相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本技術(shù)要求要求2022年2月21日提交的韓國專利申請(qǐng)第10-2022-0022320號(hào)、2022年10月27日提交的韓國專利申請(qǐng)第10-2022-0140639號(hào)、2022年11月4日提交的韓國專利申請(qǐng)第10-2022-0146145號(hào)和2023年2月21日提交的韓國專利申請(qǐng)第10-2023-0022804號(hào)的權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用全部并入本文。

背景技術(shù)：

1、革蘭氏陰性菌已知可引起牙周病、尿路感染、膀胱炎、腎盂腎炎、腹部感染、肺炎等，對(duì)人體具有較高的毒力，因此常導(dǎo)致院內(nèi)感染、機(jī)會(huì)性感染等繼發(fā)感染。如果局部感染的細(xì)菌在早期沒有得到適當(dāng)控制，細(xì)菌的毒力就會(huì)增強(qiáng)，最終在血液中循環(huán)，導(dǎo)致全身炎癥性反應(yīng)(敗血癥)，這可以導(dǎo)致器官衰竭和休克死亡。

2、革蘭氏陰性菌具有革蘭氏陽性菌所沒有的外膜，因此藥物基本上難以穿透，而且由于革蘭氏陰性菌通過群體感應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)菌膜，需要高濃度的抗生素，并且給藥后藥物的有效期也很短，這可能導(dǎo)致抗生素的過度使用和耐藥性問題。然而，通過使用群體感應(yīng)抑制劑抑制革蘭氏陰性菌的細(xì)菌膜形成，控制細(xì)菌所具有的毒力，可以從根本上阻止相關(guān)疾病的進(jìn)展(見圖9和10)。

3、特別是，當(dāng)群體感應(yīng)抑制劑與抗生素一起給藥時(shí)，通過抵消細(xì)菌膜效應(yīng)來增加抗生素的功效，從而降低有效濃度并延長有效時(shí)間，這可以增加抗生素的效果并最大限度地減少耐藥性的誘導(dǎo)。

4、需要開發(fā)一種新型治療劑，其針對(duì)引起各種炎癥的革蘭氏陰性菌(例如大腸桿菌(escherichia?coli)、銅綠假單胞菌(pseudomonas?aeruginosa)、鮑曼不動(dòng)桿菌(acinetobacter?baumannii)、牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas?gingivalis)等)，所述炎癥例如膿毒癥(是一種全身炎癥性反應(yīng)綜合征)，以及牙周炎、骨髓炎、尿路感染、膀胱炎、腹部感染或肺炎。

5、同時(shí)，炎癥小體炎癥性復(fù)合物可能由于革蘭氏陰性菌感染等原因而被激活，從而誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，過度激活的nlrp3炎癥小體引起各種炎癥小體介導(dǎo)的疾病，例如神經(jīng)退行性疾病、自身炎癥性疾病和癌癥。因此，需要開發(fā)一種通過抑制nlrp3炎癥小體可以有效治療疾病的治療劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、技術(shù)問題

2、本技術(shù)的一種實(shí)施方式提供了以下化學(xué)式1的新型化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽：

3、[化學(xué)式1]

4、

5、另一實(shí)施方式提供了一種用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病，用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞的組合物(藥物組合物、食品組合物、飼料組合物等)，其包含選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種作為活性成分。

6、另一實(shí)施方式提供了一種選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病，用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞的用途。

7、一些實(shí)施方式提供了一種選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽中的一種或多種在制備用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病，用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞的組合物(藥物組合物、食品組合物、飼料組合物等)中的用途。

8、一些實(shí)施方式提供了一種用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾?。缓?或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的方法，一種用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、和/或再生或產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的方法，該方法包括向需要預(yù)防、改善和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生或產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的受試者(個(gè)體)給藥有效量的選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種。

9、一些實(shí)施方式提供了包含化學(xué)式1的化合物的抗生素。該抗生素可以表現(xiàn)出抗革蘭氏陰性菌的抗生素活性。

10、本發(fā)明提供的抗生素(第一抗生素)與另一種抗生素(第二抗生素)聯(lián)合使用，從而具有能夠表現(xiàn)出提高細(xì)菌抗生素敏感性的效果、由于第一抗生素本身的抑菌作用而提高第二抗生素的殺菌效果、以及即使使用低濃度的第二抗生素也能發(fā)揮優(yōu)異的抗生素作用的優(yōu)點(diǎn)。因此，可以降低由使用高濃度抗生素而引起的毒性(例如腎毒性、肝毒性等)等副作用。此外，可以通過聯(lián)合使用具有不同機(jī)制的抗生素來抑制抗生素耐藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。

11、在這方面，一種實(shí)施方式提供了一種組合抗生素，其包括：

12、化合物；和

13、第二抗生素。

14、一些實(shí)施方式提供了一種飼料添加劑，其包含抗生素或組合抗生素作為活性成分。

15、一些實(shí)施方式提供了一種消毒劑，其包含抗生素或組合抗生素作為活性成分。

16、一些實(shí)施方式提供了一種消毒方法，包括將抗生素或組合抗生素給藥于需要消毒的受試者。

17、一些實(shí)施方式提供了一種清潔劑，其包含抗生素或組合抗生素作為活性成分。

18、一些實(shí)施方式提供了一種清潔方法，包括將抗生素或組合抗生素給藥于需要清潔的受試者。

19、技術(shù)方案

20、本技術(shù)的一種實(shí)施方式提供了一種以下化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽：

21、[化學(xué)式1]

22、

23、術(shù)語定義

24、下面簡要解釋本文中使用的術(shù)語。

25、如本文中所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物的鹽，該鹽不會(huì)對(duì)給藥化合物的生物體造成明顯刺激，也不會(huì)消除該化合物的生物活性和性質(zhì)，在本發(fā)明中，“藥學(xué)上可接受的鹽”統(tǒng)稱同樣保留化學(xué)式1的化合物的生物有效性和性質(zhì)并且在藥學(xué)、生物學(xué)或其他性質(zhì)方面優(yōu)選的任何鹽。藥學(xué)上可接受的鹽可以包括由能夠形成含有藥學(xué)上可接受的陰離子的無毒酸加成鹽的酸形成的酸加成鹽，藥學(xué)上可接受的陰離子如無機(jī)酸，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機(jī)碳酸，如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸、水楊酸等；或磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。作為其具體實(shí)例，可以通過將這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)酸反應(yīng)來制備一種實(shí)施方式的化合物的酸加成鹽。此時(shí)，反應(yīng)可以在水、有機(jī)溶劑或其混合物中進(jìn)行，具體地，在非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、乙腈等中進(jìn)行。此外，根據(jù)藥學(xué)上可接受的鹽的形式，可以通過對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說顯而易見的典型反應(yīng)獲得每種形式的鹽。進(jìn)一步地，所述藥學(xué)上可接受的鹽可以是由鋰、鈉、鉀、鈣、鎂等形成的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，諸如賴氨酸、精氨酸、胍等氨基酸鹽，諸如二環(huán)己胺、n-甲基-d-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺、二乙醇胺、膽堿、三乙胺等有機(jī)鹽。

26、如本文中所使用的術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同化學(xué)式或分子式，但光學(xué)或幾何結(jié)構(gòu)不同的化合物或其鹽。異構(gòu)體、其鹽及其混合物(外消旋混合物)也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。

27、如本文中所使用的術(shù)語“芳基”是指具有共價(jià)π電子系統(tǒng)且具有至少一個(gè)環(huán)的碳環(huán)基團(tuán)(例如苯基)。該術(shù)語包括單環(huán)或稠合多環(huán)(即共用相鄰碳原子對(duì)的環(huán))基團(tuán)。

28、如本文中所使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有共價(jià)π電子體系且具有至少一個(gè)環(huán)的雜環(huán)芳基，例如呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、唑、異唑、二唑、四唑、噻唑、咪唑、吡唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等，但不限于此。

29、芳基和/或雜芳基可以是取代的或未取代的c5-10，其可以是具有以下的芳基和/或雜芳基：5至10個(gè)碳原子(c5-c10)、5至9個(gè)碳原子(c5-c9)、5至8個(gè)碳原子(c5-c8)、5至7個(gè)碳原子(c5-c7)、5至6個(gè)碳原子(c5-c6)、6至10個(gè)碳原子(c6-c10)、6至9個(gè)碳原子(c6-c9)、6至8個(gè)碳原子(c6-c8)、6至7個(gè)碳原子(c6-c7)、5個(gè)碳原子、6個(gè)碳原子、7個(gè)碳原子、8個(gè)碳原子、9個(gè)碳原子或10個(gè)碳原子。

30、如本文中所使用的術(shù)語“烷基”是指脂肪族烴基。烷基部分可以是不包括烯基或炔基部分的“飽和烷基”，或包括至少一個(gè)烯基或乙炔基部分的“不飽和烷基”?！跋辈糠质侵负兄辽僖粋€(gè)碳碳雙鍵的基團(tuán)，“炔”部分是指含有至少一個(gè)碳碳三鍵的基團(tuán)。例如，“烷基”可以是飽和烷基，或具有直鏈、支鏈或環(huán)狀結(jié)構(gòu)的不飽和烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基等。例如，c1-c4-烷基在烷基鏈中具有1至4個(gè)碳原子，并且選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基組成的組。

31、本文所用的烷基可以是c1-10直鏈或支鏈烷基，烷氧基可以是c1-10直鏈或支鏈烷氧基。c1-10直鏈或支鏈烷基、或c1-10直鏈或支鏈烷氧基可各自獨(dú)立地為具有以下的基團(tuán)：1至10個(gè)碳原子(c1-c10)、1至9個(gè)碳原子(c1-c9)、1至8個(gè)碳原子(c1-c8)、1至7個(gè)碳原子(c1-c7)、1至6個(gè)碳原子(c1-c6)、1至5個(gè)碳原子(c1-c5)、1至4個(gè)碳原子(c1-c4)、1至3個(gè)碳原子(c1-c3)、1至2個(gè)碳原子(c1-c2)、1個(gè)碳原子(c1)、2至10個(gè)碳原子(c2-c10)、2至9個(gè)碳原子(c2-c9)、2至8個(gè)碳原子(c2-c8)、2至7個(gè)碳原子(c2-c7)、2至6個(gè)碳原子(c2-c6)、2至5個(gè)碳原子(c2-c5)、2至4個(gè)碳原子(c2-c4)、2至3個(gè)碳原子(c2-c3)、2個(gè)碳原子(c2)、3至10個(gè)碳原子(c3-c10)、3至9個(gè)碳原子(c3-c9)、3至8個(gè)碳原子(c3-c8)、3至7個(gè)碳原子(c3-c7)、3至6個(gè)碳原子(c3-c6)、3至5個(gè)碳原子(c3-c5)、3至4個(gè)碳原子(c3-c4)、3個(gè)碳原子(c3)、4至10個(gè)碳原子(c4-c10)、4至9個(gè)碳原子(c4-c9)、4至8個(gè)碳原子(c4-c8)、4至7個(gè)碳原子(c4-c7)、4至6個(gè)碳原子(c4-c6)、4至5個(gè)碳原子(c4-c5)、4碳原子(c4)、5至10個(gè)碳原子(c5-c10)、5至9個(gè)碳原子(c5-c9)、5至8個(gè)碳原子(c5-c8)、5至7個(gè)碳原子(c5-c7)、5至6個(gè)碳原子(c5-c6)、5個(gè)碳原子(c5)、6至10個(gè)碳原子(c6-c10)、6至9個(gè)碳原子(c6-c9)、6至8個(gè)碳原子(c6-c8)、6至7個(gè)碳原子(c6-c7)、6個(gè)碳原子(c6)、7至10個(gè)碳原子(c7-c10)、7至9個(gè)碳原子(c7-c9)、7至8個(gè)碳原子(c7-c8)、7個(gè)碳原子(c7)、8至10個(gè)碳原子(c8-10)、8至9個(gè)碳原子(c8-c9)、9個(gè)碳原子(c9)、9至10個(gè)碳原子(c9-c10)或10個(gè)碳原子(c10)。

32、如本文中所使用的術(shù)語“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”是指氟(-f)、氯(-cl)、溴(-br)或碘(-i)。

33、如本文中所使用的術(shù)語“雜環(huán)”是指環(huán)狀碳被氧、氮、硫等取代的基團(tuán)，該基團(tuán)可以含有任意雙鍵。雜環(huán)可以為例如吡咯啉、吡咯烷、四氫呋喃、咪唑啉、咪唑烷酮、吡唑啉、吡唑烷、吡喃、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉等，但不限于此。

34、術(shù)語“各自獨(dú)立取代的”是指當(dāng)可取代的氫原子數(shù)為兩個(gè)或更多個(gè)時(shí)，每個(gè)氫可以被相同或不同的取代基取代。

35、如本文所使用的術(shù)語“預(yù)防”是指通過給藥根據(jù)一實(shí)施方式的組合物來抑制或延遲疾病(病癥)發(fā)作的任何作用，術(shù)語“治療”是指通過給藥根據(jù)一實(shí)施方式的組合物來改善或有益地改變疑似和發(fā)病個(gè)體的癥狀的任何作用，術(shù)語“改善”是指降低與要治療的病癥相關(guān)的至少一個(gè)參數(shù)的任何作用，例如癥狀的嚴(yán)重程度。該疾病可以是炎癥小體介導(dǎo)的疾病。

36、如本文所使用的術(shù)語“藥學(xué)有效量”是指足以獲得所需藥效的活性成分的量，并且根據(jù)情況，是指藥物組合物中活性成分的濃度或給藥劑量，其足以獲得所需的藥效。

37、除上述術(shù)語之外的術(shù)語可以解釋為本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常理解的含義。

38、化學(xué)式1的化合物

39、本技術(shù)的一實(shí)施方式提供了一種以下化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽：

40、[化學(xué)式1]

41、

42、其中，在化學(xué)式1中，

43、可以是取代或未取代的c3-7環(huán)烷基、取代或未取代的含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的c3-7環(huán)烯基、取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c3-7雜環(huán)烷基、取代或未取代的含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵且含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c3-7雜環(huán)烯基、取代或未取代的c6-10芳基、或者取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基。在一具體實(shí)施方式中，可以是取代或未取代的c6-10芳基。

44、取代的環(huán)烷基、取代的環(huán)烯基、取代的雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烯基、取代的芳基或取代的雜芳基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素(-f、-br、-cl或-i)、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷基和取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代。(如本文中所使用的“被一種或多種取代”包括被兩個(gè)或更多個(gè)相同的取代基取代的情況：例如，被兩個(gè)oh取代的情況等)。

45、取代的烷基或取代的烷氧基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直鏈或支鏈烷基和c1-5直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代。

46、r3可以為取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的c3-7環(huán)烷基、取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c3-7雜環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基。在一具體實(shí)施方式中，r3可以為取代或未取代的c6-10芳基。

47、取代的烷基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直鏈或支鏈烷基、c1-5直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代；或者可以被取代或未取代的c6-10芳基，或取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基取代。

48、取代的烷氧基、取代的環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、取代的芳基或取代的雜芳基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直鏈或支鏈烷基和c1-5直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代。

49、r1和r2可以各自獨(dú)立地(或兩者)為氫(h)、鹵素(-f、-br、-cl或-i)、取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷基、取代或未取代的c1-10直鏈或支鏈烷氧基、取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基。在一具體實(shí)施方式中，r1和r2可以各自獨(dú)立地為取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基。在一具體實(shí)施方式中，取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的c5-10雜芳基可以被選自由甲基、乙基、甲氧基和乙氧基組成的組中的一種或多種取代基取代。

50、取代的烷基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直鏈或支鏈烷基和c1-5直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代；或者可以被取代或未取代的c6-10芳基、或取代或未取代的含有選自由n、o和s組成的組中的一種或多種雜原子的c5-10雜芳基取代。

51、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的雜芳基可以被選自由羥基(-oh)、鹵素、氰基(-cn)、硝基(-no2)、氨基(-nh)、c1-5直鏈或支鏈烷基和c1-5直鏈或支鏈烷氧基組成的組中的一種或多種取代基取代。

52、在一實(shí)施方式中，化學(xué)式1的化合物可以是選自由以下化合物組成的組中的一種或多種：

53、1)3-(二苯基亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮，

54、2)3-(二對(duì)甲苯基亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮，和

55、3)3-(雙(4-甲氧基苯基)亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮。

56、本技術(shù)的一些實(shí)施方式提供了一種以下化學(xué)式1a的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽：

57、[化學(xué)式1a]

58、

59、其中，在化學(xué)式1a中，

60、r1、r2和r3如上定義。然而，化學(xué)式1a的化合物可以不包括以下化合物：

61、3-(二苯基亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮(cas?no.92172-54-8)。

62、在一實(shí)施方式中，化學(xué)式1a的化合物可以是選自由以下化合物組成的組中的一種或多種：

63、1)3-(二對(duì)甲苯基亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮，和

64、2)3-(雙(4-甲氧基苯基)亞甲基)-2-甲基異吲哚啉-1-酮。

65、化學(xué)式1或化學(xué)式1a的化合物(以下，除非另有說明，化學(xué)式1或化學(xué)式1a的化合物統(tǒng)一描述為化學(xué)式1的化合物)的異構(gòu)體可以是式1化合物的光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物(外消旋混合物)。在根據(jù)一實(shí)施方式的化學(xué)式1的化合物中，應(yīng)理解的是，每個(gè)取代基可以連接到碳原子的手性中心。此外，一實(shí)施方式的化合物上的任何不對(duì)稱碳原子可以以(r)-、(s)-或(r，s)-構(gòu)型的任意形式存在，并且適宜地以(r)-或(s)-構(gòu)型存在，其中每個(gè)構(gòu)型都是獨(dú)立形式。此外，一實(shí)施方式的化合物可以以任何可能的異構(gòu)體形式或其混合物存在，例如，可以以純幾何異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物或其混合物的任意形式存在。此外，當(dāng)一實(shí)施方式的化合物具有雙鍵時(shí)，與雙鍵連接的各取代基可以是e或z構(gòu)型。

66、炎癥小體介導(dǎo)的疾病

67、如本文所使用的術(shù)語“炎癥小體”是指半活化胱天冬酶-1(caspase-1)的多蛋白復(fù)合物，并且可以包括1)nlr(核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸重復(fù)的受體)蛋白，其為傳感器蛋白，2)asc(含有半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白凋亡相關(guān)斑點(diǎn)蛋白(adaptorprotein?apoptosis-associated?spec-like?protein?containing?a?caspase-recruitment?domain))，其為接頭蛋白，以及3)半胱天冬酶-1前體(pro-caspase-1)，其為效應(yīng)蛋白。il-1β是炎癥性細(xì)胞因子之一，由稱為炎癥小體的多蛋白聚合物形成，并且可以介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，細(xì)胞焦亡為一種炎癥細(xì)胞凋亡。就炎癥小體而言，當(dāng)病原體所具有的物質(zhì)病原體相關(guān)分子模式分子(pamp)或死細(xì)胞產(chǎn)生的損傷相關(guān)分子模式分子(damp)激活toll樣受體(tlr)時(shí)，il-1β前體(pro-il-1β)的表達(dá)增加，隨后，半胱天冬酶-1被一種稱為炎癥小體的蛋白質(zhì)復(fù)合物激活，分解il-1β前體，從而能夠產(chǎn)生活化的il-1β。

68、炎癥小體可選自由nlrp3(nod樣受體家族，含熱蛋白結(jié)構(gòu)域3)炎癥小體、aim2(黑色素瘤2中不存在)炎癥小體和nlrc4(含nlr家族card結(jié)構(gòu)域的蛋白4)炎癥小體組成的組，但不限于此。nlrp3、aim2或nlrc4炎癥小體意味著包括核酸、多核苷酸、寡核苷酸、正義和反義多核苷酸鏈、互補(bǔ)序列、肽、多肽、蛋白質(zhì)、同源和/或直系同源分子、同種型、前體、突變體、變體、衍生物、剪接變體、等位基因、不同物種及其活性片段，但不限于此。

69、如果炎癥小體過度激活，則可能發(fā)生炎癥小體介導(dǎo)的疾病。炎癥小體的激活可能是由革蘭氏陰性菌感染或革蘭氏陰性菌引起的，但不限于此。在一實(shí)施方式中，本技術(shù)的化合物可以抑制炎癥小體的激活(例如，抑制炎癥性細(xì)胞因子il-1β等的產(chǎn)生)，從而有效調(diào)節(jié)炎癥性細(xì)胞因子il-1β的分泌量，從而在預(yù)防、緩解或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病方面表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。

70、炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以指當(dāng)炎癥小體異常和過度激活時(shí)發(fā)生的任何類型的疾病。

71、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是牙周病。

72、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是神經(jīng)退行性疾病。

73、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是炎癥性疾病。炎癥性疾病可以是炎癥小體介導(dǎo)的炎癥性疾病。

74、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是癌癥。

75、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病。

76、在一實(shí)施方式中，炎癥小體介導(dǎo)的疾病可以是選自由牙周病、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病(例如，炎癥小體介導(dǎo)的炎癥性疾病)、癌癥、革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病、代謝性疾病、敗血癥、敗血性休克、炎癥性腸病、骨關(guān)節(jié)炎、高免疫球蛋白d綜合征和冷熱蛋白相關(guān)周期性綜合征組成的組中的一種或多種，但不限于此。

77、本技術(shù)的化合物表現(xiàn)出抗革蘭氏陰性菌的抗生素作用，具體地，對(duì)卟啉單胞菌屬(porphyromonas?sp.)細(xì)菌的毒力具有抑制活性，如下所述，并且可以具有針對(duì)牙周病的預(yù)防、改善和/或治療活性。

78、針對(duì)革蘭氏陰性菌的毒力的抑制活性可通過抑制革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)和/或抑制革蘭氏陰性菌的毒力因子(例如革蘭氏陰性菌的生物膜，或在卟啉單胞菌屬細(xì)菌的情況下為牙齦蛋白酶等)的表達(dá)(例如抑制mrna轉(zhuǎn)錄過程，或抑制蛋白質(zhì)翻譯過程等)來實(shí)現(xiàn)，但不限于此。牙齦蛋白酶可以是選自由賴氨酸-牙齦蛋白酶(kgp)、精氨酸-牙齦蛋白酶a(rgpa)、精氨酸-牙齦蛋白酶b(rgpb)等組成的組中的一種或多種，但不限于此。

79、通過抑制革蘭氏陰性菌的毒力，可以實(shí)現(xiàn)牙周病的預(yù)防、改善和/或治療效果。即，牙周疾病的預(yù)防、改善和/或治療包括抑制革蘭氏陰性菌的毒力，例如，抑制卟啉單胞菌屬細(xì)菌的群體感應(yīng)，和/或抑制卟啉單胞菌屬細(xì)菌中的毒力因子(例如，牙齦蛋白酶、生物膜等)等(例如，抑制mrna的轉(zhuǎn)錄過程或抑制蛋白質(zhì)的翻譯過程等)，但不限于此。

80、牙周病可以是選自牙周炎、牙齦炎等中的一種或多種疾病。

81、本技術(shù)的化合物的特征可以是具有抑制神經(jīng)退行性疾病患者的炎癥性蛋白(例如炎癥性細(xì)胞因子等)的表達(dá)，以及抑制神經(jīng)細(xì)胞的炎癥和死亡(神經(jīng)炎癥等)和/或由牙齦卟啉單胞菌引起的神經(jīng)元細(xì)胞的死亡和/或炎癥的活性。

82、如本文中使用的神經(jīng)退行性疾病可以選自由于神經(jīng)細(xì)胞死亡、減少、功能衰退或功能喪失而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)控制能力、認(rèn)知功能、知覺功能、感覺功能和自主神經(jīng)功能異常的所有疾病。例如，所述神經(jīng)退行性疾病可以是選自由癡呆癥(例如阿爾茨海默病(ad)、血管性癡呆、混合性癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆等)、帕金森病(pd)、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥(盧伽雷氏癥(lou?gehrig'sdisease))、手震、舞蹈病、多發(fā)性硬化癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、脊髓性肌萎縮癥、克雅氏病(creutzfeldt-jakob?disease)、皮克病(pick’s?disease)、朊病毒病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等組成的組中的一種或多種，但不限于此。

83、神經(jīng)退行性疾病可以由革蘭氏陰性菌感染引起，例如卟啉單胞菌屬細(xì)菌，或者可以由卟啉單胞菌屬細(xì)菌誘導(dǎo)，但不限于此。卟啉單胞菌屬細(xì)菌可為選自由牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas?gingivalis)、牙髓卟啉單胞菌(porphyromonas?endodontalis)等組成的組中的一種或多種。

84、神經(jīng)細(xì)胞可為中樞神經(jīng)細(xì)胞，例如腦(神經(jīng))細(xì)胞。

85、炎癥性蛋白(例如炎癥性細(xì)胞因子)可為il-6、il-8、il-18、tnf-α、il-1等，但不限于此。

86、炎癥性疾病可為炎癥小體異常且過度激活時(shí)發(fā)生的異常炎癥性疾病，可包括神經(jīng)炎癥性疾病、自身炎癥性疾病、自身免疫性疾病等。

87、神經(jīng)炎癥性疾病可以指由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)組織損傷而引起的疾病，可以是選自由阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、盧伽雷氏癥、克雅氏病、多發(fā)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、炎癥性脊髓損傷、彌漫性路易體病、白質(zhì)腦炎、顳葉癲癇和炎癥性脊髓損傷組成的組中的一種或多種，但不限于此。

88、自身炎癥性疾病可以是選自由韋二氏綜合征(muckle-wells?syndrome，mws)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(lada)、家族性寒冷性自身炎癥性綜合征(fcas)、冷熱蛋白相關(guān)周期性綜合征(caps)、新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性綜合征(nomid)、慢性嬰兒神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征(cinca)、家族性地中海熱(fmf)、幼年型關(guān)節(jié)炎(例如全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(sjia))、幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如全身性幼年特發(fā)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)和痛風(fēng)組成的組中的一種或多種，但不限于此。

89、自身免疫性疾病可以是選自由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)、特應(yīng)性皮炎(ad)及牛皮癬組成的組中的一種或多種，但不限于此。

90、此外，已知炎癥小體的激活參與多種癌癥的發(fā)病機(jī)制，其中癌癥可以是選自由大腸癌、急性髓性白血病、腎上腺皮質(zhì)癌、卡波西肉瘤(kaposi's?sarcoma)、淋巴瘤、肛門癌、闌尾癌、畸胎樣/橫紋肌肉瘤、基底細(xì)胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦癌、乳腺癌、支氣管腫瘤、類癌瘤、心臟腫瘤、宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性骨髓增生性腫瘤、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、顱咽管瘤、子宮內(nèi)膜癌、室管膜瘤、食道癌、感覺神經(jīng)母細(xì)胞瘤、尤文氏肉瘤、眼癌、輸卵管癌、膽囊癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤、生殖細(xì)胞腫瘤、毛細(xì)胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、下咽癌、胰腺癌、腎癌、喉癌、慢性髓系白血病、唇癌、口腔癌、肺癌、黑色素瘤、默克爾細(xì)胞癌、間皮瘤、口腔內(nèi)癌、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、陰莖癌、咽癌、前列腺癌、直腸癌、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、睪丸癌、喉癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌和外陰癌組成的組中的一種或多種，但不限于此。

91、本技術(shù)的化合物可以抑制炎癥小體，從而有效預(yù)防、改善或治療癌癥。

92、代謝性疾病是由于生物體代謝紊亂所引起的疾病的統(tǒng)稱，可以是選自由肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥、動(dòng)脈硬化、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)中的一種或多種，但不限于此。

93、抗革蘭氏陰性菌以及革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的抗生素

94、另一實(shí)施方式提供了包含上述化合物的抗生素。

95、一些實(shí)施方式提供了該化合物作為抗革蘭氏陰性菌的抗生素的用途(例如，抑制(或壓制)革蘭氏陰性菌的生長、抑菌革蘭氏陰性菌、滅菌和防治革蘭氏陰性菌的危害等)。

96、一些實(shí)施方式提供了革蘭氏陰性菌的滅菌方法(或抑菌方法、危害防治方法或生長抑制方法)，包括將有效量的化合物施用(或給藥)于需要抗革蘭氏陰性菌(或革蘭氏陰性菌的抑菌、滅菌、危害防治等)的受試者的步驟。

97、一些實(shí)施方式提供了該化合物用于制備抗生素的用途。

98、抑菌作用可指抗生素不可逆地與細(xì)菌結(jié)合，不會(huì)殺死細(xì)菌，但會(huì)抑制其生長。殺菌作用可指抗生素不可逆地與細(xì)菌結(jié)合，并殺死細(xì)菌，而不是抑制其生長。抑菌作用和殺菌作用之間的區(qū)別并不絕對(duì)，它們可以一起使用，并根據(jù)所給藥的抗生素的濃度發(fā)揮抑菌劑或殺菌劑的作用。

99、化學(xué)式1的化合物可以具有(i)對(duì)抗革蘭氏陰性菌的毒力的抑制活性，(ii)對(duì)抗革蘭氏陰性菌的抗生素作用(例如，抑菌作用和/或殺菌作用)，和/或(iii)對(duì)抗革蘭氏陰性菌感染或革蘭氏陰性菌引起的疾病的預(yù)防、改善和/或治療活性。

100、對(duì)抗革蘭氏陰性菌的毒力的抑制活性，或?qū)垢锾m氏陰性菌的抗生素作用，可通過抑制革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)，和/或抑制革蘭氏陰性菌的毒力因子(如生物膜、胞外多糖(eps)、毒素等)的表達(dá)(如抑制mrna的轉(zhuǎn)錄過程，或抑制蛋白質(zhì)的翻譯過程等)來實(shí)現(xiàn)，但不限于此。

101、可通過抑制革蘭氏陰性菌的毒力或?qū)垢锾m氏陰性菌的抗生素作用，來實(shí)現(xiàn)對(duì)革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的預(yù)防、改善和/或治療作用。即，可以通過抑制革蘭氏陰性菌的毒力，或?qū)垢锾m氏陰性菌的抗生素作用，例如通過抑制革蘭氏陰性菌的群體感應(yīng)，和/或抑制革蘭氏陰性菌中的毒力因子(例如生物膜、胞外多糖(eps)、毒素等)來預(yù)防、改善和/或治療革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病(例如抑制mrna的轉(zhuǎn)錄過程或抑制蛋白質(zhì)的翻譯過程等)，但不限于此。

102、抗生素可以對(duì)革蘭氏陰性菌具有抗生素作用。革蘭氏陰性菌可以是選自由埃希氏桿菌屬細(xì)菌(escherichia?sp.bacterium)、假單胞菌屬細(xì)菌(pseudomonassp.bacterium)、不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌(acinetobacter?sp.bacterium)、腸桿菌屬細(xì)菌(enterobactersp.bacterium)、克雷伯菌屬細(xì)菌(klebsiella?sp.bacterium)、卟啉單胞菌屬細(xì)菌(porphyromonas?sp.bacterium)、梭桿菌屬細(xì)菌(fusobacteria?sp.bacterium)、坦納氏菌屬細(xì)菌(tannerella?sp.bacterium)等組成的組中的一種或多種(例如，一、二、三、四或五種)。例如，埃希氏桿菌屬細(xì)菌可以是大腸桿菌(escherichia?coli)，假單胞菌屬細(xì)菌可以是銅綠假單胞菌(pseudomonas?aeruginosa)，不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌可以是鮑曼不動(dòng)桿菌(acinetobacter?baumannii)，腸桿菌屬細(xì)菌可以是產(chǎn)氣腸桿菌(enterobacteraerogenes)(也稱為產(chǎn)氣克雷伯菌(klebsiella?aerogenes)或陰溝腸桿菌(enterobactercloacae))，克雷伯菌屬細(xì)菌可以是肺炎克雷伯菌(klebsiella?pneumoniae)，卟啉單胞菌屬細(xì)菌可以是牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas?gingivalis)或牙髓卟啉單胞菌(porphyromonas?endodontalis)，梭桿菌屬細(xì)菌可以是具核梭桿菌(fusobacteriumnucleatum)，坦納菌屬細(xì)菌可以是福賽斯坦納菌(tannerella?forsythia)，但不限于此。

103、革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病可選自由革蘭氏陰性菌感染引起的所有疾病，例如可為選自由腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、細(xì)菌性痢疾、尿路感染、皮膚感染、菌血癥、敗血癥、皮膚感染、褥瘡、肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、外耳炎、中耳炎、角膜炎、骨髓炎、腹膜炎、牙周炎、囊性纖維化和牙周病(例如牙齦炎、腹膜炎等)組成的組中的一種或多種，但不限于此。

104、革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病可選自由例如由埃希氏桿菌屬細(xì)菌引起的疾病，例如腸炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、細(xì)菌性痢疾、尿路感染、皮膚感染、菌血癥、敗血癥；由假單胞菌屬細(xì)菌引起的疾病，例如皮膚感染、褥瘡、肺炎、菌血癥、敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、外耳炎、中耳炎、角膜炎、骨髓炎、腸炎、牙周炎和囊性纖維化；由不動(dòng)桿菌屬細(xì)菌引起的疾病，例如皮膚感染、肺炎、菌血癥和敗血癥；由卟啉單胞菌屬細(xì)菌、梭桿菌屬細(xì)菌或坦納菌屬細(xì)菌引起的疾病，例如牙齦炎、牙周炎等，但不限于此。

105、本發(fā)明提供的抗生素除了上述化合物外，還可與其它抗生素(第二抗生素)聯(lián)合使用。

106、因此，另一方面，提供了一種包括所述抗生素和第二抗生素的組合抗生素。

107、組合抗生素可具有抗革蘭氏陰性菌的抗生素作用。所述革蘭氏陰性菌與上述相同。

108、第二抗生素可以是選自常用抗生素中的一種或多種，例如，具有抗革蘭氏陰性菌抗生素活性的抗生素。第二抗生素可以是選自由β-內(nèi)酰胺類抗生素、細(xì)菌細(xì)胞膜通透性抑制劑、細(xì)菌核糖體抑制劑、細(xì)菌核酸合成抑制劑和細(xì)菌葉酸合成抑制劑組成的組中的一種或多種。

109、在一具體實(shí)施方式中，第二抗生素可以是選自由以下組成的組中的一種或多種：

110、β-內(nèi)酰胺類抗生素；

111、一種或多種細(xì)菌細(xì)胞膜通透性抑制劑，其選自由多粘菌素(polymicin)、兩性霉素b、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等組成的組；

112、一種或多種細(xì)菌核糖體抑制劑，其選自由氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、氯霉素等組成的組；

113、一種或多種細(xì)菌核酸合成抑制劑，其選自由喹諾酮類、氟喹諾酮類、利福平等組成的組；以及

114、一種或多種細(xì)菌葉酸合成抑制劑，其選自由磺胺類、甲氧芐啶等組成的組。

115、β-內(nèi)酰胺類抗生素可以包括：

116、一種或多種青霉素類抗生素，其選由自青霉素g、甲氧西林、苯唑西林、氟氯西林、阿莫西林、氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、阿洛西林、羧芐西林和阿莫西林/克拉維酸等組成的組；

117、一種或多種頭孢菌素類抗生素，其選自由頭孢唑林、頭孢氨芐、頭孢噻吩、去甲唑啉頭孢菌素、頭孢西酮、頭孢克洛、頭孢孟多、頭孢美唑、頭孢替安、頭孢呋辛、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢吡肟等組成的組；

118、單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素，如氨曲南；以及

119、一種或多種碳青霉烯類抗生素，其選由自亞胺培南、亞胺培南/西司他丁、法羅培南、美羅培南、多利培南和阿他培南組成的組，但不限于此。

120、第二抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦或西司他丁聯(lián)合使用時(shí)，可能具有改進(jìn)的抗生素活性。

121、在一實(shí)施方式中，第二抗生素可以與諸如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、西司他丁等物質(zhì)聯(lián)合使用，例如，可以與阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亞胺培南/西司他丁等聯(lián)合使用。此時(shí)，第二抗生素與克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦、西司他丁等可以以各種比例聯(lián)合使用，例如按重量計(jì)，1：10～0.1、1：9～0.1、1：8～0.1、1：7～0.1、1：6～0.1、1：5～0.1、1：4～0.1、1：3～0.1、1：2～0.1、1：10～0.2、1：9～0.2、1：8～0.2、1：7～0.2、1：6～0.2、1：5～0.2、1：4～0.2、1：3～0.2、1：2～0.2、1：10～0.5、1：9～0.5、1：8～0.5、1：7～0.5、1：6～0.5、1：5～0.5、1：4～0.5、1：3～0.5、1：2～0.5、1：10～0.75、1：9～0.75、1：8～0.75、1：7～0.75、1：6～0.75、1：5～0.75、1：4～0.75、1：3～0.75、1：2～0.75、1：2、1：0.5。

122、此外，第二抗生素可以與兩種或更多種第二抗生素聯(lián)合使用，當(dāng)與兩種或更多種第二抗生素聯(lián)合使用時(shí)，各第二抗生素可以以各種比例聯(lián)合使用，例如按重量計(jì)，1：10～0.1、1：9～0.1、1：8～0.1、1：7～0.1、1：6～0.1、1：5～0.1、1：4～0.1、1：3～0.1、1：2～0.1、1：10～0.2、1：9～0.2、1：8～0.2、1：7～0.2、1：6～0.2、1：5～0.2、1：4～0.2、1：3～0.2、1：2～0.2、1：10～0.5、1：9～0.5、1：8～0.5、1：7～0.5、1：6～0.5、1：5～0.5、1：4～0.5、1：3～0.5、1：2～0.5、1：10～0.75、1：9～0.75、1：8～0.75、1：7～0.75、1：6～0.75、1：5～0.75、1：4～0.75、1：3～0.75、1：2～0.75、1：2、1：0.5。

123、一種抗生素(第一抗生素)與另一種抗生素(第二抗生素)以這種方式聯(lián)合使用，具有能夠發(fā)揮提高細(xì)菌抗生素敏感性的效果、由于第一抗生素本身的抑菌作用而提高第二抗生素的殺菌效果、即使使用低濃度的第二抗生素也能發(fā)揮優(yōu)異的抗生素作用的優(yōu)點(diǎn)?；蛘?，由于第一抗生素具有群體感應(yīng)抑制和/或生物膜形成抑制作用和/或革蘭氏陰性菌毒力減弱作用，當(dāng)?shù)谝豢股嘏c第二抗生素聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)革蘭氏陰性菌具有抗生素作用的第二抗生素即使在低濃度下也能發(fā)揮優(yōu)異的抗生素作用的優(yōu)點(diǎn)。因此，可以減少因使用高濃度抗生素而引起的毒性(例如腎毒性、肝毒性等)等副作用。此外，通過聯(lián)合使用具有不同機(jī)制的抗生素，可以抑制抗生素耐藥菌的出現(xiàn)。

124、本文所用的術(shù)語“抗生素”涵蓋對(duì)革蘭氏陰性菌具有生長抑制能力(例如，群體感應(yīng)抑制能力、生物膜形成抑制能力和/或毒力減弱能力)和/或殺滅能力的所有類型的藥劑，除非另有說明，它可以與抗菌劑、防腐劑、消毒劑等互換使用。

125、藥物組合物

126、另一方面，提供了一種用于預(yù)防或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病，和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的藥物組合物，其包含所述化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。

127、一些方面提供了一種選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種在預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病中的用途。

128、一些方面提供了一種用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的藥物組合物，其包含選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種。

129、一些方面提供了一種用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾?。缓?或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的方法，該方法包括向需要預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的受試者給藥有效量的選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種的步驟。該方法在給藥步驟之前還可以包括識(shí)別需要預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的受試者的步驟。

130、一些方面提供了一種選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種在制備用于預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾?。缓?或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的組合物中的用途。

131、一些實(shí)施方式提供了一種用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的藥物組合物和/或再生或產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的藥物組合物，其包括上述化合物。

132、一些實(shí)施方式提供了一種保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的方法和/或再生或產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的方法，其包括將上述化合物給藥于需要保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生或產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞的受試者的步驟。

133、一些方面提供了一種上述化合物在制備用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的藥物組合物和/或再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞的藥物組合物中的用途。

134、下文中，除非另有說明，作為藥物組合物的活性成分的化學(xué)式1的化合物包括該化合物的所有異構(gòu)體，以及該化合物或異構(gòu)體的藥學(xué)上可接受的鹽，并且所有這些化合物、異構(gòu)體和鹽均應(yīng)被視為包括在本技術(shù)的范圍內(nèi)。然而，為了便于說明，除非本文另有說明，否則，作為藥物組合物的活性成分的選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種將簡稱為“化學(xué)式1的化合物”。

135、炎癥小體介導(dǎo)的疾病與前面所述相同。

136、藥物組合物的給藥受試者可以是選自哺乳動(dòng)物，包括靈長類動(dòng)物，例如人類和猴子，嚙齒類動(dòng)物，例如小鼠和大鼠，牲畜，例如狗、貓、豬、牛、馬、綿羊和山羊；家禽，例如雞、鴨、鵝、野雞、鵪鶉和火雞等，或其衍生的細(xì)胞、組織或培養(yǎng)物中的一種或多種。例如，給藥受試者可以是需要預(yù)防、改善和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病的受試者。

137、在一實(shí)施方式中，給藥受試者(患者)可以選自患有神經(jīng)退行性疾病的哺乳動(dòng)物，包括靈長類動(dòng)物，例如人類、猿類等，以及嚙齒類動(dòng)物，例如大鼠、小鼠等，從哺乳動(dòng)物中分離的細(xì)胞(腦細(xì)胞)或組織(腦組織)，或其培養(yǎng)物。例如，受試者可以選自患有神經(jīng)退行性疾病的人，從其分離的腦細(xì)胞或組織，或細(xì)胞或組織的培養(yǎng)物。

138、可以配制包含選自由化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽組成的組中的一種或多種作為活性成分的藥物組合物并以典型的藥物制劑的形式使用。例如，藥物制劑可以制成多種口服或非腸道給藥的制劑，制劑的類型可以根據(jù)用途、給藥方法、給藥目的等而不同。當(dāng)制成多種口服或非腸道給藥的制劑時(shí)，可以使用選自由通常使用的例如填充劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑和表面活性劑等稀釋劑或賦形劑組成的組中的一種或多種進(jìn)行配制。當(dāng)制備各種口服或非腸道給藥的制劑時(shí)，可以通過混合選自由通常使用的填充劑、增量劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑等稀釋劑或賦形劑組成的組中的一種或多種進(jìn)行配制。

139、當(dāng)藥物組合物口服給藥時(shí)，應(yīng)該對(duì)組合物的活性藥物進(jìn)行包衣或配制，以防止活性藥物在胃中因蛋白質(zhì)或肽被消化而降解?？诜o藥的固體制劑可以包括片劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑等。此類固體制劑可通過將活性成分與一種或多種賦形劑混合來制備，例如，選自由淀粉、碳酸鈣、蔗糖、乳糖、明膠等組成的組中的一種或多種賦形劑。除簡單的賦形劑外，還可以使用潤滑劑，例如硬脂酸鎂和滑石粉。此外，用于口服給藥的液體制劑可以包括混懸劑、內(nèi)服液、乳劑、糖漿等。當(dāng)配制成液體制劑時(shí)，可以使用常用的簡單稀釋劑，例如水和/或液體石蠟，并且任選地，還可以包括選自由各種賦形劑組成的組中的一種或多種，例如，潤濕劑、甜味劑、香料、防腐劑等。此外，可以通過任何能夠?qū)⒒钚詣┻\(yùn)送到靶細(xì)胞的裝置給藥該組合物。

140、當(dāng)藥物組合物通過腸胃外給藥時(shí)，腸胃外給藥可以通過任何方便的途徑進(jìn)行，例如血管給藥(例如動(dòng)脈給藥、靜脈給藥等)、注射或插入患者的病變部位(例如牙齦等)、肌肉給藥、皮下給藥、腹腔給藥、鼻腔給藥、透皮給藥、皮內(nèi)給藥、局部給藥、肺內(nèi)給藥、直腸給藥、靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、腹腔注射，但不限于此。腸胃外給藥的劑型包括無菌水溶液、非水溶液、混懸劑、乳劑、凍干劑、栓劑等。作為制備非水溶液的非水溶劑或制備混懸液的混懸溶劑，可以使用丙二醇、聚乙二醇、諸如橄欖油等植物油、諸如油酸乙酯等可注射酯等。作為栓劑的基質(zhì)，可以使用維特普索爾(witepsol)、聚乙二醇、吐溫61、可可脂、月桂酸酯、甘油明膠等。當(dāng)經(jīng)鼻給藥時(shí)，可以將藥物組合物稀釋并通過鼻噴霧劑給藥，其通過霧化器或噴霧系統(tǒng)吸收到鼻腔中。對(duì)于鼻噴霧劑，可以使用氣霧劑等作為鼻噴霧劑或呼吸制劑。

141、基于藥物組合物的總重量，藥物組合物中所含的活性成分的含量可以為0.01重量％至99.9重量％、0.01重量％至90重量％、0.01重量％至80重量％、0.01重量％至70重量％、0.01重量％至60重量％、0.01重量％至50重量％、0.01重量％至40重量％、0.01重量％至30重量％、1重量％至99.9重量％、1重量％至90重量％、1重量％至80重量％、1重量％至70重量％、1重量％至60重量％、1重量％至50重量％、1重量％至40重量％、1重量％至30重量％、5重量％至99.9重量％、5重量％至90重量％、5重量％至80重量％、5重量％至70重量％、5重量％至60重量％、5重量％至50重量％、5重量％至40重量％、5重量％至30重量％、10重量％至99.9重量％、10重量％至90重量％、10重量％至80重量％、10重量％至70重量％、10重量％至60重量％、10重量％至50重量％、10重量％至40重量％或10重量％至30重量％。然而，含量并不限于此，可根據(jù)制劑形式、給藥方式、給藥目的等適當(dāng)調(diào)整。此外，除活性成分外，藥物組合物還可包含藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體是通常用于配制含有蛋白質(zhì)、核酸或細(xì)胞的藥物的載體，可指不刺激生物體且不抑制活性成分的生物活性和/或性質(zhì)的載體。在一實(shí)施方式中，載體可為選自由乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿、甲基纖維素、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鎂、礦物油等組成的組中的一種或多種，但不限于此。藥物組合物還可以包括選自由制備該藥物組合物時(shí)常用的稀釋劑、賦形劑、潤滑劑、濕潤劑、甜味劑、調(diào)味劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑等組成的組中的一種或多種。

142、藥物組合物的藥學(xué)有效量可根據(jù)諸如制備方法、給藥方式、排泄速率、患者的反應(yīng)敏感度等多種因素而不同地規(guī)定，該組合物可以每天給藥或服用一次或多次，但不限于此，可以采用多種劑量和方法給藥。在一實(shí)施方式中，藥物組合物的單次劑量可以在以下范圍內(nèi)：0.0001～5000mg/kg、0.0001～4000mg/kg、0.0001～3000mg/kg、0.0001～2500mg/kg、0.0001～2000mg/kg、0.0001～1500mg/kg、0.0001～1000mg/kg、0.0001～500mg/kg、0.0001～100mg/kg、0.0001～50mg/kg、0.0001～10mg/kg、0.0001～5mg/kg、0.0001～l?mg/kg、0.001～5000mg/kg，0.001～4000mg/kg、0.001～3000mg/kg、0.001～2500mg/kg、0.001～2000mg/kg、0.001～1500mg/kg、0.001～1000mg/kg、0.001～500mg/kg、0.001～100mg/kg、0.001～50mg/kg、0.001～10mg/kg、0.001～5mg/kg、0.001～1mg/kg、0.01～5000mg/kg、0.01～4000mg/kg、0.01～3000mg/kg、0.01～2500mg/kg、0.01～2000mg/kg、0.01～1500mg/kg、0.01～1000mg/kg、0.01～500mg/kg、0.01～100mg/kg、0.01～50mg/kg、0.01～10mg/kg、0.01～5mg/kg、0.01～1mg/kg、0.1～5000mg/kg、0.1～4000mg/kg、0.1～3000mg/kg、0.1～2500mg/kg、0.1～2000mg/kg、0.1～1500mg/kg、0.1～1000mg/kg、0.1～500mg/kg、0.1～100mg/kg、0.1～50mg/kg、0.1～10mg/kg、0.1～5mg/kg、0.1～1mg/kg、1～5000mg/kg、1～4000mg/kg、1～3000mg/kg、1～2500mg/kg、1～2000mg/kg、1～1500mg/kg、1～1000mg/kg、1～500mg/kg、1～100mg/kg、1～50mg/kg、1～10mg/kg、1～5mg/kg、5～5000mg/kg、5～4000mg/kg、5～3000mg/kg、5～2500mg/kg、5～2000mg/kg、5～1500mg/kg、5～1000mg/kg、5～500mg/kg、5～100mg/kg、5～50mg/kg、5～10mg/kg、10～5000mg/kg、10～4000mg/kg、10～3000mg/kg、10～2500mg/kg、10～2000mg/kg、10～1500mg/kg、10～1000mg/kg、10～500mg/kg、10～100mg/kg、10～50mg/kg、20～5000mg/kg、20～4000mg/kg、20～3000mg/kg、20～2500mg/kg、20～2000mg/kg、20～1500mg/kg、20～1000mg/kg、20～500mg/kg、20～100mg/kg、20～50mg/kg、50～5000mg/kg、50～4000mg/kg、50～3000mg/kg、50～2500mg/kg、50～2000mg/kg、50～1500mg/kg、50～1000mg/kg、50～500mg/kg、50～100mg/kg、100～5000mg/kg、100～4000mg/kg、100～3000mg/kg、100～2500mg/kg、100～2000mg/kg、100～1500mg/kg、100～1000mg/kg、100～500mg/kg、200～5000mg/kg、200～4000mg/kg、200～3000mg/kg、200～2500mg/kg、200～2000mg/kg、200～1500mg/kg、200～1000mg/kg、200～500mg/kg、500～5000mg/kg、500～4000mg/kg、500～3000mg/kg、500～2500mg/kg、500～2000mg/kg、500～1500mg/kg、500～1000mg/kg、1500～5000mg/kg、1500～4000mg/kg、1500～3000mg/kg、1500～2500mg/kg、1500～2000mg/kg、2000～5000mg/kg、2000～4000mg/kg、2000～3000mg/kg或2000～2500mg/kg，但不限于此。

143、食品組合物

144、另一實(shí)施方式提供了一種用于預(yù)防和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病，用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞的食品組合物，其包含上述化合物。

145、該食品組合物可以是保健功能食品。

146、炎癥小體介導(dǎo)的疾??；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病與上述相同。

147、根據(jù)一實(shí)施方式的食品組合物可以指肉類、香腸、面包、巧克力、糖果、小吃、蜜餞、披薩、拉面、其他面條、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、各種湯、飲料、茶、健康飲料、酒精飲料、維生素復(fù)合物、健康功能食品和保健食品等，并且包括所有在常規(guī)含義內(nèi)考慮的食品。

148、術(shù)語“健康功能食品”與術(shù)語“特定保健用途食品”(foshu)相同，是指具有高醫(yī)療和藥用效果并且經(jīng)過加工以有效地表現(xiàn)出除了營養(yǎng)供應(yīng)之外的生物體調(diào)節(jié)功能的食品。如本文所用，術(shù)語“功能性”是指控制人體結(jié)構(gòu)或功能的營養(yǎng)素或提供有益于健康目的的效果，例如生理效果。本技術(shù)的食品可以通過本領(lǐng)域中常用的方法來生產(chǎn)，并且可以向其中添加本領(lǐng)域中通常使用的原料和成分來制備。此外，食品的劑型可以以各種劑型生產(chǎn)，而不受限制，只要它是被認(rèn)可為食品的劑型即可。本技術(shù)的食品組合物可以制成各種劑型，并且與一般藥物不同，具有長期服用藥物時(shí)可能出現(xiàn)的副作用等不會(huì)因使用食物作為原料而產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)，并且具有優(yōu)異的便攜性優(yōu)點(diǎn)。因此，本技術(shù)的食品可以作為補(bǔ)充劑服用，以促進(jìn)預(yù)防或緩解炎癥小體介導(dǎo)的炎癥性疾病的效果。

149、保健食品是指與一般食品相比具有健康維持或促進(jìn)作用的食品，保健補(bǔ)充食品是指用于保健目的的食品。保健功能食品、健康食品和保健補(bǔ)充食品這些術(shù)語在某些情況下可以互換使用。

150、具體而言，保健功能食品是通過將根據(jù)一實(shí)施方式的組合物添加到食品材料(例如飲料、茶、香料、口香糖和糖果)中，或通過將其封裝、粉末化或懸浮而制成的食品，是指它們?cè)跀z入期間提供特殊的保健效果。該保健功能食品的優(yōu)點(diǎn)在于，與一般藥物不同，具有長期服用藥物時(shí)可能出現(xiàn)的副作用不會(huì)因使用食品作為原料而產(chǎn)生。

151、由于根據(jù)一實(shí)施方式的食品組合物可以每天服用，因此可以預(yù)期它在預(yù)防或緩解炎癥小體介導(dǎo)的炎性疾病方面具有優(yōu)異的效果，因此可以非常有用地使用。

152、食品組合物還可以包括生理上可接受的載體，但載體的類型沒有特別限制，可以使用本領(lǐng)域中常用的任何載體。此外，食品組合物可以含有通常用于食品組合物中以增強(qiáng)嗅覺、味覺、視覺等的附加成分。例如，食品組合物可以含有維生素a、c、d、e、b1、b2、b6、b12、煙酸、生物素、葉酸、泛酸等。此外，食品組合物可以含有礦物質(zhì)，例如鋅(zn)、鐵(fe)、鈣(ca)、鉻(cr)、鎂(mg)、錳(mn)、銅(cu)和鉻(cr)。此外，食品組合物還可以含有氨基酸，例如賴氨酸、色氨酸、半胱氨酸、纈氨酸等。

153、此外，食品組合物還可以含有食品添加劑，例如防腐劑(山梨酸鉀、苯甲酸鈉、水楊酸、脫氫乙酸鈉等)、消毒劑(漂白粉、高級(jí)漂白粉、次氯酸鈉等)、抗氧化劑(丁基羥基茴香醚(bha)、丁基羥基甲苯(bht)等)、著色劑(焦油色等)、顯色劑(亞硝酸鈉等)、漂白劑(亞硫酸鈉)、調(diào)味料(谷氨酸鈉(msg)等)、甜味劑(甘氨酸、環(huán)糊精、糖精、鈉等)、香料(香蘭素、內(nèi)酯等)、膨脹劑(明礬、d-酒石酸氫鉀等)、強(qiáng)化劑、乳化劑、增稠劑(膠粘劑)、成膜劑、膠基劑、消泡劑、溶劑、增強(qiáng)劑等。添加劑可根據(jù)食品種類選擇并適量使用。

154、根據(jù)一實(shí)施方式的組合物可直接添加，也可與其他食品或食品成分結(jié)合使用，可根據(jù)常規(guī)方法適當(dāng)使用?；钚猿煞值幕旌狭靠筛鶕?jù)使用目的(預(yù)防、保健或治療)適當(dāng)確定。一般而言，在生產(chǎn)食品或飲料時(shí)，本技術(shù)的食品組合物的添加量可為基于食品或飲料總重量的50重量份以下，具體為20重量份以下。然而，當(dāng)出于保健衛(wèi)生目的服用時(shí)，食品組合物的含量可低于該范圍。此外，由于不存在安全問題，因此活性成分的用量可高于該范圍。

155、該食品組合物例如可以作為保健飲料組合物使用，此時(shí)保健飲料組合物還可以含有各種調(diào)味劑或天然碳水化合物，與普通飲料相同。天然碳水化合物可以包括單糖，例如葡萄糖、果糖；雙糖，例如麥芽糖、蔗糖；多糖，例如糊精、環(huán)糊精；糖醇，例如木糖醇、山梨醇、赤蘚糖醇。甜味劑可以是天然甜味劑，例如索馬甜或甜葉菊提取物；或合成甜味劑，例如糖精或阿斯巴甜。

156、此外，保健飲料組合物還可以含有各種營養(yǎng)素、維生素、礦物質(zhì)、調(diào)味劑、著色劑、果膠酸及其鹽、海藻酸及其鹽、有機(jī)酸、保護(hù)膠體增稠劑、ph調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、甘油、醇類或碳酸化劑。此外，該保健飲料組合物可含有用于制備天然果汁、果汁飲料或蔬菜飲料的果肉。這些成分可單獨(dú)使用或組合使用。添加劑的比例并不重要，但一般選擇在每100重量份的本技術(shù)的保健飲料組合物0.01重量份至0.1重量份的范圍內(nèi)。

157、根據(jù)一實(shí)施方式的食品組合物可以含有各種重量百分比的成分，只要它能夠顯示出預(yù)防或緩解炎癥小體介導(dǎo)的炎癥性疾病的效果。

158、飼料組合物等

159、又一實(shí)施方式提供了一種飼料添加劑(飼料添加劑組合物)，其用于預(yù)防和/或緩解炎癥小體介導(dǎo)的疾病；和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病，用于保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和/或用于再生(或產(chǎn)生)神經(jīng)細(xì)胞，其包含上述化合物。

160、炎癥小體介導(dǎo)的疾?。缓?或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病與上述相同。

161、一些實(shí)施方式提供了包含上述飼料添加劑的飼料。

162、對(duì)于飼料，抗生素或組合抗生素可以以飼料添加劑的形式單獨(dú)制備并與飼料混合，也可以在飼料制備過程中直接添加制備。

163、飼料中的化合物、抗生素或組合抗生素可以是液體或干燥形式，例如可以是干燥粉末形式?？股氐暮靠蔀榛陲暳峡傊亓康?.005至10重量％、0.05至10重量％、0.1至10重量％、0.005至5重量％、0.05至5重量％、0.1至5重量％、0.005至2重量％、0.05至2重量％或0.1至2重量％，但不限于此。此外，飼料中除上述化合物、抗生素或組合抗生素外，還可含有可提高飼料保存性的常用添加劑。

164、本發(fā)明中，可添加化合物、抗生素或組合抗生素的飼料可從選自由市售飼料、谷物、根類水果、食品加工副產(chǎn)品、藻類、纖維、藥物副產(chǎn)品、油脂、淀粉、葫蘆、谷物副產(chǎn)品、蛋白質(zhì)、無機(jī)物、油脂、礦物質(zhì)、單細(xì)胞蛋白質(zhì)、浮游動(dòng)物、剩菜剩飯等組成的組，但不限于此。

165、一些實(shí)施方式提供了一種食品添加劑或飲用水添加劑，其包含上述化合物、抗生素或組合抗生素作為活性成分。通過將化合物、抗生素或組合抗生素混合在飲用水中并提供，可以減少飲用水中的革蘭氏陰性菌數(shù)量。革蘭氏陰性菌與上述相同。

166、一些實(shí)施方式提供了一種消毒劑，其包含上述化合物、抗生素或組合抗生素作為活性成分。一些實(shí)施方式提供了一種消毒方法，包括將上述化合物、抗生素或組合抗生素施用于需要消毒的受試者的步驟。消毒劑是防止病原體感染的試劑的統(tǒng)稱，可用于一般生活消毒劑、食品和烹飪場所和設(shè)施的消毒劑，以及家禽養(yǎng)殖場和圍欄、牲畜尸體、飲用水、垃圾、蛋盤、運(yùn)輸車輛、餐具等各種生長發(fā)育用品的消毒。

167、一些實(shí)施方式提供了一種洗滌劑，其包含上述化合物、抗生素或組合抗生素作為活性成分。一些實(shí)施方式提供了一種清潔方法，包括將上述化合物、抗生素或組合抗生素施用于需要清潔的受試者。由于抗生素具有抗革蘭氏陰性菌的抗生素作用，因此可以將其用于清潔(清洗)暴露于或可能暴露于革蘭氏陰性菌的個(gè)體的皮膚表面或身體部位。革蘭氏陰性菌與上述相同。

168、制備方法

169、在最后的實(shí)施方式中，提供了一種制備化學(xué)式1的化合物的方法。

170、在一實(shí)施方式中，制備方法可以包括將苯基硼酸或其衍生物(例如，苯基硼酸，casno.98-80-6)、4-甲基苯基硼酸或?qū)妆交鹚?cas?no.5720-05-8)或(4-甲氧基苯基)硼酸(cas?no.5720-07-0)引入到以下化學(xué)式4的化合物中以制備化學(xué)式1的化合物的步驟。

171、[化學(xué)式4]

172、

173、在化學(xué)式1的化合物中，為未取代的芳基，且當(dāng)r3為c1烷基(甲基)時(shí)，制備化學(xué)式1化合物的步驟可通過將苯基硼酸(cas?no.98-80-6)、4-甲基苯基硼酸或?qū)妆交鹚?cas?no.5720-05-8)或(4-甲氧基苯基)硼酸(cas?no.5720-07-0)與化學(xué)式4的化合物反應(yīng)來進(jìn)行。

174、本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可根據(jù)化學(xué)式1的結(jié)構(gòu)通過各種方法制備化合物，并且所有這些方法均應(yīng)視為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。即，化學(xué)式1的化合物可通過本文所述或現(xiàn)有技術(shù)中公開的幾種合成方法的任意組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)制備。因此，本發(fā)明的制備方法不限于下文所述。

175、有益效果

176、本技術(shù)涉及：化學(xué)式1的化合物、其異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽；及其在預(yù)防、緩解和/或治療炎癥小體介導(dǎo)的疾病和/或革蘭氏陰性菌感染或由革蘭氏陰性菌引起的疾病中的應(yīng)用，不表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，因而是安全的，并且能夠有效抑制炎癥小體，從而具有預(yù)防、緩解和/或治療這些疾病的優(yōu)異效果。