-棕櫚酸酯(asp)。

3、優(yōu)選地，由c1-3烷基取代的β-環(huán)糊精為甲基-β-環(huán)糊精(隨機甲基化的β-環(huán)糊精；rameb)。

4、優(yōu)選地，由c1-3羥基烷基取代的β-環(huán)糊精為(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精(hpbcd)。

5、優(yōu)選地，所述防腐劑為苯扎氯銨(bc)。

6、提供一種藥物組合物，其包含或由asp，選自rameb、hpbcd及其混合物的β-環(huán)糊精，等滲鹽水和任選的bc組成。

7、優(yōu)選地，所述藥物組合物由asp，選自rameb、hpbcd、及其混合物的β-環(huán)糊精，等滲鹽水和bc組成。

8、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含或由以下組成：

9、-約800-1200μm?asp，優(yōu)選地，約850-1150μm，優(yōu)選地，約900-1100μm，優(yōu)選地，約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，和

10、-約5-30mm?rameb，優(yōu)選地，約8-25mm，更優(yōu)選地，約9-22mm?rameb，或

11、-約8-12mm?rameb，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?rameb，或

12、-約15-25mm?rameb，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm?rameb，或

13、-約5-30mm(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精(hpbcd)，優(yōu)選地，約8-25mm，更優(yōu)選地，約9-22mmhpbcd，或

14、-約8-12mm?hpbcd，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?hpbcd，或

15、-約15-25mm?hpbcd，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm?hpbcd，或

16、-約5-30mm的rameb和hpbcd的混合物，優(yōu)選的約8-25mm，更優(yōu)選的約9-22mm的rameb和hpbcd的混合物，或

17、-約8-12mm的rameb和hpbcd的混合物，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm的rameb和hpbcd的混合物，或

18、-約15-25mm的rameb和hpbcd的混合物，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm的rameb和hpbcd的混合物，和

19、-等滲鹽水，和

20、-任選的約0.001-1m/v％(質(zhì)量/體積)bc，優(yōu)選地，約0.002-0.009m/v％，優(yōu)選地，約0.003-0.009m/v％bc，或

21、-任選的約0.002-0.006m/v％bc，優(yōu)選地，約0.003-0.005m/v％bc，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

22、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含以下、或由以下組成：

23、-約800-1200μm?l-抗壞血酸6-棕櫚酸酯(asp)，優(yōu)選地，約850-1150μm，優(yōu)選地，約900-1100μm，優(yōu)選地，約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，和

24、-約8-12mm?rameb，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?rameb，或

25、-約8-12mm?hpbcd，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?hpbcd，或

26、-約8-12mm的rameb和hpbcd的混合物，優(yōu)選地，約8.5-11.5mm，優(yōu)選地，約9-11mm，優(yōu)選地，約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm的rameb和hpbcd的混合物，和

27、-等滲鹽水，和

28、-任選的約0.002-0.006m/v％bc，優(yōu)選地，約0.003-0.005m/v％bc，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

29、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含或由以下組成：

30、-約800-1200μm?l-抗壞血酸6-棕櫚酸酯(asp)，優(yōu)選地，約850-1150μm，優(yōu)選地，約900-1100μm，優(yōu)選地，約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，和

31、-約15-25mm?rameb，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm?rameb，或

32、-約15-25mm?hpbcd，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm?hpbcd，或

33、-約15-25mm的rameb和hpbcd的混合物，優(yōu)選地，約16-24mm，優(yōu)選地，約17-23mm，優(yōu)選地，約18-22mm，優(yōu)選地，約19-21mm，高度優(yōu)選地，約20mm的rameb和hpbcd的混合物，和

34、-等滲鹽水，和

35、-任選的約0.002-0.006m/v％bc，優(yōu)選地，約0.003-0.005m/v％bc，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

36、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含或由以下組成：

37、-約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，

38、-約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?rameb，和

39、-等滲鹽水，和

40、-任選的約0.003-0.005m/v％，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

41、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含或由以下組成：

42、-約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，

43、-約9.5-10.5mm，高度優(yōu)選地，約10mm?hpbcd，和

44、-等滲鹽水，和

45、-任選的約0.003-0.005m/v％，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

46、優(yōu)選地，所述藥物組合物包含或由以下組成：

47、-約950-1050μm，高度優(yōu)選地，約1000μm?asp，

48、-約18-22mm，高度優(yōu)選地，約20mm?hpbcd，和

49、-等滲鹽水，和

50、-任選的約0.003-0.005m/v％，高度優(yōu)選地，約0.004m/v％bc。

51、高度優(yōu)選地，所述藥物組合物由以下組成：

52、-1000μm?asp，

53、-10mm?rameb，

54、0.004m/v％bc，和

55、等滲鹽水。

56、優(yōu)選地，所述藥物組合物由以下組成：

57、-1000μm?asp，

58、-10mm?hpbcd，

59、0.004m/v％bc，和

60、等滲鹽水。

61、優(yōu)選地，所述藥物組合物由以下組成：

62、-1000μm?asp，

63、-20mm?rameb，

64、0.004m/v％bc，和

65、等滲鹽水。

66、優(yōu)選地，所述藥物組合物由以下組成：

67、-1000μm?asp，

68、-20mm?hpbcd，

69、0.004m/v％bc，和

70、等滲鹽水。

71、優(yōu)選地，所述等滲鹽水用于醫(yī)藥用途，例如適用于滴眼液。

72、優(yōu)選地，所述藥物組合物是凍干的。優(yōu)選地，所述藥物組合物用于眼科(例如，眼內(nèi))用途。優(yōu)選地，所述藥物組合物用于預防或治療角膜混濁，優(yōu)選地用于預防或治療與眼部手術(shù)相關(guān)的角膜混濁形成。優(yōu)選地，所述角膜混濁為急性角膜混濁。

73、優(yōu)選地，所述藥物組合物用于預防或治療眼部(優(yōu)選角膜)的纖維化。

74、優(yōu)選地，所述藥物組合物用于促進眼部(優(yōu)選角膜)的傷口愈合。

75、優(yōu)選地，凍干的藥物組合物在給藥前溶解，優(yōu)選地，在等滲鹽水中溶解。優(yōu)選地，將凍干的藥物組合物溶解在例如10ml的等滲鹽水中。優(yōu)選地，所述藥物組合物在眼科手術(shù)后立即給藥，在手術(shù)后每天給藥1-20次，優(yōu)選地，每天1-10次，優(yōu)選地，每天3-8次，高度優(yōu)選地，每天5次。所述藥物組合物可以在手術(shù)后使用30天，或25天、20天、15天、10天或5天。優(yōu)選地一次對一只眼睛滴1滴(例如，每天對一只眼睛給藥1滴1-10次)。

76、優(yōu)選地，rameb中每個葡萄糖單位的平均取代度(甲基)在1.6至2.0之間。優(yōu)選地，hpbcd中每個葡萄糖單位的平均取代度(羥丙基)在2.5至7.0之間。