本發(fā)明屬于凝膠，具體涉及一種凝膠用組合物、一種基于立體復(fù)合作用的凝膠及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、聚乙二醇(peg)是一種惰性的、具有生物相容性的合成聚合物，由環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合而成的聚氧基單元組成。由于peg具有無毒、無免疫原性、高水溶性等優(yōu)良特性，已被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于各種生物醫(yī)學(xué)用途。

2、聚乳酸(pla)是最常見的可生物降解聚合物之一，應(yīng)用于可再生和生物醫(yī)學(xué)等各個領(lǐng)域。聚乳酸形成兩種對映體：聚左旋乳酸(plla)和聚右旋乳酸(pdla)，它們可以通過氫鍵形成外消旋體，即所謂的立體復(fù)合物。與單個對映體相比，聚乳酸立體復(fù)合物表現(xiàn)出更好的物理性能，如更高的熔點，更高的機(jī)械強(qiáng)度，以及更好的熱穩(wěn)定性和水解穩(wěn)定性。這些獨特的特性有利于聚乳酸在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，部分學(xué)者已經(jīng)開始逐漸嘗試制備含有聚乳酸立體復(fù)合物的膠束、微球和納米顆粒等藥物控制釋放體系。但受其嚴(yán)格的制備條件制約，聚乳酸立體復(fù)合物在醫(yī)藥領(lǐng)域未能得到大范圍應(yīng)用。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了改善現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種基于聚乳酸立體復(fù)合作用的多糖-聚乳酸凝膠用組合物以及由該組合物形成的凝膠和其制備方法，所述凝膠具有優(yōu)異的力學(xué)性能；所述凝膠的制備方法簡單，且獲得的凝膠性質(zhì)可調(diào)。最重要的是，這種使用聚乳酸立體復(fù)合作用作為凝膠的“交聯(lián)點”形成的凝膠和用其它交聯(lián)方法制備的凝膠相比有諸多優(yōu)點，例如在溫和的條件下反應(yīng)獲得，避免使用催化劑、輔助交聯(lián)劑和其他活性分子等，從而省去了凝膠的純化步驟，避免有毒催化劑、交聯(lián)劑等的殘留，增加了凝膠的生物安全性。

2、本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

3、一種凝膠用組合物，所述組合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段。

4、本發(fā)明中，第一嵌段共聚物記為plla-peg，第二嵌段共聚物記為pdla-peg，聚左旋乳酸嵌段記為plla嵌段，聚右旋乳酸嵌段記為pdla嵌段，聚乙二醇嵌段記為peg嵌段。

5、本發(fā)明首次提出了一種包括plla-peg、pdla-peg和多糖的組合物。所述組合物用于形成產(chǎn)品、具體如凝膠時，親水性的聚乙二醇peg鏈段和親水性的多糖鏈段會形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，聚左旋乳酸plla鏈段和聚右旋乳酸pdla鏈段之間發(fā)生立體復(fù)合作用，這種立體復(fù)合可以看作是一個一個的物理交聯(lián)點，具體的形成如圖1所示的結(jié)構(gòu)。

6、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述聚乙二醇嵌段來自式a所示的聚合物：

7、

8、式a中，r’為中心分子基團(tuán)，y選自-o-、-nh-、-c(＝o)o-或-oc(＝o)-，x為聚合度，p為≥2的整數(shù)。

9、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，式a中，r’選自烴基。優(yōu)選地，式a中，r’選自烷基、烯基、芳基。

10、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，式a中，r’選自c1-44烴基。優(yōu)選地，式a中，r’選自c1-44烷基、c2-44烯基、c6-44芳基。優(yōu)選地，式a中，r’選自c1-24烷基、c2-24烯基、c6-24芳基。優(yōu)選地，式a中，r’選自c1-12烷基、c2-12烯基、c6-12芳基。優(yōu)選地，式a中，r’選自c1-6烷基、c2-6烯基、c6-10芳基。

11、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，當(dāng)p為2時，式a所示的聚乙二醇也稱為雙臂聚乙二醇。當(dāng)p為≥3的整數(shù)時，式a所示的聚乙二醇也稱為多臂聚乙二醇。優(yōu)選地，p為2-16之間的整數(shù)。

12、示例性地，所述多臂聚乙二醇例如為三臂聚乙二醇、四臂聚乙二醇、五臂聚乙二醇、六臂聚乙二醇、七臂聚乙二醇、八臂聚乙二醇、九臂聚乙二醇、十臂聚乙二醇、十一臂聚乙二醇、十二臂聚乙二醇、十三臂聚乙二醇、十四臂聚乙二醇、十五臂聚乙二醇或十六臂聚乙二醇。

13、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物中，plla-peg與pdla-peg的質(zhì)量比為0.001-1000:1，優(yōu)選的為0.1-10:1，例如為0.001:1、0.005:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、5:1、10:1、50:1、100:1、200:1、400:1、500:1、800:1或1000:1。

14、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物中，plla-peg和pdla-peg的質(zhì)量之和與多糖的質(zhì)量比為0.001-1000:1，優(yōu)選的為0.1-100:1，例如為0.001:1、0.005:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.5:1、1:1、5:1、10:1、50:1、100:1、200:1、400:1、500:1、800:1或1000:1。

15、研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)組合物中同時含有plla和pdla時，有利于立體復(fù)合作用的形成。當(dāng)調(diào)整組合物中plla-peg、pdla-peg和多糖之間的質(zhì)量比時，可以調(diào)整獲得的凝膠中的立體復(fù)合作用形成的“物理交聯(lián)點”，當(dāng)組合物中plla-peg和pdla-peg的含量占比較大時，凝膠中的立體復(fù)合作用形成的“物理交聯(lián)點”越多，凝膠越穩(wěn)定，力學(xué)強(qiáng)度更強(qiáng)，更不容易降解；當(dāng)組合物中多糖的含量占比較大時，凝膠中的立體復(fù)合作用形成的“物理交聯(lián)點”越少，凝膠越不穩(wěn)定，力學(xué)強(qiáng)度更弱，更易降解。

16、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla-peg的分子量為200da～7×105da，優(yōu)選的分子量為2500da～4×104da。

17、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述pdla-peg的分子量為200da～7×105da，優(yōu)選的分子量為2500da～4×104da。

18、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla-peg中，peg嵌段的分子量為50da～6×105da，優(yōu)選的分子量為1000da～4×104da；plla嵌段的分子量為100da～1×105da，優(yōu)選的分子量為800da～6000da。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述pdla-peg中，peg嵌段的分子量為50da～6×105da，優(yōu)選的分子量為1000da～4×104da；pdla嵌段的分子量為100da～1×105da，優(yōu)選的分子量為800da～6000da。

20、研究發(fā)現(xiàn)，plla嵌段或pdla嵌段的分子量在上述范圍時，更有利于“物理交聯(lián)點”的形成。

21、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，優(yōu)選地，所述plla-peg的分子量和所述pdla-peg的分子量相同。示例性地，所述plla-peg中的peg嵌段和所述pdla-peg中的peg嵌段的分子量相同，plla嵌段和pdla嵌段的分子量相同。

22、本發(fā)明中，若是沒有特別的定義，分子量均是指數(shù)均分子量。

23、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla嵌段來自式b所示的聚合物：

24、

25、其中，a為聚合度。

26、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述pdla嵌段來自式c所示的聚合物：

27、

28、其中，b為聚合度。

29、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla-peg中，plla嵌段與peg嵌段之間通過連接基團(tuán)連接，所述連接基團(tuán)沒有特別的限定，例如為-coo-。

30、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述pdla-peg中，pdla嵌段與peg嵌段之間通過連接基團(tuán)連接，所述連接基團(tuán)沒有特別的限定，例如為-coo-。

31、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla-peg與所述pdla-peg可以是商業(yè)途徑購買的市售產(chǎn)品，也可以是通過本領(lǐng)域已知的方法制備得到的。

32、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述plla-peg例如可以是通過如下方法制備得到的：

33、將聚乙二醇(peg)、左旋乳酸(l-la)和催化劑混合，反應(yīng)，制備得到所述plla-peg。

34、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述pdla-peg例如可以是通過如下方法制備得到的：

35、將聚乙二醇(peg)、右旋乳酸(d-la)和催化劑混合，反應(yīng)，制備得到所述pdla-peg。

36、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，按照設(shè)計鏈節(jié)長度的量將peg和l-la混合。或者，按照設(shè)計鏈節(jié)長度的量將peg和d-la混合。

37、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述催化劑例如選自sn(oct)2。所述催化劑的加入量為混合體系(peg和l-la，或peg和d-la)總重量的0.01～5wt％。

38、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述反應(yīng)是在有機(jī)溶劑存在的條件下進(jìn)行的，示例性地，所述有機(jī)溶劑例如為甲苯。

39、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述反應(yīng)的溫度為110～130℃，所述反應(yīng)的時間為16～36小時。示例性地，所述反應(yīng)的溫度為120℃，所述反應(yīng)的時間為24小時。

40、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述反應(yīng)結(jié)束后還包括：用乙醇沉降后抽濾；再用二氯甲烷溶解和冷乙醚/乙醇混合溶劑沉降三次；真空干燥。

41、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述聚乙二醇(peg)具有式a所示結(jié)構(gòu)式：

42、

43、式a中，r’、y、x和p的定義如上所述。

44、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述多糖為水溶性多糖及其衍生物。

45、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述多糖包括基于天然或通過化學(xué)、物理、生物學(xué)的方法修飾的如下化合物中的至少一種：透明質(zhì)酸、瓊脂、藻酸鹽、膠原、明膠、卡拉膠、纖維素、殼聚糖、甲殼素、環(huán)糊精、葡聚糖、結(jié)冷膠、糖原、糖胺聚糖、刺梧桐膠、菊粉、果膠、聚葡萄糖、黃原膠和淀粉及其任何藥學(xué)上可接受的鹽；修飾方法包括但不限于糊精化、水解、硫酸化、磷酸化、乙?；⑼榛?、羥烷基化、硒化、羧甲基化、氧化、酶解修飾、接枝共聚等。

46、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物還包括其他組分，所述其他組分包括但不限于抗氧化劑、麻醉劑、抗菌劑、dna片段、多肽、維生素c、利多卡因、維生素和氨基酸等中的至少一種。

47、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物還包括溶液，所述溶液為水溶液、生理鹽水或磷酸鹽緩沖溶液中的至少一種。

48、本發(fā)明還提供上述組合物的用途，其用于藥物、化妝品、醫(yī)學(xué)美容、組織修復(fù)、組織填充領(lǐng)域。

49、具體的，用于制備藥物、化妝品、醫(yī)學(xué)美容用品、組織修復(fù)劑或組織填充劑。

50、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物用于制備凝膠；具體的，所述凝膠用于藥物、化妝品、醫(yī)學(xué)美容、組織修復(fù)、組織填充領(lǐng)域。

51、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述組合物可以單獨使用，也可以與生物活性化合物組合使用。

52、具體的，所述生物活性化合物例如可以選自維生素c、視黃醇、礦物質(zhì)、抗氧化酶，硫辛酸、活性蛋白等。

53、本發(fā)明還提供一種凝膠，所述凝膠的制備原料選自上述的凝膠用組合物。

54、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠優(yōu)選為水凝膠。

55、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠中包括互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和基于立體復(fù)合作用的結(jié)構(gòu)；所述互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是親水性的peg鏈段和親水性的多糖鏈段形成的；所述立體復(fù)合作用的結(jié)構(gòu)是基于plla和pdla的立體復(fù)合作用形成的，具體的，是一個一個的物理交聯(lián)點。

56、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠具有可調(diào)的力學(xué)性能；具體地，所述凝膠的彈性模量為10～106pa。

57、本發(fā)明還提供上述凝膠的制備方法，所述方法包括如下步驟：

58、將plla-peg、pdla-peg和多糖在溶液中混合，制備得到所述凝膠。

59、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述溶液為水溶液、生理鹽水或磷酸鹽緩沖溶液中的至少一種。

60、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，在混合過程中，親水性的peg鏈段和親水性的多糖鏈段形成互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，聚左旋乳酸plla鏈段和聚右旋乳酸pdla鏈段之間發(fā)生立體復(fù)合作用，這種立體復(fù)合可以看作是一個一個的物理交聯(lián)點，從而形成具有力學(xué)性能的凝膠。此外，在混合過程中，多糖鏈段和親水性的peg鏈段之間還存在氫鍵作用(如透明質(zhì)酸中的nh和peg中的o之間會形成氫鍵相互作用)，這種物理相互作用使凝膠更穩(wěn)定，力學(xué)強(qiáng)度更強(qiáng)，更不容易降解。

61、本發(fā)明還提供上述凝膠的用途，其用于藥物、化妝品、醫(yī)學(xué)美容、組織修復(fù)、組織填充領(lǐng)域。

62、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于制備藥物、化妝品、醫(yī)學(xué)美容用品(如填充劑)、組織修復(fù)劑或組織填充劑(如組織支架等)。

63、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠可以單獨使用，也可以與生物活性化合物組合使用。

64、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于面部填充。具體的，所述凝膠用于制備面部填充劑。

65、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于制備治療眼部的藥物。

66、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于制備治療皮膚障礙或皮膚瑕疵的藥物，所述皮膚障礙例如為痤瘡、紅斑和燒傷。

67、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于制備治療關(guān)節(jié)炎癥的藥物。

68、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠可注射施用，尤其是皮內(nèi)、中胚層、關(guān)節(jié)內(nèi)或眼內(nèi)注射。

69、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于抗衰老劑或抗污染劑。

70、根據(jù)本發(fā)明的實施方式，所述凝膠用于骨、關(guān)節(jié)、組織的修復(fù)。具體的，所述凝膠用于制備骨、關(guān)節(jié)、組織的修復(fù)劑。

71、本發(fā)明的有益效果：

72、本發(fā)明提供了一種基于立體復(fù)合作用的多糖-聚乳酸凝膠組合物。所述多糖-聚乳酸凝膠組合物包括第一嵌段共聚物、第二嵌段共聚物和多糖；所述第一嵌段共聚物包括聚左旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段，所述第二嵌段共聚物包括聚右旋乳酸嵌段和聚乙二醇嵌段。所述組合物中，親水性的peg的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和親水性的多糖的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)互穿，聚左旋乳酸plla和聚右旋乳酸pdla之間發(fā)生立體復(fù)合作用，這種立體復(fù)合可以看作是一個一個的物理交聯(lián)點，從而形成具有力學(xué)性能的凝膠。所述凝膠的制備方法簡單，且獲得的凝膠性質(zhì)可調(diào)。這種使用聚乳酸立體復(fù)合作用作為凝膠的“交聯(lián)點”形成的凝膠，和用其它交聯(lián)方法制備得到的凝膠相比有諸多優(yōu)點，例如在溫和的條件下反應(yīng)，避免使用催化劑、輔助交聯(lián)劑和其他活性分子等。